Jurnal Reading

Kontrasepsi Hormonal dan Transmisi HIV-1

Disusun Oleh :

Sathia Rooban, S.Ked Eka Sulastri, S.Ked Varaalakshmy, S. Ked

04114705013

04114708112

BAGIAN/DEPARTEMEN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA RS. DR. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG 2013

Kontrasepsi Hormonal dan Transmisi HIV-1 Catherine A. Blish, Jared M. Baeten Abstrak Pilihan kontrasepsi yang aman dan efektif sangat penting untuk wanita dengan infeksi HIV-1 dan wanita yang beresiko untuk terkena infeksi HIV-1. Penelitian berbasis epidemiologis dan laboratoris menyatankan bahwa kontrasepsi hormonal dapat mempengaruhi transmisi HIV-1. Beberapa studi besar yang dilakukan pada populasi berisiko tinggi menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi hormonal mungkin meningkatkan resiko dari infeksi HIV-1. Di samping itu, pengguna kontrasepsi hormonal yang terinfeksi mungkin lebih menular kepada pasangan mereka yang tidak terinfeksi, walaupun tidak ada kajian yang mengukur secara langsung resiko transmisi HIV-1 dari wanita kepada lelaki. Namun, beberapa penelitian telah gagal menunjukkan kaitan antara penggunaan kontrasepsi dengan akuisisi atau transmisi HIV-1, dan interpretasi banyak penelitian dibatasi oleh pertimbangan metodologis, seperti tidak seringnya dilakukan pengukuran paparan terhadap kontrasepsi dan status HIV-1. Akibatnya, banyak pertanyaan tetap tidak terjawab, dan penelitian lain berkualitas tinggi tetap diperlukan. Jelaslah bahwa kontrasepsi hormonal tidak bersifat protektif terhadap infeksi HIV-1 dan bahwa perlindungan ganda dengan kondom seharusnya menjadi pilihan utama bagi wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal. Pendahuluan Senggama heteroseksual bertanggung jawab untuk hampir setengah dari infeksi HIV-1 baru pada wanita usia reproduktif di seluruh dunia.1 Pilihan kontrasepsi yang aman dan efektif sangat penting untuk wanita yang berisiko terinfeksi HIV-1 dan bagi mereka yang terinfeksi HIV-1. Kontrasepsi hormonal, termasuk pil kontrasepsi oral, injeksi agen seperti depot medroxyprogresterone asetat (DMPA), dan implan berisi hormon, digunakan di seluruh dunia.

Selama 20 tahun terakhir, sejumlah studi epidemiologi telah meneliti apakah penggunaan kontrasepsi hormonal dapat mengubah derajat risiko wanita dari terinfeksi dengan HIV-1. Beberapa studi telah menyebutkan kemungkinan hubungan antara penggunaan kontrasepsi hormonal dan peningkatan rentannya terkena infeksi HIV-1, meskipun studi lain tidak menemukan apa-apa hubungan. Pada tahun 2007, Baeten et al. menilai kembali penelitian-penelitian yang mengevaluasi asosiasi antara kontrasepsi hormonal dan transmisi HIV-1, serta progresivitas penyakit HIV-1. Daripada mendalami data mengenai hubungan antara kontrasepsi hormonal dan akuisisi/transmisi HIV-1, di sini kita akan memberikan penilaian secara singkat dari potensi asosiasi antara kontrasepsi hormonal dan risiko terinfeksi HIV-1 dan membahas kesenjangan dalam pengetahuan dan kebutuhan penelitian yan tidak terpenuhi. Bukti terkait dengan penggunaan kontrasepsi dengan perkembangan risiko penyakit HIV-1 telah baru-baru ini ditinjau kembali oleh orang lain, oleh karena itu, kami tidak akan membahas studi itu.3-5 Penelitian Akuisisi HIV-1 Penelitian epidemiologik mengenai potensi hubungan antara penggunaan kontrasepsi hormonal oleh wanita dengan status HIV-1 negatif dan peningkatan risiko dari akuisisi HIV-1 telah memberikan hasil yang berbeda, di mana beberapa penelitian menunjukkan adanya asosiasi sementara yang beberapa penelitian yang lain menyatakan tidak ada asosiasi.2 Pertimbangan metodologik kemungkinan besar berkontribusi untuk beberapa perbedaan ini dan telah mengurangkan kemampuan untuk membandingkan data ini secara langsung. Misalnya, banyak penelitian tidak rutin menngevaluasi penggunaan kontrasepsi hormonal dan status infeksi HIV-1 sehingga sulit untuk menentukan apakah kontrasepsi hormonal digunakan pada saat akuisisi HIV-1. Dari 15 penelitian prospektif yang ditinjau ulang pada tahun 2007, hanya 3 penelitian yang menilai status infeksi HIV-1 status sekurang-kurangnya secara bulanan,6-8 dan banyak penelitian hanya menilai penggunaan kontrasepsi pada tahap baseline. Selain itu, perbedaan dalam perilaku

seksual antara pengguna kontrasepsi hormonal dan penderita yang tidak menggunakan kontrasepsi hormonal dapat membingungkan hasil, terutama pada penelitian bersifat cross-sectional. Dua dari penelitian terbesar berkualitas tinggi yang telah mencoba mengevaluasi asosiasi antara penggunaan kontrasepsi hormonal dan transmisi HIV-1 mengemukakan kesulitan dalam meringkas data ini. Dalam sebuah penelitian prospektif yang dilakukan terhadap 1272 wanita pekerja seks di Mombasa, Kenya dengan tinjauan kembali setiap bulan, kedua- dua jenis

kontrasepsi baik pil kontrasepsi oral (bahaya rasio [HR], 1,5; 95 % confidence interval [CI], 1,0-2,1) dan DMPA (HR, 1,8; 95 % CI, 1,4-2,4) berhubungan dengan risiko yang lebih besar untuk terinfeksi HIV-1 pada analisis mengendalikan faktor demografik, perilaku seksual, penggunaan kondom, dan penyakit menular seksual.8 Pada analisis ulang, penyesuaian lebih lanjut untuk status HSV-2, yang tidak dikendalikan pada penelitian asli, tidak mengubah hasil tersebut, karena tidak ada bukti dari efek modifikasi serostatus HSV-2.9 Pada set penelitian kedua, 4439 wanita mendaftar dari klinik keluarga berencana di Uganda dan Zimbabwe, dan wanita-wanita tersebut itu ditinjau ulang pada selang waktu 3 bulan.10 Kedua jenis kontrasepsi baik pil kontrasepsi oral (HR, 0.99; 95% CI 0.69-1,42) maupun DMPA (HR, 1,25; 95% CI, 0.89-1,78 ) tidak berhubungan dengan akuisisi HIV-1 pada penelitian pada aslinya.10 Namun, pada subset wanita yang seronegative HSV-2 pada awal penelitian, kedua jenis kontrasepsi baik pil kontrasepsi oral (HR, 2.85; 95 % CI, 1.39-5.81) dan DMPA (HR, 3.97; 95 % CI, 1.98-8 ) berhubungan dengan akuisisi HIV-1.10 Sebuah analisis ulang ini dari data penelitian telah dilakukan baru-baru, menggunakan metodologi analitik yang berbeda untuk lebih memperhitungkan kebingungan pada data yang bersifat dependen pada waktu. Pada analisis ulang ini, peningkatan risiko HIV-1 terlihat sedikit sahaja, namun bersifat signifikan secara statistik untuk wanita yang menggunakan DMPA (HR, 1,48; 95 % CI, 1.02-2.15 ) tetapi tidak untuk kontrasepsi oral (HR, 1.19, 95 % CI, 0,8-1,76), dan

hasilnya menunjukkan bahwa untuk kontrasepsi oral dan DMPA digunakan dalam seronegative HSV-2 wanita itu terlihat secara signifikan (kontrasepsi oral: HR, 2.06, 95 % CI 0,75-4.92; DMPA: HR, 4.49, 95 % CI, 1.98-10.17 ).11 Di samping itu wanita yang lebih muda ( 24 tahun) menggunakan baik DMPA (HR, 2.76, 95 % CI 1.62-4.72) atau kontrasepsi oral (HR, 2.02, 95 % CI, 1,15-3.55 ) juga pada menghadapi peningkatan risiko untuk terinfeksi HIV-1.11 Perlu dicatat bahwa sangat sedikit penelitian yang mempunyai kekuatan statistik yang cukup untuk mendeteksi 50%-80% peningkatan risiko infeksi HIV1 yang disarankan oleh penelitian Mombasa pada pekerja seks yang berisiko tinggi.2,8 Bahkan, penelitian populasi yang berisiko tinggi, seperti pekerja seks, umumnya menunjukkan penggunaan kontrasepsi hormon berhubungan dengan peningkatan risiko akuisisi HIV-1.7,8,12,13 Dalam beberapa penelitian, risiko akuisisi HIV-1 pada wanita berisiko tinggi mungkin lebih tinggi pada pengguna DMPA dibandingkan dengan pengguna kontrasepsi pil.7,8,14 Bukti tambahan bahwa kontrasepsi hormon dapat meningkatkan risiko akuisisi HIV-1 pada wanita berisiko tinggi didapatkan dari pengamatan wanita yang menggunakan kontrasepsi hormon yang lebih cenderung terinfeksi dengan lebih dari satu varian dari HIV-1 pada waktu yang sama (Odds Ratio [OR]2,7; 95% CI, 1.3-5.6).15 Oleh karena itu, pesan tentang potensi risiko yang terkait dengan hormon kontrasepsi mungkin harus disesuaikan untuk penduduk. Penelitian di masa depan harus dirancang dengan teliti untuk memperhitungkan potensi terjadi kebingungan dan bias termasuk kebiasaan seksual, penggunaan kondom dan perilaku lainnya yang dapat mempengaruhi risiko akuisisi HIV-1 agar lebih jelas menetapkan peran hormon kontrasepsi dalam mengubah risiko akuisisi HIV-1. Penelitian tersebut harus cukup didukung agar dapat mendeteksi paling sedikit 50% dari peningkatan insiden infeksi HIV-1 dan harus menilai penggunaan kontrasepsi hormon, status HSV-2, penanda risiko, dan status infeksi HIV-1 secara hati-hati pada beberapa selang waktu yang sering selama periode tindak lanjut.

Kelompok yang ideal untuk diteliti harus menginklusi kelompok remaja, yang berada pada risiko tinggi akuisisi HIV-1 namun belum tersedia data, dan pergantian pasangan yang terlalu sering sehingga pengukuran transmisi tarif dari terinfeksi laki-laki mitra untuk yang tidak terinfeksi mitra wanita tidak dapat ditentukan secara tepat. Penelitian Penularan HIV-1 Sehingga hari ini hanya satu penelitian yang telah mengevaluasi efek kontrasepsi hormonal pada transmisi HIV-1 dari wanita kepada pria secara langsung. Penelitian yang dilakukan pada 563 pasangan Eropa yang salah satu dari pasangannya terinfeksi sedangkan pasangannya satu lagi belum terinfeksi menemukan ada hubungan antara penggunaan kontrasepsi hormonal dalam kasus indeks dan peningkatan risiko penularan kepada pasangan pria yang tidak terinfeksi.16 Untuk menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi meningkatkan risiko penularan HIV-1 secara seksual diperlukan penelitian longitudinal HIV-1 bagi meneliti wanita yang terinfeksi HIV-1 dan pasangan seksual mereka yang awalnya tidak terinfeksi namun pelaksanaan penelitian tersebut ternyata menantang dari segi logistik.17 Oleh karena itu, kebanyakan penelitian tentang penularan HIV - 1 sebaliknya telah mengevaluasi sisa HIV-1 pada sekresi alat kelamin sebagai penanda penularan.17,18 Pada penelitian cross-sectional, penggunaan kontrasepsi hormonal tampaknya dikaitkan dengan meningkatnya sisa DNA HIV-1, tapi tidak RNA, pada sekresi alat kelamin.19-21 Satu-satunya penelitian prospektif yang dapat mengukur tingkat DNA dan RNA HIV-1 sebelum dan setelah awal dari kontrasepsi hormonal mengkonfirmasi temuan dari penelitian cross-sectional: 2 bulan setelah inisiasi penggunaan kontrasepsi hormonal, tingkat DNA HIV-1 meningkat di endoserviks namun tingkat RNA tetap sama.22 Alasan kukuh mengapa kontrasepsi dapat meningkatkan DNA HIV-1 tanpa peningkatan RNA di traktus genitalia belum dapat dijelaskan namun ada spekulasi bahwa kontrasepsi hormonal mempromosikan perekrutan sel T dan/atau

makrofag, yang mungkin terinfeksi HIV-1 tapi tidak dapat menghasilkan virus dalam jumlah yang besar. Konsisten dengan hipotesis ini, penggunaan kontrasepsi hormonal telah dikaitkan dengan peningkatan perekrutan sel T yang mensekresikan CCR5 ke dalam traktus genitalia,23 meskipun keadaan aktivasi selsel tidak diketahui. Karena itu sangat penting bagi penelitian masa depan mengevaluasi subset dari sel imun yang direkrut dari traktus genitalia wanita yang tidak menggunakan metode kontrasepsi hormonal dan status aktivasi sel imun pada genitalia. Penelitian tersebut harus mempertimbangkan efek kontrasepsi oral dan DMPA, karena agen ini mempunyai efek yang berbeda. Penelitian pada pasangan di mana wanitanya terinfeksi dan prianya tidak terinfeksi sangat berharga pada masa ke depan, karena tingkat genital RNA dan DNA HIV-1 pada traktus genitalia pasangan yang terinfeksi dapat diukur dan secara langsung dikorelasi dengan risiko penularan. Dengan demikian, selain meningkatkan pemahaman kita tentang efek kontrasepsi hormonal, penelitian tersebut akan menjelaskan mekanisme penularan HIV-1 secara umum dengan menjelaskan juga apakah sel HIV-1 yang terinfeksi (HIV-DNA) yang lebih sering ditransmisi atau sel yang tidak terinfeksi yang lebih sering ditransmisi. Mekanisme di mana Kontrasepsi Hormonal dapat Mengubah Risiko Akuisisi dan Transmisi HIV-1. Mekanisme bagaimana kontrasepsi hormonal mengubah risiko penularan dan akuisisi HIV-1 dapat memberikan penyuluhan baru mengenai data epidemiologi yang bersifat tidak konsisten dan menyarankan pendekatan baru bagi memahami bidang yang sulit ini. Beberapa mekanisme berpotensial di mana kontrasepsi hormonal dapat mempengaruhi HIV-1 transmission diringkaskan dalam gambar dibawah. Kontrasepsi hormonal diperkirakan memiliki efek yang banyak, termasuk perubahan-perubahan struktural pada traktus genitalia, mengubah respon imun, mengubah flora vagina, dan meningkatkan resiko terjadinya penyakit menular seksual.

Perubahan Struktur Vagina dan Serviks Penggunaan kontrasepsi hormonal telah dikaitkan dengan dua perubahan struktural utama pada traktus genitalia. Yang pertama adalah ektopi serviks atau perpanjangan epitel kolumner endoserviks ke dinding eksoserviks.24 Ektopi servik juga diasosiasi dengan kerentanan terhadap HIV-1.25 Ini akan menjadi berharga untuk penelitian masa depan untuk langsung mengevaluasi apakah ektopi serviks dikaitkan dengan peningkatan perekrutan sel target CD4 + CCR5+ HIV-1 atau penanda inflamasi dalam vagina. Perubahan yang kedua pada traktus genitalia yang dikaitkan dengan penggunaan kontrasepsi hormonal adalah penipisan epitelium vagina. Pada model hewan, penggunaan progesteron mengakibatkan penipisan epitelium vagina dan ditandai peningkatan kerentanan terinfeksi SIV.26 Krim estrogen topikal membalikkan perubahan pada hewan.27 Namun, dalam penelitian yang dilakukan pada wanita, hasil yang bertentangan didapatkan apabila melihat efek progesteron pada epithel vagina28,29 Dengan demikian, tidak jelas bagaimana sesuai hewan itu digunakan sebagai model untuk melihat transmisi pada wanita. Oleh karena itu , penting bagi penelitian di masa depan untuk mengevaluasi efek estrogen dan progesteron pada struktur vagina dan serviks pada wanita.

Perubahan Imunitas Lokal atau Sistemik Kontrasepsi hormonal juga dapat mengubah respon imunitas yang bisa melindungi dari infeksi HIV-1 dan dapat mempromosikan replikasi HIV-1 pada tingkat lokal dan sistemik.30-34 Kontrasepsi hormonal terkait dengan peningkatan peradangan pada traktus genitalia, termasuk peningkatan jumlah sel T CCR5.35,36 Peradangan dan perekrutan sel target yang berpotensi menjadi sel target HIV dapat meningkatkan risiko akuisisi infeksi HIV-1 pada pengguna kontrasepsi hormonal yang belum terinfeksi. Namun, perlu dicatat bahwa hubungan antara peradangan dan transmisi HIV-1 saat ini tidak begitu jelas. Oleh karena itu, sangat penting bahwa penelitian masa depan menetapkan penanda peradangan yang mana, jika ada, yang dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko akuisisi HIV-1. Dengan studi tentang efek struktural kontrasepsi hormonal, studi tersebut akan memberi penyuluhan mengenai mekanisme umum penularan HIV-1 selain menambah pemahaman kita tentang efek kontrasepsi hormonal. Selain itu, pada pengguna kontrasepsi hormonal yang terinfeksi HIV-1, perekrutan sel yang terinfeksi dapat juga meningkatkan risiko transmisi HIV-1 kepada pasangan mereka tidak terinfeksi. Peningkatan Risiko Penyakit Menular Seksual dan Perubahan Flora Vagina Penggunaan kontrasepsi hormonal berhubungan dengan peningkatan risiko penyebaran penyakit menular seksual dan peradangan di serviks, terutama klamidia dan servisitis yang non-spesifik.8,23,35-41 Pada wanita yang tak terinfeksi dengan HIV-1, peningkatan risiko infeksi saluran genital ini dapat meningkatkan risiko akuisisi HIV-1; sedangkan pada wanita terinfeksi HIV-1, peningkatan sisa HIV-1 di traktus genitalia akibat infeksi genitalia sehingga dapat meningkatkan risiko transmisi HIV-1 kepada pasangan mereka yang tidak terinfeksi.18,42,43 Selain itu, kontrasepsi hormonal tampaknya meningkatkan risiko vaginitis jamur dan mengurangi jumlah laktobasili pelindung yang memproduksi H2O2 sehingga dapat meningkatkan penularan HIV.7,29,44,45 Secara keseluruhan, data yang mendukung kebanyakan dari mekanisme ini terbatas, sehingga sulit untuk

menentukan mekanisme mana, jika ada, dari mekanisme tersebut yang benarbenar terkait dengan penularan HIV-1. Penelitian di masa depan harus menentukan sel imunitas dan sel mediator direkrut ke dalam traktus genitalia pada infeksi genital yang berbeda sehingga dapat memberi penyuluhan pada hasil-hasil penelitian yang berbeda. Kesimpulan Pilihan kontrasepsi yang aman dan efektif sangat penting bagi wanita dengan infeksi HIV-1 dan risiko untuk infeksi HIV - 1. Penelitian epidemiologi dan berbasis laboratorium menunjukkan bahwa penggunaan kontrasepsi hormon sederhana dapat meningkatkan risiko akuisisi HIV-1 pada wanita tidak terinfeksi dan dapat meningkatkan risiko penularan HIV-1 dari wanita terinfeksi HIV-1 kepada pasangan mereka yang tidak terinfeksi. Namun, tidak semua penelitian mendukung hubungan antara penggunaan kontrasepsi hormon dan penularan HIV-1, dan pertimbangan metodologi membatasi penjelasan data yang sedia ada. Akibatnya, banyak pertanyaan tetap, dan penelitian kualitas tinggi tentang masalah penting ini tetap diperlukan. Hal ini jelas bahwa hormon kontrasepsi tidak protektif terhadap infeksi HIV-1 dan bahwa perlindungan ganda dengan kondom harus menjadi pilihan utama untuk wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal.

Daftar Pustaka 1. Joint United Nations Programme on HIV AIDS. Report on the global AIDS epidemic 2009. Available at: http://www.unaids.org/

en/KnowledgeCentre/HIVData/Epidemiology/. asp. Accessed 16 June 2010. 2. Baeten JM, Lavreys L, Overbaugh J: The influence of hormonal contraceptive use on HIV-1 transmission and disease progression. ClinInfect Dis 2007; 45:360369. 3. Stringer E, Antonsen E: Hormonal contraception and HIV disease progression. Clin Infect Dis 2008; 47:945951. 4. Stringer EM, Giganti M, Carter RJ, El-Sadr W, Abrams EJ, Stringer JS, Initiative M-P: Hormonal contraception and HIV disease progression: a multicountry cohort analysis of the MTCT-Plus Initiative. AIDS 2009; 23(Suppl 1):S69S77. 5. Polis CB, Wawer MJ, Kiwanuka N, Laeyendecker O, Kagaayi J, Lutalo T, Nalugoda F, Kigozi G, Serwadda D, Gray RH: Effect of hormonal contraceptive use on HIV progression in female HIV seroconverters in Rakai, Uganda. AIDS 2010; 24:1. 6. Plourde P, Pepin J, Agoki E, Ronald A, Ombette J, Tyndall M, Cheang M, Ndiinya-Achola J, DCosta L, Plummer F: Human immunodeficiency virus type 1 seroconversion in women with genital ulcers. J Infect Dis 1994; 170:313317. 7. Martin HL, Nyange PM, Richardson BA, Lavreys L, Mandaliya K, Jackson DJ, Ndinya-Achola JO, Kreiss J: Hormonal contraception, sexually transmitted diseases, and risk of heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 1998; 178:10531059. 8. Lavreys L, Chohan V, Overbaugh J, Hassan W, Mcclelland RS, Kreiss J, Mandaliya K, Ndinya-Achola J, Baeten JM: Hormonal contraception and risk of cervical infections among HIV-1- seropositive Kenyan women. AIDS 2004; 18:21792184.

9. Baeten JM, Benki S, Chohan V, Lavreys L, McClelland RS, Mandaliya K, Ndinya-Achola JO, Jaoko W, Overbaugh J: Hormonal contraceptive use, herpes simplex virus infection, and risk of HIV-1 acquisition among Kenyan women. AIDS 2007; 21:17711777. 10. Morrison CS, Richardson BA, Mmiro F, Chipato T, Celentano DD, Luoto J, Mugerwa R, Padian N, Rugpao S, Brown JM, Cornelisse P, Salata RA, Group HCatRoHAH-HS: Hormonal contraception and the risk of HIV acquisition. AIDS 2007; 21:8595. 11. Morrison CS, Chen P-L, Kwok C, Richardson BA, Chipato T, Mugerwa R, Byamugisha J, Padian N, Celentano D, Salata R: Hormonal contraception and HIV acquisition: reanalysis using marginal structural modeling. AIDS 2010; 24:17771778. 12. Plummer F, Simonsen J, Cameron D, Ndinya-Achola J, Kreiss J, Gakinya M, Waiyaki P, Cheang M, Piot P, Ronald A: Cofactors in male-female sexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 1991; 163:233239. 13. Kilmarx PH, Limpakarnjanarat K, Mastro TD, Saisorn S, Kaewkungwal J, Korattana S, Uthaivoravit W, Young NL, Weniger BG, St Louis ME: HIV-1 seroconversion in a prospective study of female sex workers in northern Thailand: continued high incidence among brothel-based women. AIDS 1998; 12:18891898. 14. Ungchusak K, Rehle T, Thammapornpilap P, Spiegelman D, Brinkmann U, Siraprapasiri T: Determinants of HIV infection among female commercial sex workers in Northeastern Thailand: results from a longitudinal study. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1996; 12:500507. 15. Sagar M, Kirkegaard E, Long EM, Celum C, Buchbinder S, Daar ES, Overbaugh J: Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) diversity at time of infection is not restricted to certain risk groups or specific HIV-1 subtypes. J Virol 2004; 78:72797283.

16. European Study Group on Heterosexual Transmission of HIV: Comparison of female to male and male to female transmission of HIV in 563 stable couples. BMJ 1992; 304:809813. 17. Baeten JM, Overbaugh J: Measuring the infectiousness of persons with HIV-1: opportunities for preventing sexual HIV-1 transmission. Curr HIV Res 2003; 1:6986. 18. Pedraza M-A, Romero JD, Roldan F, Garcia S, Ayerbe M-C, Noriega AR, Alcami J: Heterosexual transmission of HIV-1 is associated with high plasma viral load levels and a positive viral isolation in the infected partner. J Acquir Immune Defic Syndr 1999; 21:120125. 19. Clemetson D, Moss G, Willerfor D, Hensel M, Emonyi W, Holmes K, Plummer F, Ndinya-Achola J, Robers P, Hillier S: Detection of HIV DNA in cervical and vaginal secretions. Prevalance and correlates among women in Nairobi, Kenya. JAMA 1993; 269:28602864. 20. Mostad SB, Overbaugh J, DeVange DM, Welch MJ, Chohan B, Mandaliya K, Nyange P, Martin HL, Ndinya-Achola J, Bwayo JJ, Kreiss JK: Hormonal contraception, vitamin A deficiency, and other risk factors for shedding of HIV-1 infected cells from the cervix and vagina. Lancet 1997; 350:922927. 21. Kovacs A, Wasserman SS, Burns D, Wright DJ, Cohn J, Landay A, Weber K, Cohen M, Levine A, Minkoff H, Miotti P, Palefsky J, Young M, Reichelderfer P, Group DS, Group WS: Determinants of HIV-1 shedding in the genital tract of women. Lancet 2001; 358:15931601. 22. Wang CC, Mcclelland RS, Overbaugh J, Reilly M, Panteleeff DD, Mandaliya K, Chohan B, Lavreys L, Ndinya-Achola J, Kreiss JK: The effect of hormonal contraception on genital tract shedding of HIV-1. AIDS 2004; 18:205209. 23. Prakash M, Kapembwa MS, Gotch F, Patterson S: Oral contraceptive use induces upregulation of the CCR5 chemokine receptor on CD4(+) T cells in the cervical epithelium of healthy women. J Reprod Immunol 2002; 54:117131.

24. Critchlow CW, Wo lner-Hanssen P, Eschenbach DA, Kiviat NB, Koutsky LA, Stevens CE, Holmes KK: Determinants of cervical ectopia and of cervicitis: age, oral contraception, specific cervical infection, smoking, and douching. Am J Obstet Gynecol 1995;173:534543. 25. Moss G, Clemetson D, DCosta L, Plummer F, Ndinya-Achola J, Reilly M, Holmes K, Piot P, Maitha G, Hillier S: Association of cervical ectopy with heterosexual transmission of human immunodeficiency virus: results from a study of couples in Nairobi, Kenya. J Infect Dis 1991; 164:588 591. 26. Marx P, Spira A, Gettie A, Dailey P, Veazey R, Lackner A, Mahoney C, Miller C, Claypool L, Ho D, Alexander N: Progesterone implants enhance SIV transmission and early virus load. Nat Med 1996; 2:10841089. 27. Smith SM, Mefford M, Sodora D, Klase Z, Singh M, Alexander N, Hess D, Marx PA: Topical estrogen protects against SIV vaginal transmission without evidence of systemic effect. AIDS 2004; 18:16371643. 28. Mauck CK, Callahan MM, Baker J, Arbogast K, Veazey R, Stock R, Pan Z, Morrison CS, Chen-Mok M, Archer DF, Gabelnick HL: The effect of one injection of Depo-Provera on the human vaginal epithelium and cervical ectopy. Contraception 1999; 60:1524. 29. Miller L, Patton DL, Meier A, Thwin SS, Hooton TM, Eschenbach DA: Depomedroxyprogesterone-induced hypoestrogenism and changes in vaginal flora and epithelium. Obstet Gynecol 2000; 96:431439. 30. Furth P, Westphal H, Henninghausen L: Expression from the HIVLTR is stimulated by glucocorticoids and pregnancy. AIDS Res Hum

Retroviruses 1990; 6:553560. 31. Gillgrass AE, Ashkar AA, Rosenthal KL, Kaushic C: Prolonged exposure to progesterone prevents induction of protective mucosal responses following intravaginal immunization with attenuated herpes simplex virus type 2. J Virol 2003; 77:98459851. 32. Hunt JS, Miller L, Platt JS: Hormonal regulation of uterine macrophages. Dev Immunol 1998; 6:105110.

33. Hunt JS, Miller L, Roby KF, Huang J, Platt JS, DeBrot BL: Female steroid hormones regulate production of pro-inflammatory molecules in uterine leukocytes. J Reprod Immunol 1997; 35:8799. 34. Zang YCQ, Halder JB, Hong J, Rivera VM, Zhang JZ: Regulatory effects of estriol on T cell migration and cytokine profile: inhibition of transcription factor NF-kappa B. J Neuroimmunol 2002; 124:106114. 35. Baeten JM, Nyange PM, Richardson BA, Lavreys L, Chohan B, Martin HL, Mandaliya K, Ndinya-Achola JO, Bwayo JJ, Kreiss JK: Hormonal contraception and risk of sexually transmitted disease acquisition: results from a prospective study. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:380385. 36. Ghanem KG, Shah N, Klein RS, Mayer KH, Sobel JD, Warren DL, Jamieson DJ, Duerr AC, Rompalo AM, Group HERS: Influence of sex hormones, HIV status, and concomitant sexually transmitted infection on cervicovaginal inflammation. J Infect Dis 2005; 191:358366. 37. Avonts D, Sercu M, Heyerick P, Vandermeeren I, Meheus A, Piot P: Incidence of uncomplicated genital infections in women using oral contraception or an intrauterine device: a prospective study. Sex Transm Dis 1990; 17:2329. 38. Louv W, Austin H, Perlman J, Alexander W: Oral contraceptive use and the risk of chlamydial and gonococcal infections. Am J Obstet Gynecol 1989; 160:396402. 39. Cottingham J, Hunter D: Chlamydia trachomatis and oral contraceptive use: a quantitative review. Genitourin Med 1992; 68:209216. 40. Morrison CS, Bright P, Wong EL, Kwok C, Yacobson I, Gaydos CA, Tucker HT, Blumenthal PD: Hormonal contraceptive use, cervical ectopy, and the acquisition of cervical infections. Sex Transm Dis 2004; 31:561 567. 41. Prakash M, Patterson S, Gotch F, Kapembwa MS: Ex vivo analysis of HIV-1 co-receptors at the endocervical mucosa of women using oral contraceptives. BJOG 2004; 111:14681470.

42. Baeten JM, Mcclelland RS, Corey L, Overbaugh J, Lavreys L, Richardson BA, Wald A, Mandaliya K, Bwayo JJ, Kreiss JK: Vitamin A supplementation and genital shedding of herpes simplex virus among HIV-1-infected women: a randomized clinical trial. J Infect Dis 2004; 189:14661471. 43. Mcclelland RS, Wang CC, Mandaliya K, Overbaugh J, Reiner MT, Panteleeff DD, Lavreys L, Ndinya-Achola J, Bwayo JJ, Kreiss JK: Treatment of cervicitis is associated with decreased cervical shedding of HIV-1. AIDS 2001; 15:105110. 44. Baeten JM, Hassan WM, Chohan V, Richardson BA, Mandaliya K, Ndinya-Achola JO, Jaoko W, Mcclelland RS: Prospective study of correlates of vaginal Lactobacillus colonisation among high-risk HIV-1 seronegative women. Sex Transm Infect 2009; 85:348353. 45. Martin HL, Richardson BA, Nyange PM, Lavreys L, Hillier SL, Chohan B, Mandaliya K, Ndinya-Achola JO, Bwayo J, Kreiss J: Vaginal lactobacilli, microbial flora, and risk of human immunodeficiency virus type 1 and sexually transmitted disease acquisition. J Infect Dis 1999; 180:18631868.