PENGARUH AMILUM JAGUNG (Zea mays.

L) TERPREGELATINASI SUKSINAT SEBAGAI MATRIKS TERHADAP PELEPASAN TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN DENGAN METODE GRANULASI BASAH The Effect of Pregelatinized Corn Starch (Zea mays L.) Succinate as Matrix on Dissolution of Theophylline Prepared by Wet Granulation Method

Widya Aprilani
Jurusan Farmasi, FMIPA Universitas Muhammadiyah Prof. DR. Hamka Jl. Delima II Islamic Centre Muhammadiyah Jakarta Timur Telp. 8611070 Fax. 021-86603233

ABSTRAK Amilum jagung terpregelatinasi suksinat merupakan hasil modifikasi amilum secara fisika dan kimia yang dapat digunakan sebagai bahan tambahan dalam sediaan tablet. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks terhadap laju disolusi dalam sediaan lepas lambat. Penelitian ini diawali dengan memodifikasi amilum jagung dengan cara pregelatinasi dan suksinilasi. Selanjutnya dijadikan bahan matriks pada tablet lepas lambat teofilin yang dibuat dengan metode granulasi basah. Matriks pada F1, F2, dan F3 yaitu amilum jagung, amilum jagung terpregelatinasi, dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat. Tablet lepas lambat dilakukan uji disolusi yang menggunakan alat disolusi tipe 2 (metode dayung) dengan suhu 37 0,5 C dan kecepatan 50 rpm dalam medium HCl pH 1,2 pada jam ke 1 dan dalam medium dapar fosfat pH 7,5 pada jam ke 2, 4, 6 dan 8. Data hasil uji laju disolusi F1 (amilum jagung), F2 (amilum jagung terpregelatinasi), dan F3 (amilum jagung terpregelatinasi suksinat) dianalisa secara statistik dengan menggunakan Uji ANAVA satu arah dan dilanjutkan dengan Uji Tukey HSD. Hasil ANAVA satu arah menunjukkan bahwa dari ketiga formula sediaan tablet lepas lambat teofilin menunjukkan adanya perbedaan bermakna. Dari hasil yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa amilum jagung dan amilum jagung terpregelatinasi dapat menurunkan laju disolusi pada sedian tablet lepas lambat, sedangkan amilum jagung terpregelatinasi suksinat tidak dapat menurunkan laju disolusi sediaan tablet lepas lambat teofilin. . Kata Kunci : Pati jagung (Zea mays. L), Pati jagung terpregelatinasi suksinat, Disolusi, Tablet lepas lambat, Teofilin

aprilaniwidya@gmail.com (Hp: 08990085704)

Jurusan Farmasi, FMIPA UHAMKA 1

ABSTRACT Pregelatinized corn starch modified starch succinate is a physics and chemistry that can be used as additives in tablet dosage. This study aims to determine the effect of pregelatinized corn starch succinate as a matrix for dissolution rate in a slow-release preparations. The study begins by modifying the corn starch and suksinilasi pregelatinized way. Subsequently used as the matrix material in the slow-release theophylline tablets prepared by wet granulation method. Matrix on the F1, F2, and F3 are corn starch, corn starch pregelatinized, and corn starch succinate pregelatinized. Slow-release tablet dissolution testing is performed using a dissolution type 2 (paddle method) with a temperature of 37 0.5 C and a speed of 50 rpm in pH 1.2 HCl medium at the 1 and the medium pH 7.5 phosphate buffer at 2, 4, 6 and 8. Dissolution rate test result data F1 (corn starch), F2 (corn starch pregelatinized), and F3 (corn starch succinate pregelatinized) were statistically analyzed using one-way ANAVA test followed by Tukey HSD test. The results showed that ANAVA one of the three-way formula slow-release theophylline tablet dosage showed a significant difference. From the results obtained can be concluded that the corn starch and corn starch pregelatinized can lower dissolution rate in the Inventory was slow off the tablet, while corn starch succinate pregelatinized can not lower dissolution rate of theophylline slowrelease tablet dosage. Key words: Corn starch (Zea mays. L), corn starch succinate pregelatinized, dissolution, slow-release tablets, Theophylline PENDAHULUAN eofilin adalah alkaloid golongan xantin (dioksipurin) yang secara alami terdapat pada daun teh (Camelia alam sinensis. (L) Kuantze), mengandung gugus metil dengan nama kimia 1,3-dimetilxantin dan memiliki khasiat berdaya spasmolitis terhadap otot polos, khususnya otot bronchi, menstimulasi jantung dan mendilatasinya. Pemerian teofilin berupa serbuk hablur, putih, tidak berbau dan stabli di udara serta mempunyai kelarutan dalam etanol 1:120, dalam air 1:180 (sukar larut) dan mudah larut dalam air panas (FI ed IV, 1995). Senyawa derivat dari xantin mempunyai efek mengiritasi setempat, serta memiliki absorpsi dan eliminasi yang cepat yaitu dengan t absorpsi 0,27 0,07 jam dan t eliminasi 6,19 0,031 jam sehingga teofilin aprilaniwidya@gmail.com (Hp: 08990085704)

harus diberikan untuk mencapai efek terapi yang diinginkan. Hal ini dapat memberikan resorpsi konstan dan kadar dalam darah yang lebih teratur serta mengurangi kepatuhan pasien dalam terapi untuk pasien penyakit kronis seperti asma, maka dibuatlah teofilin dalam bentuk sediaan lepas lambat (Ganiswara, 1995). Sediaan lepas lambat dirancang dengan bertujuan agar obat dapat melepaskan zat aktifnya secara perlahanlahan dengan kecepatan konstan untuk memperoleh efek terapetik yang lebih lama, mengurangi frekuensi pemberian obat sehingga mengurangi kepatuhan pasien dan lebih efisien serta mengurangi efek samping dan efek toksik akibat fluktuasi kadar obat dalam plasma (Shargel dan Yu, 1988). Jurusan Farmasi, FMIPA UHAMKA 2

Pada penelitian ini menggunakan pati jagung sebagai matriks, yang mempunyai kadar amilosa 28% dan amilopektin 72%. Namun pati jagung masih memiliki daya alir dan kompresibilitas yang buruk, serta mempunyai daya kembang dan daya rekat yang kecil sehingga tidak dapat digunakan dalam sediaan lepas lambat. Disamping itu, dapat mengalami retrogradasi, yaitu perubahan dimana pati dari bentuk yang tidak terlarut atau teragregasi. Oleh karena itu, dibuatlah pati jagung termodifikasi secara fisika dan kimia untuk mengurangi sifat pati yang alami (Swinkels, 1985). Proses modifikasi pati jagung diawali secara fisika yaitu dengan proses gelatinasi dibawah suhu gelatinasinya. Dalam hal ini, pati akan mengalami pregelatinasi sebagian lalu diproses secara kimia melalui proses suksinilasi. Pati terpregelatinasi sebagaian akan direaksikan dengan suksinat anhidrid sebagai pereaksi utama. Prinsip reaksi dari proses suksinilasi adalah reaksi eterifikasi dalam suasana basa (pH 8-10), dimana terjadi penggantian gugus hidroksil pati dengan suksinat anhidrid didalam media air yang dikatalis oleh natrium hidroksida atau natrium karbonat dan akan membentuk molekul ester parsial. Pati jagung terpregelatinasi suksinat dikaraterisasikan dengan kemampuannya yang mudah mengembang dalam air dingin dan memiliki suhu gelatinasi yang lebih rendah (Trubiano, 1989). Kelebihan lainnya adalah memiliki kekuatan pengental yang baik, kekentalan stabil pada suhu rendah, jernih jika dimasak dan sifat pembentuk film yang baik, serta mencegah sifat retrogradasi (Wurzburg, 1989). Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui kemampuan amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks serta melihat pengaruhnya terhadap disolusi teofilin dalam sediaan tablet lepas lambat.

METODOLOGI PENELITIAN Alat dan Bahan Alat yang digunakan terdiri dari : mesin kempa tablet, double drum dryer, disc mill, spektrofotometer UV-VIS, hardness tester, friability tester, disintegration tester, dissolution tester, granul flow tester, mikroskop, dan alat-alat gelas. Bahan yang digunakan terdiri dari : pati jagung (Zea mays. L), pati jagung terpregelatinasi yang diproses di Laboratorium Teknologi Pangan FATETA IPB Bogor , Teofilin (PT. Brataco Tbk.), laktosa (PT. Brataco Tbk.), Kalium dihidrogen phospat (Merck Chemical Germany), HCl pH 1,2, dapar fosfat pH 7,5, anhidrida suksinat 4%, natrium sulfat anhidrat (PT Brataco Tbk.) dan aquadest. Prosedur Penelitian Pembuatan Pati Jagung Terpregelatinasi Sejumlah pati jagung ditambahkan air (1:1) diaduk sampai terbentuk pasta dengan pemanasan dibawah suhu gelatinasi 62-70C. Kemudian dikeringkan dengan cara penggilasan dengan double drum dryer pada suhu 80C 5C. Lapisan tipis yang diperoleh ditampung lalu dihaluskan menjadi serbuk dengan alat disc mill. Hasilnya diayak dengan pengayak no 100. Pembuatan Pati Jagung Terpregelatinasi Suksinat Sejumlah pati jagung terpregelatinasi ditambahkan dengan air (1:2) diaduk sampai membentuk massa suspensi. Tambahkan larutan natrium sulfat anhidrat 5% (dihitung berdasarkan berat kering pati). Teteskan larutan NaOH 0,8 N sampai pH 8-9 sambil diaduk. Masukkan anhidrida suksinat 4% (dihitung berdasarkan berat kering pati) ke dalam suspensi sedikit demi sedikit . Kondisi harus tetap dijaga pada pH 8-9 dengan penambahan NaOH 0,8 N sambil terus diaduk. Setelah penambahan anhidrida suksinat, pengadukan terus dilakukan Jurusan Farmasi, FMIPA UHAMKA 3

aprilaniwidya@gmail.com (Hp: 08990085704)

selama 3-4 jam (suspensi didiamkan 1 malam). Bila reaksi telah selesai (tidak ada penurunan pH signifikan), netralkan suspensi dengan penambahan asam klorida encer sampai pH 6,5-7. Suspensi dikeringkan dengan double drum drier dan haluskan. Serbuk hasil penggilingan diayak dengan pengayak mesh 100.

Formula Tablet Teofilin Sedian tablet lepas lambat teofilin dibuat dalam tiga formula dengan variasi jenis matriks (pengikat) yang masingmasing dengan dosis teofilin 250 mg dan bobot tablet 700 mg dibuat sebanyak 200 tablet, dengan metode granulasi basah. Dapat dilihat pada table I.

Tabel I. Formula Tablet Teofilin Bahan Teofilin Amilum Jagung Pregelatinasi Amilum Buah Jagung Suksinilasi Pregelatinasi Amilum Buah Jagung Laktosa F1 250 mg 250 mg 200 mg F2 250 mg 250 mg 200 mg F3 250 mg 250 mg 200 mg Fungsi Zat Aktif Pengikat Pengikat Pengikat Pengisi

Pembuatan Massa Tablet Teofilin Teofilin, amilum kering dan laktosa ke dalam mortir kemudian diaduk hingga homogen (massa 1). Buat mucilago dalam cawan uap, masukkan aqua dest yang telah dipanaskan sedikit demi sedikit ke dalam cawan berisi amilum jagung sambil diaduk diatas penangas air hingga terbentuk massa amilum yang mengental seperti kanji (massa 2). Massa 2 yang telah terbentuk dimasukkan sedikit demi sedikit kedalam massa 1, massa yang terbentuk diaduk dan diremas hingga membentuk massa yang dapat dikepal dan dipatahkan (banana breaking). Massa lembab diayak dengan pengayak No. 12, timbang bobot granul dan dihitung sebagai bobot granul basah. Massa granul diletakkan diatas loyang beralaskan alumunium foil, kemudian dikeringkan dalam oven dengan suhu 50C. Granul kering yang diperoleh diayak kembali dengan pengayak No. 18 untuk meandapatkan ukuran granul yang lebih kecil, timbang bobot granul dan dihitung sebagai bobot granul kering. aprilaniwidya@gmail.com (Hp: 08990085704)

Evaluasi Massa Tablet Massa granul teofilin yang telah siap kemudian dievaluasi agar tidak terjadi kegagalan dalam proses pencetakan tablet. Parameter yang digunakan meliputu: kompresibilitas, laju alir dan sudut diam. Selanjutnya dilakukan pencetakan tablet secara cetak langsung pada mesin cetak tablet rotary ganda (double punch). Evaluasi Tablet Terhadap semua tablet yang dihasilkan dilakukan evaluasi yang meliputi: penampilan tablet (Lachman, 1986), uji keragaman ukuran dan bobot, uji kekerasan, uji keregasan, penetapan kadar teofilin menggunakan Spektrofotometer UV-VIS (Anonim, 1995).

Uji Disolusi (FI ed IV, 1995) Uji disolusi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan alat disolusi Jurusan Farmasi, FMIPA UHAMKA 4

model USP 24/NF 19 dengan metode dayung (alat tipe 2) yang memiliki kecepatan 50 rpm pada suhu 37 0,5C dan jarak dayung dari dasar chamber adalah 2,5 cm. Masukkan 6 tablet pada masing-masing chamber yang berisi medium HCl pH 1,2 sebanyak 900ml. Pada menit ke 60, ambil sampel sebanyak 10 ml. Lalu pipet 3 ml sampel dan masukan ke dalam labu ukur 100 ml dan ditambahkan medium HCl pH 1,2 hingga tanda batas, kocok. Kemudian sampel ditetapkan kadarnya dengan spektrofotometri pada panjang gelombang maksimum 271 nm. Tiap formula dibuat replica sebanyak 3 kali. Ganti isi chamber dengan medium dapar fosfat pH 7,5. Pada waktu menit ke 120, 240, 360 dan 480 ambil sampel sebanyak 10 ml, tiap kali diambil volume disolusi diganti medium disolusi sebanyak yang diambil dengan suhu yang sama. Lalu pipet 3 ml sampel dan masukan ke dalam labu ukur 100 ml dan ditambahkan medium dapar fosfat pH 7,5 hingga tanda batas, kocok. Kemudian sampel ditetapkan kadarnya dengan spektrofotometri pada panjang gelombang maksimum 271 nm. Tiap formula dibuat replica sebanyak 3 kali. HASIL DAN PEMBAHASAN Penelitian ini diawali dengan menguji pati jagung secara kualitatif yang meliputi uji organoleptis, susut pengeringan, dan kadar abu. Hasil uji organoleptis menunjukkan bahwa pati jagung berupa serbuk halus, berwarna putih, tidak berbau, dan tidak berasa. Bentuk patinya bulat kecil dan agak lonjong, dapat dilihat pada gambar 1. Hasil uji susut pengeringan pati jagung 8,96% dan hasil uji kadar abu 0,33%, FI ed IV memberi batasan susut pengeringan dalam pati tidak boleh lebih dari 15% dan batas kadar abu tidak boleh lebih dari 0,6%, sehingga uji ini telah memenuhi syarat. (FI ed IV, 1995)

Selanjutnya dilakukan proses pembuatan pregelatinasi pati jagung dan suksinilasi pregelatinasi pati jagung, setelah itu dilakukan pengujian secara kualitatif yang hasilnya dapat dilihat pada tabel II dan bentuk pati telah dimodifikasi dapat dilihat pada gambar 2.

Gambar 1. Bentuk pati jagung

Gambar 2. A = Pati jagung terpregelatinasi (PJT) B = Pati jagung terpregelatinasi suksinat (PJTS) Tabel II. Hasil uji karakter amilum jagung terpregelatinasi dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat Hasil Evaluasi yang ditentukan PJT PJTS Susut pengeringan (%) pH Kadar abu (%) 9,29% 6,39 0,43% 8,02% 6,64 0,51%

Ciri terbentuknya pati jagung terepegelatinasi dapat dilihat dari bentuk partikelnya, yaitu dengan hilangnya sifat birefringence (gambar 2.A). Hilangnya sifat birefringence bersamaan dengan pecahnya Jurusan Farmasi, FMIPA UHAMKA 5

aprilaniwidya@gmail.com (Hp: 08990085704)

granula pati saat proses pengeringan dengan alat drum dryer. Dari gambar tersebut masih terlihat adanya granula yang masih utuh, hal itu menunjukkan pregelatinasi yang terjadi tidak menyeluruh (gelatinisasi sebagian). Evaluasi granul dapat dilihat pada tabel 3. Dari tabel tersebut menunjukkan bahwa waktu alir yang paling baik dimiliki oleh F3 (8 detik), karena menurut Parot waktu alir yang baik tidak boleh lebih dari 10 detik. Disimpulkan ini terjadi karena PJTS memiliki kadar air yang cukup kecil sehingga kohesi partikel menjadi lebih kecil. Pada uji sudut diam, dari semua formula dinyatakan memiliki daya alir yang baik karena sudut diam yang diperoleh kurang dari 30. Kompresibilitas adalah tahap yang penting dalam proses pembuatan tablet. Makin kecil presentase kompresibiltas, maka semakin mudah serbuk dikompresikan menjadi tablet (Lachman, 1994). Serbuk F3 mempunyai persen kompresibilitas yang baik yaitu 6,4393 2,0958 dibanding F1 dan F2. Evaluasi tablet dapat dilihat pada tabel 4. Dari tabel tersebut menunjukkan bahwa hasil dari uji kekerasan tablet pada F1 sampai F3 yaitu memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan yaitu 4-8 kg. Uji kerapuhan dilakukan untuk mengetahui kerapuhan tablet terhadap gesekan dan guncangan. Untuk persen kerapuhan tablet

tidak boleh lebih dari 1%. Hasil dari uji kerapuhan semua formula memenuhi persyaratan yaitu kurang dari 1%, tetapi dari 3 formula tersebut yang memiliki nilai kerapuhan yang paling besar adalah F3 yaitu dengan nilai 0,85 0,2759. Kadar teofilin dalam tablet lepas lambat yang menunjukkan kandungan bahan aktif memenuhi persyaratan yaitu persen kadar antara 97% - 102%. Hasil evaluasi yang diperoleh hanya F3 pada medium HCl pH 1,2 yang melebihi persyaratan Farmakope Indonesia edisi IV, yaitu 102,46%. Data hasil disolusi tablet lepas lambat teofilin disajikan dalam tabel V dan kurva profil disolusi sediaan lepas lambat teofilin dengan medium HCl pH 1,2 (jam ke 1) dan dapar fosfat pH 7,5 (jam ke 2-8) dapat dilihat pada gambar 3, yang menyatakan bahwa pada F2 menunjukakkan kadar yang paling kecil dibanding kan F1, sedangkan pada F3 menunjukkan kadar yang paling besar dari ketiga formula tersebut. Data disolusi juga menunjukkan bahwa pada F3 kadar teofilin yang terdisolusi pada menit ke 60, 120, 240, 360, dan 480 menunjukkan kenaikkan yang signifikan sedangkan pada F1 dan F2 pada menit ke 60, 120, 240, 360 dan 480 menunjukkan perbedaan pada kenaikkannya.

Parameter Waktu alir (g/det) Sudut diam (o) Kerapatan Bulk (g/ml) Kompresibilitas (%) Distribusi Uk. Partikel (m)

Tabel III. Hasil Evaluasi Granul Formula I II 11,67 1,1547 10,67 0,5774 28,4067 0,3911 27,4154 0,8012 0,4265 0,3911 0,5672 0,0025 12,3267 0,5831 8,4553 0,4455 1347,5146 1324,2940

III 8,00 0 24,6490 0,0892 0,54620,0215 6,4393 2,0958 1642,3879

aprilaniwidya@gmail.com (Hp: 08990085704)

Jurusan Farmasi, FMIPA UHAMKA 6

Tabel IV. Hasil Evluasi Tablet Teofilin Jenis Evaluasi F1 F2 F3 Bobot tablet (mg) 703 3,1 702,3 2,1 702,5 2,3 Diameter (mm) 13,101 0,0194 13,099 0,0190 13,099 0,0071 Ketebalan (mm) 4,518 0,0063 4,518 0,0067 4,517 0,0071 Kekerasan 7,020 0,4061 7,019 0,4061 6,985 0,3628 Kerapuhan (%) 0,70 0,1274 0,63 0,0719 0,85 0,2759 Penetapan Kadar (%) 6 Asam 100,70 101,25 102,46 Basa 99,35 101,44 100,80 Penjelasan hubungan antara amilum jagung terpregelatinasi suksinat penggunaan amilum jagung pada F1, tidak dapat digunakan sebagai matriks amilum jagung terpregelatinasi pada F2 dan dalam sediaan lepas lambat, karena amilum jagung terpregelatinasi suksinat pelepasan obat pada jam pertama F3 pada F3 dengan penurunan disolusi teofilin menunjukkan pelepasan teofilin yang sangat adalah bahwa hal ini karena perbedaan yang besar, yaitu 59,7573% yang perbedaannya dilihat pada bentuk amilum yang digunakan. terlalu jauh dari persyaratan USP 24. Dengan menggunakan konsentrasi yang Sehingga penggunanaan amilum jagung sama pada tiap bentuk modifikasi amilum terpregelatinasi suksinat sebagai matriks sebagai matriks, menunjukkan bahwa tunggal tidak dapat menahan pelepasan obat penggunaan amilum jagung dan amilum selama 8 jam. Hal itu mungkin disebabkan jagung terpregelatinasi dapat menurunkan oleh lapisan gel yang terbentuk oleh amilum laju pelepasan teofilin sampai jam ke-8 . Hal jagung terpregelatinasi suksinat kurang kuat ini menyatakan bahwa matriks yang sehingga erosi lebih cepat terjadi dan menggunakan konsentrasi 1:1 terhadap zat menghasilkan kecepatan pelepasan obat aktif, dapat digunakan sebagai matriks, yang tinggi. Erosi pada amilum jagung karena jam pertama F1 (28,4141%) dan F2 terpregelatinasi suksinat terjadi karena pati (24,7540%) yang perbedaannya tidak terlalu akan mengalami hidrolisis dalam suasana jauh dari %terdisolusi menurut USP. asam. Sehingga dari ketiga formula tersebut Sedangkan pada F3 disimpulkan bahwa tidak memenuhi persyaratan USP-24/NF19. No 1 2 3 4 5 Tabel V. Data hasil disolusi tablet lepas lambat teofilin Kriteria Penerimaan Tablet Formula Lepas Lambat Teofilin (USPI II III 24/NF19, 2000) 28,4141 24,7540 59,7573 3% - 15% 30,6920 27,6086 69,0454 20% - 40% 36,1752 33,8279 75,8326 50% - 75% 43,8328 40,4096 85,3675 65% - 100% 54,8206 51,5146 97,0556 Tidak kurang dari 85%

Waktu (jam) 1 2 4 6 8

aprilaniwidya@gmail.com (Hp: 08990085704)

Jurusan Farmasi, FMIPA UHAMKA 7

Gambar 3. Kurva profil disolusi sediaan lepas lambat teofilin

120 100 % terdisolusi 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 Waktu (jam) 6 7 8 9 F1 F2 F3

Profil Disolusi

Kesimpulan Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks tidak dapat menurunkan laju disolusi tablet lepas lambat teofilin dengan metode granulasi basah.

Ucapan Terima Kasih Ucapan terima kasih disampaikan kepada Dra. Yusmaniar, M.Biomed., Apt. selaku Ketua Jurusan Farmasi POLTEKKES II Jakarta, yang telah mengizinkan penggunaan alat cetak tablet double punch dan alat disolusi metode dayung.

Daftar Pustaka Direktorat Jenderal Badan Pengawasan Obat dan Makanan. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Departemen Kesehatan RI. Jakarta. Hal : 4-6, 108,1083-1087, 1084, 1210, 1000 Ganiswara, S.G, Sofiabudy, R, Suyatna, F.D, Purwantiastuti, Nafrialdi. 1995. Farmakologi dan Terapi, Edisi IV. Bagian Farmakologi FKUI. Jakarta. Hal: 226-231 Shargel, L, Andrew, B.C. and Yu. 1988. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Terjemahan : Fasich, Siti Syamsiah. Airlangga University Press. Surabaya. Hal : 445-479 Swinkels, JJM. 1985. Source of Starch Its Chemistry and Physics. Dalam Van Beynum, GMA dan Roels, JA. Starch Conversion Technology. New York and Basel, Marcel Dekker. Hal: 15-46 Trubiano, Paulo C. 1989. Succinate and Substitued Succinate Derivates of Starch. Dalam : Wurzburg OB. Modified Starches: Properties and Uses. CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida. Hal: 132-147 Wurzburg OB. 1989. Introduction of Modified Starch. Dalam: Wurzburg OB. Modified Starches: Properties and Uses. CRC Press Inc, Florida. Hal: 10-13 Lachman, L. Lieberman, H.A. dan Kanig JL. 1994. Teori Dan Praktek Farmasi Industri Jilid 2 Edisi Ketiga. Terjemahan : Suyatmi. Universitas Indonesia Press: Jakarta . Hal 893939, 690, 313, 645, 56-98 Anonim. 2000. USP 24/NF 19 (U.S. Pharmacopeia and National Formulary) Vol 3. The United States Pharmacopeial Convention Inc. Twinbrook Park Away, Rockville. Hal 1630` aprilaniwidya@gmail.com (Hp: 08990085704) Jurusan Farmasi, FMIPA UHAMKA 8