METABOLISME LEMAK

Shanty Sintessa
Lab. Biokimia PSKU Unmul

lemak
Senyawa organik tidak larut dalam air Larut dalam pelarut non polar Berikatan dengan asam lemak membentuk ester Bentuk tergantung titik cair : padat & minyak Pemberian nama berdasar hidrokarbon (atom C) penyusun asam lemak
oat / anoic = asam lemak jenuh enoat / enoic = asam lemak tak jenuh

Posisi ikatan rangkap dilihat dari gugus karboksil (-COOH) atau metil (-CH3)

Penggolongan:
1. Lemak sederhana Ester antara alkoholasam lemak tanpa komponen lain a. triasilgliserol b. wax 2. Lemak campuran a. fosfolipid b. glikolipid c. sulfolipid d. aminolipid e. lipoprotein

3. Lemak turunan Hasil hidrolisa lemak sederhana / kompleks a. alkohol b. asam lemak jenuh tak jenuh c. steroid d. benda keton

manfaat
Pembatas antar dinding sel Isolator suhu dan radiasi Isolator hantaran listrik tepat sasaran Cadangan energi paling tinggi Bahan dasar sintesis beberapa hormon penyedia asam lemak esensial Alat transport vitamin larut lemak

Lemak bahan makanan berbentuk :

. Triasilgliserol
. Fosfolipid . kolesterol

Pencernnaan lemak tjd didalam intestinal:

lipase

TG
kolipase

1-monoasilgliserol 2-monoasilgliserol asam lemak kolesterol bebas + as lemak

kolesterase

Kolesterol
fosfolipase

Fosfolipid

lisofosfolipid + asam lemak

Hasil cerna + emulgator Misel

Absorpsi lemak
Agar mudah diabsorpsi emulsi yang membutuhkan emulgator (med. bipolar) : - garam empedu
- fosfolipid - kolesterol bebas

Absorpsi mucosa intestinal

Reesterifikasi
apoprotein mukosa

Calon kilomikron
Apoprotein (HDL)

Kilomikron Limfa Darah Jaringan adiposa hepar otot

Garam empedu mengikuti siklus enterohepatik Oleh lipoprotein lipase sel endotel jaringan TG gliserol + as lemak Gliserol menuju hepar Asam lemak hepar dan jaringan adiposa reesterifikasi TG Asam lemak otot oksidasi energi

molekul kompleks dari lemak dalam sirkulasi

Lipoprotein darah
4. LDL

1. Kilomikron
asal sel epitel Hasil lemak makanan Transport TG dalam darah

2. VLDL
Asal hepar, sdk di usus Hasil KH makanan Transport TG dalam darah

Asal darah Merupakan sisa IDL Mengandung kolesterol & ester kolesterol konsentrasi tinggi Terjadi endositosis dlm hepar & jar perifer

5. HDL
Asal usus & hepar Menukar lipoprotein yang dibawa dengan lipoprotein lain kilomikron & VLDL Mengangkut kolesterol dr jar perifar ke hepar

3. IDL
Asal darah Merupakan sisa dari VLDL Diubah LDL dalam hepar Tjd endositosis dalam hepar

Metabolisme kilomikron-VLDL

 Kilomikron masuk dalam darah melalui sistem limfa Oleh LPL menjadi residu kilomikron masuk kembali ke hepar VLDL sebagai alat transport dari TG, kolesterol, dan fosfolipid dari hepar ke jaringan VLDL dibentuk melalui pelepasan asam lemak

Metabolisme LDL
Dibawa menuju jaringan ekstrahepar (makrofag) berikatan dengan apoprotein untuk masuk ke sel Didalam sel, apoprotein dihidrolisis membentuk kolesterol bebas dimanfaatkan/ditimbun dalam jaringan : kortex adrenal sintesis hormon steroid kulit sintesis provitamin D Bila kadar >>> menuju endotel pembuluh kapiler sklerosis

Metabolisme HDL
Paling byk mengand protein Bergab dgan fosfolipid dan apoprotein menyusun lipid bilayer membran Kolesterol ester yang terbentuk masuk sitoplasma & diangkut albumin Terjadi pertukaran kolesterol ester HDL dengan TG lipoprotein lain HDL yang penuh dengan kolesterol dan TG hepar Didalam hepar dihidrolisis oleh lipase mjd asam empedu & sekresi mjd empedu

bertujuan untuk menghasilkan energi aktivitas fisiologis Reaksi oksidasi asam lemak: oksidasi oksidasi jalur yg sering terjadi pada proses fisiologis oksidasi oksidasi : Terjadi oksidasi pada atom C ketiga gugus karboksil didalam mitokondria Stp tahap, asam lemak akan terpotong menjadi 2 atom C asetil koA oksidasi lanjut masuk siklus asam sitrat Memerlukan transportasi khusus terutama asam lemak rantai panjang karnitin Tahapan:
1. 2. 3. 4. 5. Aktivasi asam lemak Dehidrogenasi I Hidrasi Dehidrogenasi II Hidrolisis ikatan -

Oksidasi Asam Lemak

Tahapan Oksidasi
1. Aktivasi asam lemak Agar dapat menembus membran mitokondria diaktifkan asetil koA sintase asetil koA ATP Menghasilkan asil koA ikatan rangkap dengan atom H berikatan dengan FAD menuju rantai pernafasan Membran mitokondria bag dlm tdk dpt dilewati stp molekul kecil terdapat tempat penampungan

2. Dehidrogenasi (oksidasi I)

oksidasi atom C melepaskan 2 atom H membtk ik. rangkap Enzim yg terlibat adl asil koA dehidrogenase & membthkan koenzim FAD dalam rantai respirasi energi Penambahan 1 atom H2O pd ik. rangkapnya Menghslkan as lemak tak jenuh - enoil koA

Tahap hidrasi
Enoil koA yag terbentuk bereaksi dengan H2O - Oleh enoil koA hidratase menjadi hidroksi asil koA - tahap persiapan reaksi selanjutnya

Tahap dehidrogenasi / oksidasi II

Oksidasi gugus OH pada C Oleh hidroksiasil dehidrogenase menjadi -keto asil koA Langkah persiapan pemutusan ikatan C- dengan C- Membutuhkan koenzim NAD yg terlibat dlm oksidasi biologi

Tahap hidrolisa ikatan -

Tahap akhir dalam 1 siklus Oleh tiolase mjd 1 mol asetil koA dan masuk SAS Membutuhkan koA-SH 1 mol asam lemak yang berkurang 2 atom C nya, kembali ke siklus oksidasi tanpa tahap I.

Bila asam lemak yang mengalami oksidasi >>> maka asetil koA juga >>> akibatnya terjadi hambatann siklus asam sitrat karena hambatan sitrat sintase asetil koA masuk ke sintesis kolesterol atau sitesis benda keton kolesterol / benda keton >> (terlihat pada penderita DM)

Jumlah energi yang dihasilkan asam lemak

(E = E -oksidasi + E siklus asam sitrat) Tahap oksidasi I = 2 ATP Tahap oksidasi II = 3 ATP ------------= 5 ATP Siklus asam sitrat = 12 ATP (-) tahap aktivasi = 2 ATP Maka didapatkan rumus persamaan : N N --------- x 12 + ----- - 1 x 5 2 mol ATP N = atom C as lemak 2 2

Ketogenesis - Ketosis
Tujuan menghemat pemakaian glukosa dan protein Pada keadaan kelaparan atau DM akan terjadi peingkatan oksidasi asam lemak di hepar Oksidasi yang terjadi tidak sempurna tidak menjadi CO2 tetapi menjadibenda keton : -hidroksi butirat dan asetoasetat mengalami dekarboksilasi menjadi aseton Keluar dari hepar melalui darah menuju : - otot untuk proses oksidasi lanjut energi - otak sebagai pengganti glukosa Waspada : benda keton bersifat asam gangguan keseimbagan asam-basa darah asidosis Pada keadaan fisiologis, keasaman darah dapat dinetralisir dengan NH3 dari glutamin / glutamat dan disekresibersama urin melalui ginjal

 Sintesis benda keton hanya terjadi di hepar dan katabolismenya sebagian besar terjadi di otot -hidroksi butirat dan asetoasetat sebagai pembawa energi utama selain asam lemak Aseton diekskresi melalui paru-paru Pertahanan siklus asam sitrat selama glukosa kurang

Biosintesis Asam Lemak

Rangkaian asetil koA

Terjadi terutama di hepar, adiposa, ginjal, paru-paru dan kelenjar mamae laktasi Pada KH melalui reaksi glikolisis dan oksidasi piruvat Pada protein melalui proses glukogenik KH & aminoketogenik Karboksilasi asetil koA oleh asetil koA karboksilase mjd malonil koA & melepaskan CO2 Sistem biosintesis asam lemak
Mitokondria Ekstra mitokondria = sistem sitoplasma

Transport asam lemak dalam mitokondria

Tujuan memperpanjang dan memperpendek rantai asam lemak untuk mengkonversi dari satu jenis asam lemak menjadi asam lemak yang lain sintesis asam lemak tak jenuh Proses kebalikan dari reaksi oksidasi Berlangsung dalam keadaan anaerob

Transport asam lemak dalam sitoplasma

Tujuan menimbun kelebihan pasokan kalori Sintesis awal membutuhkan asetil koA dan produk akhirnya menghasilkan palmitat

Sintesis UFA
Kemampuan tubuh terbatas karena tidak mampu membuat ikatan rangkap antara gugus metil dengan atom C6 kemungkinan krn keterbatasan enzim termasuk asam lemak esensial mll perpanjangan rantai & denaturasi as linoleat AA
elongation oxygenation

linoleic acid

AA

PGE1

denaturation

elongation

oxygenation

linolenic acid

AA

PGE3

denaturation

eikosanoid
Sebagai mediator pembawa sinyal melalui G protein As lemak yg tersusun pd membran fosfolipid Senyawa bahan baku sintesis aktif dari PG, TX, LT, & LX sebagai hormon lokal Sintesis eikosanoid menghasilkan asam lemak hidroperoksi, asam lemak hidroksi, dan endoperoksida Berperan terutama dalam proses inflamasi untuk menghancurkan mikroorganisme dan reparasi kerusakan sel

Klasifikasi eikosanoid
Berdasar jenis reaksi
1. 2. Melalui COX : PG, TX Melalui lipoksigenase : LT, LX Derivat eikosatrienoat : PGE1, PGF1, TXA1, LTA3, LTC3, LTD3 Dwrivat eikosatetraenoat : PGD2, PGE2, PGF2, PGI2, TXA2, LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LXA4, LXB4, LXC4, LXD4, LXE4 Derivat eikosapentaenoat : PGD3, PGE3, PGF3, PGI3, TXA3, LTA5,LTB5, LTC5 Prostaglandin : A, B, E, F, I berdsr gugus yg menempel Tromboksan : A, B Lipoksin : A E (angka menunjukkan ikatan rangkap diluar inti cincin)

Berdasar sumber
1. 2.

3.

Berdasar struktur dan fungsi

1. 2. 3.

Biosintesis gliserida
Biosintesis gliserida merupakan ester yang terdiri dari gliserol dan asam lemak TG dan fosfolipid yg termasuk golongan fosfolipid adalah gliserofosfat Reaksi gliserofosfat terjadi didalam hepar dan jaringan lain dari hasil glikolisis
gliserokinase

Gliserol + ATP asam lemak + ATP + koA-SH

gliserol-3-fosfat + ADP
tiokinase

asil koA + ADP

TG :
Sintesis utama pada jaringan adiposa Berasal dari asam lemak jenuh Merupakan cadangan energi Sebagai isolator suhu Berfungsi sbg pelindung organ terutama pada trauma Berasal dari sintesis asam lemak jenuh

Fosfolipid
Sintesis utama di hepar Berasal dari asam lemak tak jenuh atau esensial Sebagai penyusun membran sel Pengemban transport lemak Berasal dari sintesis asam lemak esensial Sintesis fosfolipid meningkat akan diikuti peningkatan sintesis HDL menghindari resiko sklerosis

spingolipid
jenis fosfolipid yg berikatan dgn alkohol dan amino alat komunikasi antar sel penentu antigen dalam golongan darah Reseptor dari virus dan toksin bakteri Komponen pelindung myelin mempercepat impuls syaraf Sintesis spingomyelin: serin + palmitoil koA asil-amida
reduksi

asil-amida dihidroksispingosin
asilasi

dihidroksispingosin ceramida ceramida spingomyelin, galaktoserebrosida, sulfatida, globosida, gangliosida

kolesterol
Komponen stabilisator sel membran Sintesis kolesterol terjadi di sitosol semua organ Pengendali kadar kolesterol : HMG-koA reduktase Timbunan kolesterol berasal dari VLDL dan kilomikron, juga dapat terjadi akibat gangguan sintesis asam lemak kosidasi >>> Fungsi: Sintesis hormon steroid Sintesis vitamin D Sintesis hormon kalsitriol keseimbangan ion Ca Sumber: Eksogen: makanan kilomikron Endogen: semua organ terutama hepar VLDL Senyawa dasar: asetil koA

Sintesis kolesterol

Terjadi di sitoplasma Tahapan sintesis kolesterol

1. 2. 3. 4. 5. Asetil koA mevalonat Mevalonat isopentenil pirofosfat isopentenil pirofosfat squalen Squalen lanosterol Lanosterol kolesterol

Sintesis mevalonat
Kondensasi 2 molekul asetil koA asetoasetilkoA + asetil koA
HMG-koA reduktase tiolase

aseto asetil koA

3-hidroksi-3-metilglutaril-koA

HMG-koA sintase

HMG-koA

mevalonat

Mevalonat isopentenil pirofosfat

Fosforilasi mevalonat
mevalonat kinase

5-fosfomevalonat 5-pirofosfomevalonat isopentenil-pirofosfat

Fosforilasi 5-fosfomevalonat Dekarboksilasi 5-pirofosfomevalonat

fosfomevalonat kinase

pirofosfomevalonat dekarboksilase

isopentenil pirofosfat squalen

Kondensasi isopentenil pirofosfat+dimetilalil pirofosfat geranilpirofosfat
preniltransferase

Geranilpirofosfat

farnesil pirofosfat squalen

preniltransferase

Kondensasi farnesil pirofosfat

Squalen Lanosterol
Merupakan reaksi enzimatik yang paling rumit O2 NADPH FAD Epoksidasi squalen aqualen 2,3-epoksida
squalen-epoksidase

squalen sintase

Siklisasi aqualen 2,3-epoksida

protosterol

2,3 oksidosqualen lanosterol siklase

Pergeseran proton dan metil dari protosterol

lanosterol

Lanosterol kolesterol
Rangk reaksi yg panjang 20 tahap dengan 20 enzim Terjadi di RE Pelepasan metil dari lanosterol zymosterol Zymosteroldesmosterol Saturasi desmosterol kolesterol

Katabolisme kolesterol
1 hari 1 gr kolesterol disekresi 1/3 bersama feces dalam bentuk asam empedu atau kolesterol utuh Sisa kolesterol yang tidak dimanfaatkan jaringan sebagian dianngkut HDL menuju hepar Dalam hepar : sebagian kecil kolesterol oksidasi kolestanol sebagian besar : menjadi kolat + kenodeoksikolat as empedu Defisiensi vit C penumpukan kolesterol hambatan dehidrogenasi Mengikuti siklus enterohepatik reabsorpsi dalam intestinal

Peranan hepar dalam metabolisme lemak

umber VLDL distribusi energi dari jaringan adiposa ke jaringan lain saat fasting atau starvasi Sumber HDL dan apoprotein sebagai alat transport lemak dan kolesterol yang berlebih dari ekstrahepar menuju hepar Sumber benda keton utama sel otot & jantung saat starvasi Tempat utama katabolisme kolesterol sumber asam empedu pencernaan dan absorpsi lemak

Peranan VLDL dalam metabolisme lemak

Alat transport asam lemak dari jaringan adiposa ke jaringan yang memerlukan energi atlet, kuli / tukang, starvasi asam lemak tidak dapat kembali menuju VLDL karena kadar insulin rendah LPL adiposa tidak aktif Asam lemak yang berada dalam sirkulasi membentuk kompleks dengan albumin jaringan lain yang membutuhkan bersama gliserol kembali ke hepar

Peranan HDL dalam metabolisme lemak

Penyedia apoprotein untuk pematangan kilomikron dan VLDL Pembawa kolesterol berlebih menuju hepar

Peranan jar adiposa dlm metabolisme lemak

Penyimpan energi dari lemak dan KH dalam bentuk TG Mekanisme daur ulang TG dikendalikan oleh adipolitik TG lipase (enzim kunci) adipolitik TG lipase terdapat 2 bentuk : aktif dan nonaktif adipolitik TG lipase nonaktif, diaktifkan dengan cara fosforilasi oleh protein kiase yang tergantuing pada cAMP ATP cAMP
adenilat siklase insulin, glukagon, adrenalin, asam lemak,

Insulin memegang peranan dalam pengendalian daur ulang karena :

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Menghambat langsung adenilat siklase Memacu langsung fosfodiesterase Menghambat aktifitas TG lipase Transport glukosa Memacu glikolisis penyedia asetil koA bahan dasar sintesis asam lemak dan gliserofosfat Penyedia NADPH dalam memacu sintesis asam lemak Memacu langsung enzim yang terlibat dalam sintesis asam lemak :
Asetil koA sintetase Asetil koA karboksilase ATP sitatliase Malat dehidrogenase

Bila kadar insulin rendah :

1. 2. 3. 4.

Lipolisis meningkat akibat aktivitas TG lipase Gliserofosfat menurun sehingga esterifikasi asam lemak menurun, akibatnya:
Sintesis VLDL meningkat Kolesterol yang diangkut LDL meningkat Ketogenesis meningkat ketoasidosis Gangguan sintesis apoprotein mempengaruhi sintesis fosfolipid sehingga sekresi VLDL terhambat perlemakan hepar

Peranan benda keton dalam metabolisme lemak

1.
2.

Penghematan pemakaian glukosa Penyelamat bila tidak ada glukosa Sintesis terjadi bila terjadi sintesis asam lemak dari jaringan adiposa yang berlebih starvasi, fasting, DM Asam lemak masuk hepar melalui 2 jalur yaitu:

Reesterifikasi kembali menjadi TG atau fosfolipid reesterifikasi dapat terhambat tidak adanya gliserofosfat karena digunakan untuk glukoneogenesis oksidasi yang menghasilkan asetil koA asetil koA yang dihasilkan menuju :
Oksidasi lanjut dalam siklus asam sitrat Resintesis menjadi asam lemak Masuk sintesis kolesterol Masuk jalur ketogenesis

Siklus asam sitrat pada keadaan starvasi, fasting atau DM tidak dapat berjalan akibat hambatan glikolisis hambatan pasokan oksaloasetat , demikian pula untuk jalur sintesis asam lemak karena produksi asam lemak melimpah, jalur kolesterol juga dapat terhambat karena reesterifikasi terhambat, sintesis dan sekresi VLDL terhambat hanya jalur ketogenesis Bl tjd ketosis mk kadar 3-hidroksibutirat dlm darah & urine

Katabolisme benda keton (ketolisis)

Terjadi di jaringan ekstrahepar otot skelet, otot jantung, otak, ginjal Reoksidasi 3-hidroksibutirat menjadi asetosetat Asetosetat asetoasetilkoA asetil koA SAS

Fatty Liver
Emboli lemak tjd akibat kurang/tdk adanya emulgator shg emulsi tdk stabil & lemak pisah dg air

Dlm kead normal emboli dapat dihindari mll kendali hepar dlm sekresi VLDL bila emulgator dirasa cukup
Hepar dapat terganggu bila:
1. 1. 2. 3. Defisiensi asam lemak esensial atau basa nitrogen faktor lipotropik (emulgator) Hambatan sintesis apoprotein Gangg penggabungan apoprotein dengan komponen lemak Calon VLDL tidak disekresi

Mk terjadi timbunan TG dlm hepar menjepit hepar atropi Sirosis (cirrhosis hepaticum)

Jaringan lemak coklat

Pembengkit panas Terdapat pada spesies yang hidup didaerah dingin dan bayi Jumlahnya berkurang sampai dengan konstan Bila pada usia dewasa jumlah jaringan ini diatas normal maka tidak bisa jadi gemuk sebaliknya pada keadaan obesitas FFA dan asil koA meningkatkan peranan termogenin Termogenin dihambat / diikat oleh ADP, ATP, GDP Panas dihasilkan karena pacuan dari hipotalamus sehingga mensekresi noradrenalin memicu adenilat siklase cAMP meningkat TG lipase meningkat hidrolisis TG meningkatkan sintesis FFA dan asil koA ikatan GDP-termogenin lepas panas Spesifikasi :
1. 2. 3. 4. Kaya pembuluh darah Jumlah mitokondria dan sitokromnya banyak Memiliki protein khusus (termogenin) Aktivitas ATP sintase rendah shg tdk terbentuk ATP, tetapi panas

Aterosklerosis
Sindroma dimana terdapat plaque (sel otot polos, jaringan ikat + lemak + debris) pada tunika intima dinding arteri yang mempersempit lumen dan elastisitas pembuluh darah Plaque merupakan timbunan akibat lesi sel endotel pembuluh darah akibat hipertensi, racun rokok, kadar lemak tinggi, atau LDL teroksidasi Zat iritan merangsang makrofag foam cell fatty streak Sel endotel menyebabkan PGI2 turun agregrasi sel platelet TXA2 meningkat ploriferasi dan migrasi di tunika intima Plasma yg ke lesi mengand LDL timbunan lemak plaque Lesi merangsang fibroblas mensekresi kolagen, elastin dan glikosaminoglikan jaring fibrous menangkap sel mati tebal kalsifikasi bila pecah gumpalan darah lepas trombus ischemic PJK (myocard infarct) Stres meningkatkan adrenalin dan noradrenalin mobilisasi FFA adiposa dan glukosa darah meingkat sintesis VLDL meniingkat LDL meningkst aterosklerosis

DM
DM yang berhubungan dengan metabolisme lemak terutama jenis DM yang tidak terkontrol artinya DM yang disebabkan karena insulin kurang / tidak ada Lipolisis meningkat karena TG lipase tinggi dan gliserofosfat mobilisasi FFA VLDL dan LDL Berkaitan dengan defisiensi insulin, akibatnya :
1. 2. 3. 4. Sintesis kolesterol, TG, VLDL, dan benda keton meningkat Dalam keadaan yag kronis dapat menyebabkan fatty streak Sklerosis Ketoasidosis koma