Standar ACMG dan Pedoman

bersama GSD Saya secara khusus hadir lebih awal (selama beberapa
bulan pertama di hidupnya) dengan hipoglikemia puasa berat dalam
waktu 3-4 jam setelah makan . Hipoglikemia biasanya tidak separah
pada pasien dengan GSD III karena glukoneogenesis utuh dan perifer
cabang molekul glikogen dapat dimobilisasi oleh aksi fosforilase hati.
Meskipun demikian, untuk alasan yang tidak dipahami dengan baik,
beberapa pasien dengan GSD III memiliki onset klinis awal dan
pengalaman hipoglikemia berat setelah periode singkat tanpa
feeding.66
Tingkat laktat darah meningkat dengan cepat di GSD saya sebagai
konsentrasi BG menurunkan ke tingkat yang biasanya memicu
counterregulatory a respon (<70 mg / dl atau 4 mmol / l) dan nyata
meningkat ketika tingkat BG menurun ke <40-50 mg / dl atau 2,2-2,8
mmol / l). kadar -hidroksibutirat meningkatkan hanya sedikit di GSD I,
53,54 berbeda dengan ditandai hyperketonemia dengan puasa
karakteristik hipoglikemia dari GSD 0, III, VI, dan IX.54 karakteristik
biokimia lain yang membantu untuk membedakan antara gangguan ini
ditinggikan asam urat dan laktat tingkat di GSD I, sedangkan ini
biasanya normal dalam GSD III. Pada saat diagnosis, konsentrasi serum
transaminase hati (Aspartat aminotransferase dan SGPT) yang
meningkat di GSD saya dan sering kembali ke normal atau mendekati
normal tingkat dengan perawatan yang tepat. Sebaliknya, aspartat
serum aminotransferase dan SGPT tingkat biasanya lebih tinggi di GSD
III, VI, dan IX, dan peningkatan kadar cenderung untuk bertahan
meskipun pengobatan. Meskipun transaminase ditinggikan tingkat dan
hepatomegali umum untuk banyak hati primer penyakit dan gangguan
metabolik lainnya, hipoglikemia adalah jelas jarang sampai
pengembangan hati stadium akhir penyakit bagi kebanyakan
gangguan, kecuali GSDs67,68 dan gangguan metabolisme fruktosa.
Peningkatan creatine phosphokinase juga sering dicatat dalam GSD IIIa
karena keterlibatan skeletal dan otot jantung; Namun, creatine

phosphokinase yang normal konsentrasi tidak mengesampingkan

keterlibatan otot. Sedangkan pasien dengan GSD VI dan GSD IX
biasanya dilaporkan akan relatif sedikit terpengaruh, beberapa pasien
lebih parah terpengaruh dan mirip pasien dengan GSD III.
Hipoglikemia dan ketosis tidak fitur khas GSD IV. Dalam gangguan ini,
disfungsi hati yang berkembang menjadi sirosis hati adalah fitur klinis
yang khas. Hipoglikemia merupakan temuan akhir dan biasanya hanya
diamati dalam pengaturan gagal hati. Di GSD IV, normal terstruktur
glikogen menyerupai tumbuhan seperti serat (amilopektin)
terakumulasi dalam hati. defisiensi fruktosa-1,6-bisphosphatase, 69-71
gangguan glukoneogenesis, dan sindrom Fanconi-Bickel (GSD XI) 72-75
baik memiliki beberapa fitur yang mungkin bingung dengan GSD I
(Tabel 1). Karena hepatomegali berat, gangguan penyimpanan
lisosomal seperti penyakit Gaucher dan Niemann-Pick penyakit jenis B
mungkin awalnya bingung dengan GSD I. Dalam kedua penyakit
penyimpanan tersebut, Namun, ada mencolok splenomegali, yang
merupakan penting membedakan fitur, dan hipoglikemia tidak occur.68
evaluasi klinis dan laboratorium GSD Saya paling sering muncul
sebagai hipoglikemia dan / atau hepatomegali di infants.76 Sampel
darah diambil pada saat hipoglikemia ( "kritis sampel") berguna dalam
mengevaluasi berbagai penyebab metabolik dan endokrin
hipoglikemia. Itu Kehadiran hepatomegali dengan hipoglikemia harus
segera hasil pemeriksaan yang meliputi pengukuran BG, laktat, asam
urat, profil hati termasuk tes fungsi hati, kolesterol, trigliserida, panel
kimia dasar, creatine kinase, darah lengkap Jumlah sel dengan jumlah
sel putih pengguna diferensial total plasma dan karnitin bebas, profil
acylcarnitine, asam amino plasma, -hidroksibutirat, urinalisis, Hex4
kemih, dan urin organik asam. Perlu dicatat bahwa pola peningkatan
kepadatan rendah kolesterol lipoprotein, penurunan high-density
lipoprotein kolesterol, dan peningkatan trigliserida terlihat di GSD saya
mirip dengan profil lipid diamati pada pasien dengan hiperlipidemia
tipe II. Dengan tidak adanya hepatomegali signifikan, pengukuran
darah laktat, asam urat, trigliserida, dan kolesterol, selain insulin,

hormon pertumbuhan, dan kortisol tingkat, dianjurkan untuk

menyingkirkan GSD saya pada pasien dengan hipoglikemia. neonatus
dan anak-anak dengan GSD saya yang memiliki hepatomegali ringan
mungkin kelirudidiagnosis dan diobati untuk kekurangan hormon
pertumbuhan. Selain itu, ketika bekerja sampai bayi yang baru lahir
atau bayi muda untuk hipoglikemia, hasil pemeriksaan baru lahir (bila
tersedia) harus diperiksa karena gangguan oksidasi asam lemak dan
galaktosemia (termasuk dalam standar panel skrining bayi baru lahir)
harus dipertimbangkan dalam diagnosis diferensial. pasien dengan
GSD Saya memiliki asidosis laktat yang signifikan selama episode
hipoglikemia dengan nilai-nilai yang mungkin variabel tetapi biasanya
10 mmol / l atau lebih. Jika ada kekhawatiran tentang laktat darah
tingkat karena penggunaan tourniquet untuk mendapatkan sampel
darah, maka pemeriksaan panel metabolik dasar akan memberikan
dukungan Bukti dari anion gap tinggi metabolik asidosis karena
asidosis laktat. Kombinasi hipoglikemia, asidosis laktat,
hiperkolesterolemia, hipertrigliseridemia, dan hiperurisemia sangat
sugestif dari diagnosis GSD Ia. Kehadiran neutropenia adalah sugestif
dari GSD Ib; namun, adalah bijaksana untuk diingat bahwa jumlah
neutrofil mungkin normal selama 2 tahun pertama kehidupan. Evaluasi
klinis dan laboratorium harus cukup untuk menyarankan diagnosis
yang benar, yang dapat dikonfirmasi oleh noninvasif pengujian genetik
molekular baik oleh mutasi ditargetkan analisis berdasarkan latar
belakang etnis pasien atau dengan luas sequencing gen.
PENGUJIAN DIAGNOSTIK
Laboratorium
Temuan laboratorium awal yang konsisten dengan GSD saya sertakan
hipoglikemia, asidosis laktat, hiperurisemia, hiperkolesterolemia,
hipertrigliseridemia, dan, dalam jenis GSD Ib, kelainan di neutrofil.
Selain itu, beberapa pasien mungkin telah dievaluasi penyebab lain
dari hipoglikemia dengan stimulasi glukagon. Sebuah tes stimulasi
glukagon dapat menyebabkan memburuknya asidosis metabolik di

GSD saya dan oleh karena itu tidak dianjurkan untuk membuat
diagnosis GSD I. Jika itu dilakukan, sangat dekat pemantauan
diperlukan karena risiko asidosis akut dan dekompensasi. Dalam GSD
Aku akan ada peningkatan yang signifikan laktat darah tapi sedikit atau
tidak ada peningkatan konsentrasi BG.

Gangguan

Kesamaan dengan

ciri pembeda

Jenis GSD 0 (glikogen

GSD
puasa hipoglikemia

Tidak adanya

Kekurangan synthase)

hepatomegali;
hipoglikemia postprandial,
hyperalaninemia dan
hiperlaktatemia; ketosis

GSD III (glikogen

Hepatomegali,

puasa
Hipoglikemia biasanya

debrancher

hipoglikemia puasa,

kurang parah, tetapi

defisiensi enzim)

AST

pasien mungkin memiliki

dan ALT, sebuah

lebih banyak

hiperlipidemia

ketosis parah dan tidak

adanya hiperlaktatemia
dan hiperurisemia;
AST, ALT biasanya lebih
tinggi (mungkin> 500 U /
l); jantung dan skeletal
keterlibatan otot dengan
konsentrasi CK di GSD
IIIa; normal
laktat darah dan asam

GSD IV (bercabang

Hepatomegali, AST

urat
Kurangnya hipoglikemia

enzim

dan ALT, sebuah

sampai stadium akhir

kekurangan)

berkepanjangan

penyakit hati; PT umum

PT dan rendah

berkepanjangan di GSD IV;

albumin dalam

meningkat GGT

stadium lanjut
GSD VI (hati

penyakit
Hepatomegali,

Hipoglikemia biasanya

Kekurangan

hipoglikemia puasa,

terjadi hanya selama

phosphorylase)

AST

puasa dan berhubungan

dan ALT, sebuah

dengan hyperketosis; GSD

hiperlipidemia

VI bisa kurang hebat,

namun, dalam beberapa

pasien ada hipoglikemia
signifikan; laktat darah
normal
tapi bisa ada peningkatan
GSD IX (bentuk hati

Hepatomegali,

postprandial.
Hipoglikemia biasanya

dari

hipoglikemia puasa,

kurang parah, biasanya

fosforilasa kinase

AST

terjadi hanya selama

kekurangan)

dan ALT, sebuah

puasa, dan berhubungan

hiperlipidemia;

dengan hyperketosis;

beberapa pasien

laktat darah normal;

langka

tapi bisa ada peningkatan

memiliki disfungsi

postprandial asidosis

tubular ginjal

metabolik jarang;

proksimal

beberapa pasien

(Bentuk X-linked)

mengembangkan fibrosis
hati yang dapat
berkembang menjadi
sirosis

GSD XI (Fanconi-Bickel

Hepatomegali,

dalam kasus-kasus langka

hiperglikemia

sindrom karena GLUT

hipoglikemia puasa

postprandial; gejala

dan

gastrointestinal (kronis

kekurangan)

ketosis, AST dan

diare dari karbohidrat

ALT, sebuah Fanconi-

malabsorpsi);

seperti ginjal

hypophosphatemic

disfungsi tubular

rakhitis; perawakan

(glukosuria,

pendek yang signifikan

proteinuria,
fosfaturia, umum
Gangguan

aminoasiduria)
Hepatomegaly,

Hypoglycemia after more

glukoneogenesis

fasting hypoglycemia

prolonged (e.g., overnight)

(Mis, fruktosa-1,6-

and

fasting or

bisphosphatase

hyperlacticacidemia,

during intercurrent illness

defisiensi)

uric acid, AST, and

with reduced

Penyakit hati primer

ALT
Hepatomegali, AST

carbohydrate intake
Kurangnya hipoglikemia

(misalnya,

dan ALT

puasa dan

-1-antitrypsin,

hyperlacticacidemia

hepatitis)
penyimpanan lainnya

Hepatomegali dan

Kurangnya hipoglikemia

(metabolisme)

splenomegali,

puasa, splenomegali

penyakit (Niemann-

pertumbuhan

signifikan; penyimpanan

Pick B

kegagalan,

sel karakteristik penyakit,

Penyakit, penyakit

hiperlipidemia

fitur lain seperti tulang

Gaucher)

dan

fruktosa herediter

Hepatomegali, AST

keterlibatan paru
gejala gastrointestinal,

ketidaktoleranan

dan Alta

hati jangka panjang dan

kerusakan ginjal,
PT berkepanjangan,
hipoalbuminemia, elevasi
bilirubin, dan proksimal
disfungsi tubular;
hipoglikemia dipicu oleh
asupan fruktosa;
perbaikan gejala dengan

pembatasan fruktosa
ALT, alanine aminotransferase; AST, aminotransferase aspartat; CK,
creatine kinase; GGT, gamma-glutamil transpeptidase; GLUT 2, glukosa
transporter 2; GSD, glikogen penyakit penyimpanan; PT, waktu
protrombin. ain GSD I, meningkat AST dan ALT biasanya paling
menonjol di negara yang tidak diobati atau tidak diobati dan
cenderung menormalkan dengan pengobatan yang tepat.
analisis biokimia sampel hati. hepatomegali sering mengarah
Pencernaan untuk melakukan biopsi hati untuk membedakan antara

etiologi beragam hepatomegali. Saya t Perlu ditekankan bahwa biopsi

yang tidak diperlukan bila GSD dicurigai, karena sequencing gen
sekarang tersedia untuk gangguan individual maupun panel gen yang
relevan. Biopsi harus mengarah pada diagnosis definitif dalam banyak
kasus, tetapi sangat tergantung pada pengolahan yang benar dari
jaringan. Jaringan harus diproses untuk mikroskop cahaya dan elektron
mikroskop dan juga harus snap-beku (~ 15 mg) di ruang operasi dalam
nitrogen cair untuk analisis biokimia. Biasanya 30-40 mg jaringan atau
empat core jaringan hati yang diperlukan untuk semua penelitian yang
diperlukan untuk membuat definitif diagnosa. Di Amerika Serikat,
analisis enzimatik diandalkan tersedia pada sampel biopsi hati beku.
histologi hati dapat membantu membedakan GSD saya dari lainnya
bentuk hati dari GSD. Temuan histopatologi hati di GSD saya termasuk
distensi sel-sel hati oleh glikogen dan lemak dan temuan bahwa
glikogen di distribusi.77 secara merata. Jumlah akumulasi glikogen
mungkin normal atau hanya sedikit meningkat. vakuola lipid besar dan
numerous.77 By Sebaliknya, pada kebanyakan pasien dengan GSD III,
biopsi hati menunjukkan akumulasi vacuolar non-membran terikat
glikogen terutama yang terletak di sitoplasma. vakuola lipid yang jauh
lebih banyak di GSD III daripada di GSD I. Kehadiran fibrosis, mulai dari
minimal fibrosis periportal ke mikronodular sirosis, terjadi di GSD III,
GSD VI, dan GSD IX tapi tidak di GSD I.18,77,78 periportal fibrosis
adalah penemuan yang sangat awal di GSD AKU AKU AKU. Dalam
kedua GSD saya dan GSD III, bahan disimpan dalam sitoplasma, asam
schiff periodik positif, dan diastase sensitif. Di GSD saya, isi glikogen
total jauh lebih rendah daripada di GSD III, GSD IV, GSD VI, dan GSD IX.
tes klinis ukuran aktivitas enzim G6Pase keseluruhan dalam sampel
jaringan hati (lihat uraian di atas). tingkat aktivitas enzim G6Pase
normal hati adalah 3,50 0,8 umol / min / g jaringan. Dalam sebagian
besar individu dengan GSD Ia, aktivitas enzim G6Pase kurang dari 10%
dari normal. Namun, pada individu yang terkena langka dengan ringan
klinis manifestasi, aktivitas enzim G6Pase bisa lebih tinggi (> 1,0 dan
<2,7 umol / min / g jaringan). Kegiatan translocase G6P in vitro sulit

untuk mengukur dalam spesimen biopsi hati beku; segar (Dicairkan)

jaringan biopsi hati diperlukan untuk assay aktivitas enzim akurat.
Akibatnya, sebagian besar laboratorium diagnostik klinis dilakukan
tidak menawarkan pengujian aktivitas enzim untuk GSD Ib. pengujian
genetik molekular. Noninvasif molekul genetik pengujian melalui
sequencing gen penuh G6PC yang (GSD Ia) dan SLC37A4 (GSD Ib) gen
dapat digunakan untuk mengkonfirmasikan yang Mutasi diagnosis.79
pada gen G6PC bertanggung jawab untuk ~ 80% dari GSD I kasus, dan
mutasi pada gen SLC37A4 bertanggung jawab untuk ~ 20% dari GSD
saya kasus. Meskipun gen penuh sequencing untuk kedua gen ini
tersedia untuk klinis pengujian, analisis mutasi ditargetkan dapat
membantu dalam beberapa kelompok etnis. Pengujian untuk mutasi
umum tertentu dapat mengidentifikasi hingga 100% dari individu yang
terkena, tergantung pada group.7,12,16,17 etnis Beberapa contoh dari
mutasi umum terlihat pada GSD Ia adalah tercantum dalam Tabel 2.
Beberapa mutasi umum terlihat pada GSD Ib tercantum pada Tabel 3.
analisis urutan. Meskipun analisis urutan G6PC bisa mendeteksi hingga
100% dari individu yang terkena di beberapa homogen populasi, 14
dalam populasi campuran (misalnya, di Amerika Serikat) tingkat
deteksi dapat lebih rendah (~ 94%), seperti yang ditunjukkan oleh
beberapa individu dengan klinis dan enzimatis dikonfirmasi GSD Ia
untuk siapa hanya satu mutasi dapat dideteksi. Ada kemungkinan
bahwa -orang membawa mutasi penghapusan besar satu atau lebih
ekson, intron, atau seluruh gen yang tidak mungkin untuk dideteksi
dengan metode sequencing saat ini. Mutasi pada promotor wilayah
juga akan terjawab oleh analisis urutan standar. Demikian pula, gen
penuh analisis urutan SLC37A mendeteksi mutasi hingga 100% dari
individu yang terkena di beberapa homogen populasi, 7,12,79-81
tetapi dalam populasi campuran yang frekuensi deteksi bisa lebih
rendah karena kedua mutasi mungkin tidak terdeteksi pada beberapa
individu meskipun klinis fenotipe konsisten dengan GSD Ib. varian alel
patologis. Saat ini, 86 penyebab penyakit mutasi telah dilaporkan pada
gen G6PC (GSD Ia) dan 82 penyakit-menyebabkan mutasi telah

dilaporkan pada gen SLC37A4 (GSD Ib). mutasi yang dilaporkan yang
tersebar di seluruh gen ini. Beberapa tambahan, tapi belum dilaporkan,
mutasi telah diidentifikasi melalui uji klinis dari pasien yang diketahui
dari berbagai kelompok etnis. Mutasi diidentifikasi termasuk missens
dan mutasi nonsense, penghapusan kecil dan sisipan mengakibatkan
frameshifts, mutasi sambatan-situs, dan gen langka
rearrangements.7,12,17,79,80,82 analisis penghapusan / duplikasi.
Besar penghapusan multiexon / duplikasi dalam G6PC dan SLC37A4
gen tidak dapat terdeteksi oleh analisis urutan. Meskipun frekuensi
yang tepat penghapusan exonic atau multiexonic tidak diketahui,
sangat sedikit mutasi tersebut telah dilaporkan dalam salah satu dari
genes83 ini (Tidak diterbitkan pengamatan laboratorium klinis).
Varietas metode, termasuk PCR kuantitatif, jarak PCR, multiplex
ligation-dependent penyelidikan amplifikasi, dan ditargetkan array (gen
/ segmen tertentu), dapat digunakan untuk penghapusan / analisis
duplikasi. Perbandingan hibridisasi genomik analisis yang mendeteksi
delesi / duplikasi di seluruh genom juga mungkin termasuk gen /
segmen. strategi pengujian untuk GSD saya analisis mutasi adalah
pilihan pertama untuk diagnosis jika GSD saya adalah dicurigai (Kotak
1). Lengkap G6PC sequencing biasanya dilakukan pertama, kecuali
neutropenia hadir. Jika hati snap-beku jaringan biopsi tersedia untuk
memastikan diagnosa, dapat dianalisis untuk G6Pase aktivitas
enzimatik. aktivitas enzim kekurangan menegaskan diagnosis GSD Ia.
Table 2 Common mutations seen in GSD Ia

perubahan

Old cDNA

Old cDNA

cDNA

nomenklatu

nomenklatu

c.247 C> T

r
C326T

r
p.Arg83Cys

etnis

Referensi

Kulit (32%),

4,8,9,12,15

orang
Yahudi
c.248G> A
c.378_379du

G327A
459insTA

p.Arg83His
fs

(96%)
Cina (38%)
Hispanik

9,12,202
4,12,13

pTA

p.Tyr128Th

(50%)

c.648G> T

*3
p.Leu216Le

Jepang (85-

u;

88%), Cina

menciptaka

(36-40%)

G727T

9-12

n situs
sambatan
c.1039C> T

1118 C> T

baru
p.Gln347 *

Kaukasian

7,9,12,14

(21%)
cDNA, DNA komplementer; GSD, penyakit penyimpanan glikogen.
aNomenclature berdasarkan rekomendasi dari Human Genome
Variation Masyarakat (http://www.hgvs.org). bearly laporan mutasi di
G6PC ditunjuk transkripsi situs awal sebagai 1 (ref. 4).
Tabel 3 mutasi umum terlihat di GSD Ib
perubahan

nomenklatu

perubahan

cDNA

r tua

asam

512T> C

c.352T> C
c.1015G> T

1184G> T

etnis

Referensi

amino
p.Trp118Arg

Jepang (37-

9,12,80,81,

p.Gly339Cy

50%)
Campur

203
9,12,204

Kaukasian
(19-21%),
Jerman

c.1042_1043d
elCT

1211delCT

p.Leu 348

(29%)
Campur

7,9,12,79,1

Katup * 53

Kaukasian

14

(27-31%),
Jerman
32%
cDNA, DNA komplementer; GSD, penyakit penyimpanan glikogen.

aNomenclature berdasarkan rekomendasi dari Human Genome

Variation Masyarakat (http://www.hgvs.org). bearly laporan mutasi di
G6PC ditunjuk transkripsi situs awal sebagai 1 (ref. 205).