Disposisi dari bahan kimia atau xenobiotik didefinisikan sebagai komposit

tindakan penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan

eliminasi. Bab ini akan berfokus pada kontribusi penyerapan,
distribusi, dan eliminasi untuk toksisitas xenobiotik, sedangkan
Chap. 6 didedikasikan untuk biotransformasi. Karakterisasi kuantitatif
disposisi xenobiotik disebut farmakokinetik atau
toxicokinetics dan terakhir di Bab. 7.
Berbagai faktor dan organ yang terlibat dalam mempengaruhi disposisi
dari racun yang digambarkan dalam Gambar. 5-1. Kompleksitas ini
diagram dimaksudkan untuk menggambarkan bahwa, meskipun mereka akan dibahas
secara terpisah, semua proses yang terkait dengan disposisi yang mungkin terjadi secara bersamaan.
Pada dasarnya, disposisi senyawa apapun
kontributor utama potensi toksisitas. Secara khusus, seperti yang dibahas
sebelumnya (lihat bab. 2 dan 3), toksisitas zat
secara langsung tergantung pada dosis, di mana "dosis" didefinisikan sebagai
jumlah yang pada akhirnya mencapai situs atau situs tindakan (jaringan,
sel, atau target molekul). Oleh karena itu, karena disposisi dari
kimia menentukan konsentrasi di lokasi aksi, yang terpadu
Aksi penyerapan, distribusi, dan perintah penghapusan
potensi efek samping terjadi.
Kulit, paru-paru, dan saluran pencernaan adalah hambatan utama
yang memisahkan organisme yang lebih tinggi dari lingkungan yang mengandung
sejumlah besar bahan kimia. Toxicants harus menyeberang satu atau beberapa
ini hambatan tidak lengkap untuk mengerahkan efek merusak, dan hanya
bahan kimia yang kaustik dan korosif (asam, basa, garam, oksidasi),
yang bertindak langsung pada titik kontak, pengecualian untuk ini
generalisasi. Kimia A diserap ke dalam aliran darah atau limfatik
melalui salah satu hambatan utama didistribusikan, setidaknya untuk
batas tertentu, seluruh tubuh, termasuk situs di mana ia menghasilkan
kerusakan. Situs ini disebut organ target atau jaringan target.
Kimia mungkin memiliki satu atau beberapa sasaran organ, dan, pada gilirannya, beberapa
bahan kimia mungkin memiliki organ target yang sama atau organ. Namun,
Konsentrasi organ target bukan satu-satunya faktor yang dapat mempengaruhi
kerentanan organ untuk toxicants, dan organ atau jaringan dengan
konsentrasi tertinggi racun yang belum tentu situs
dimana toksisitas diamati. Sebuah contoh klasik dari perbedaan ini adalah
dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), hidrokarbon diklorinasi
insektisida yang mencapai konsentrasi tinggi pada depot lemak, tetapi tidak
beracun bagi jaringan itu.
Penyerapan yang buruk dari racun, menghasilkan dari jumlah rendah
diserap atau rendahnya tingkat penyerapan, membatasi atau mencegah toksisitas karena
bahan kimia yang mungkin tidak pernah mencapai konsentrasi yang cukup tinggi
di lokasi potensial aksi menyebabkan keracunan. Demikian pula, jika suatu bahan kimia
diserap dengan baik tapi dengan cepat biotransformed atau dihilangkan dari
organisme, maka kecil kemungkinan untuk menjadi racun karena ekskresi cepat
mencegah dari mencapai konsentrasi yang cukup tinggi pada potensial
Tempat kerja untuk menyebabkan keracunan. Ini adalah contoh bagaimana
disposisi toxicants berkontribusi pada konsep dasar
(lihat Bab. 1) bahwa "dosis membuat racun."

Secara kolektif, semua proses yang terdiri dari disposisi xenobiotik
saling terkait dan saling mempengaruhi. Hubungan terintegrasi
proses ini diilustrasikan pada Gambar. 5-1. Dalam bab ini,
aspek kualitatif penyerapan, distribusi, dan ekskresi adalah
disajikan dengan penekanan pada fitur fungsional dan molekuler
faktor-faktor penentu proses ini. Karena semua proses ini melibatkan bagian
melintasi membran biologis, kita mulai dengan diskusi tentang
penting dan di mana-mana penghalang ini.
MEMBRAN SEL
Toxicants biasanya melewati sejumlah sel, seperti stratified
epitel kulit, lapisan sel tipis paru-paru atau
gastrointestinal (GI) saluran, endotelium kapiler, dan akhirnya
sel-sel organ target. Membran plasma sekitar
semua sel-sel ini sangat mirip. Unit dasar dari sel
membran bilayer fosfolipid terutama terdiri dari fosfatidilkolin
dan phosphatidylethanolamine. fosfolipid yang
amphiphilic, yang terdiri dari kepala polar hidrofilik dan hidrofobik
ekor lipid. Dalam membran, kelompok kepala polar yang berorientasi
permukaan luar dan dalam membran, sedangkan hidrofobik
ekor berorientasi ke dalam dan saling berhadapan untuk membentuk kontinu
ruang batin hidrofobik. Ketebalan membran sel
adalah sekitar 7-9 nm. Banyak protein dimasukkan atau tertanam dalam
lapisan ganda, dan beberapa protein transmembran melintasi seluruh yang
lipid bilayer, berfungsi reseptor biologis penting atau memungkinkan
pembentukan pori-pori berair dan saluran ion (Gbr. 5-2).
Beberapa membran sel (eukariotik) memiliki mantel luar atau glikokaliks
terdiri dari glikoprotein dan glikolipid. Asam lemak dari
membran tidak memiliki struktur kristal yang kaku tetapi semifluid
pada suhu fisiologis. Karakter fluida membran adalah
ditentukan terutama oleh struktur dan kelimpahan relatif tak jenuh
asam lemak. Asam lemak tak jenuh lebih membran
berisi, semakin cairan seperti mereka, memfasilitasi lebih aktif cepat
atau transpor pasif.
Toxicants lintas membran baik oleh proses pasif dalam
yang sel expends ada energi atau dengan mekanisme di mana
sel memberikan energi untuk mentranslokasi dengan racun di membran.
The Cell Membran
Cairan ekstraseluler
sitoplasma
Fosfolipid intergral Protein Kolesterol Ion Saluran Ligan
Gambar 5-2. Model Skema membran biologis. (www.bioeng.
auckland.ac.nz/images/database/bioinformatics/cell membran / gif; dengan
izin).
Coba browser baru dengan terjemahan otomatis.Unduh Google ChromeTutup
Terjemahan

Transportasi pasif
Sederhana Difusi Sebagian toxicants lintas membran dengan difusi sederhana,
mengikuti prinsip-prinsip hukum Fick yang menetapkan bahwa
bahan kimia melintasi dari daerah konsentrasi tinggi ke daerah
konsentrasi rendah tanpa pengeluaran energi apapun. hidrofilik kecil
molekul (sampai sekitar 600 Da) menembus membran
melalui pori-pori berair (Benz et al., 1980), dalam proses yang disebut paraseluler
difusi, sedangkan molekul hidrofobik berdifusi melintasi
domain lipid membran (difusi transelular). Semakin kecil a
molekul hidrofilik, semakin mudah melintasi membran
dengan difusi sederhana melalui pori-pori berair. Akibatnya, kecil,
senyawa yang larut dalam air seperti etanol dengan cepat diserap ke dalam
darah dari saluran pencernaan dan didistribusikan sama cepat ke seluruh
tubuh melalui proses difusi sederhana dari darah ke semua jaringan.
Banyak toxicants adalah molekul organik yang lebih besar dengan derajat yang berbeda-beda
kelarutan lipid. Untuk senyawa tersebut, laju transportasi
melintasi membran berkorelasi dengan kelarutan lemak, yang
sering dinyatakan sebagai koefisien partisi oktanol / air dari
molekul bermuatan, atau log P seperti yang tercantum dalam Tabel 5-1. Log P
adalah sangat informatif parameter fisikokimia relatif terhadap
menilai potensi permeabilitas membran, dengan nilai-nilai positif-asumsi
tabel 5-1
Koefisien oktanol / air Partisi (P) yang berbeda-beda
Molekul Dinyatakan sebagai log P
log senyawa P
Paraquat molekul Dibebankan
Sulfobromophthalein molekul Dibebankan
Cephalosporin C -4,72
sistin -4,45
Glycine -3,21
glutathione -3,05
-2,89 Asam glukonat
sistein -2,35
glukosa -2,21
-1,93 Asam Edetic
Ethylene glycol -1,37
Timbal asetat -0,63
ouabain -0.35
p-Aminohippuric asam -0.25
dimerkaprol 0.18
skopolamin 0.30
Sarin 0.45
aspirin 1.02
colchicine 1.19
atropin 1.32
Asam benzoat 1.88
benzene 2.14
Salicylic acid 2.19
digoxin 2.27
Metil salisilat 2.34
2,4-D 2.73
warfarin 2.89
digitoksin 3.05
parathion 3.47
DDT 6.76
TCDD 7.05
sociated dengan kelarutan lemak tinggi. Dengan demikian, asam amino seperti
glisin yang larut dalam air dan memiliki negatif log P, sedangkan
lingkungan kontaminan DDT dan TCDD sangat larut dalam lemak
dan memiliki tinggi, positif log P.
Banyak bahan kimia yang asam organik lemah atau basa yang dalam larutan
terionisasi menurut teori Arrhenius '. Bentuk terionisasi
biasanya memiliki kelarutan lemak rendah dan dengan demikian tidak menyerap mudah
melalui domain lipid dari membran. Mungkin ada beberapa transportasi
anion organik dan kation (tergantung pada molekul mereka
berat) melalui pori-pori berair, tapi ini adalah lambat dan tidak efisien
proses. Sebaliknya, bentuk terionisasi dari asam organik lemah dan
basis adalah untuk batas tertentu larut dalam lemak, sehingga difusi di seluruh
domain lipid dari membran. Tingkat pengangkutan terionisasi
bentuk sebanding dengan kelarutan lemak nya. Rasio molar
terionisasi molekul terionisasi dari asam organik lemah atau basa
solusi tergantung pada konstanta ionisasi. Ionisasi konstan
memberikan ukuran untuk kelemahan asam organik dan basa. The
pH di mana asam organik lemah atau basa 50% terionisasi disebut nya
pKa atau pKb. Seperti pH, pKa baik dan pKb didefinisikan sebagai negatif
logaritma konstanta ionisasi asam organik lemah atau basa.
Dengan persamaan pKa = 14 - pKb, pKa juga dapat dihitung untuk
basa organik lemah. Asam organik dengan pKa rendah relatif
asam kuat, dan satu dengan pKa tinggi adalah asam lemah. Sebaliknya adalah
benar untuk basa. Nilai numerik dari pKa tidak menunjukkan apakah
bahan kimia yang merupakan asam organik atau basa. Pengetahuan tentang kimia
Struktur diperlukan untuk membedakan antara asam organik dan
basa.
Tingkat ionisasi kimia tergantung pada yang pKa dan
pada pH larutan. Hubungan antara pKa dan pH
dijelaskan oleh persamaan Henderson-Hasselbalch.
Untuk asam: pKa - pH = log
[terionisasi]
[terionisasi]
Untuk basis: pKa - pH = log
[terionisasi]
[terionisasi]
Pengaruh pH pada tingkat ionisasi organik
asam (asam benzoat) dan basa organik (anilin) ditampilkan dalam
Gambar. 5-3. Menurut teori asam-basa Bronsted-Lowry, seorang
Asam adalah proton (H +) donor dan basa adalah akseptor proton. Dengan demikian,
bentuk terionisasi dan terionisasi dari asam organik merupakan suatu
pasangan asam-basa, dengan gugus terionisasi menjadi asam dan
gugus terionisasi menjadi dasar. Pada pH rendah, asam organik lemah
asam benzoat sebagai seperti sebagian besar terionisasi. Pada pH 4, tepatnya 50% dari
asam benzoat terionisasi dan 50% terionisasi karena ini adalah
pKa senyawa. Dengan meningkatnya pH, semakin banyak proton
dinetralkan oleh gugus hidroksil, dan asam benzoat terus
memisahkan sampai hampir semua itu adalah dalam bentuk terionisasi. Untuk organik
dasar seperti anilin, kebalikannya adalah benar. Pada pH rendah, ketika proton
berlimpah, hampir semua anilin adalah terprotonasi, yaitu, terionisasi. ini
bentuk anilin adalah asam karena dapat menyumbangkan proton. Sebagai pH
meningkat, ion dari anilin terus memisahkan sampai hampir semua
anilin adalah dalam bentuk terionisasi, yang merupakan basis anilin. sebagai
transmembran bagian sebagian besar terbatas pada bentuk terionisasi,
asam benzoat lebih mudah translokasi melalui membran dari
lingkungan asam, sedangkan lebih anilin ditransfer dari
lingkungan basa.
Filtrasi Ketika air mengalir dalam jumlah besar melintasi membran berpori,
setiap zat terlarut cukup kecil untuk melewati pori-pori mengalir dengan itu.
Perjalanan melalui saluran ini disebut filtrasi, karena melibatkan
aliran sebagian besar air yang disebabkan oleh gaya hidrostatik atau osmotik. salah satu
perbedaan utama antara berbagai membran adalah ukuran ini
saluran. Dalam glomeruli ginjal, situs utama dari filtrasi, pori-pori ini Anggota keluarga
transportasi ABC disajikan konstitutif
dalam banyak sel, dan secara kolektif mereka memainkan peran penting dalam
penyerapan dari saluran pencernaan dan eliminasi dalam empedu atau ke dalam urin untuk
beragam xenobiotik. Mereka juga penting untuk mempertahankan
fungsi penghalang situs berbagai jaringan termasuk darah-yang
penghalang otak, penghalang darah-testis, dan penghalang ibu-janin
atau plasenta. Oleh karena itu, mereka memainkan peran sentral dalam disposisi dan
toksisitas xenobiotik. Fungsi mereka dalam penyerapan, distribusi,
dan ekskresi akan dibahas seluruh bagian yang tersisa
bab ini.
Jenis utama kedua transporter xenobiotik adalah yang
berfungsi terutama sebagai transporter fasilitatif. Sebuah keluarga besar
transporter tersebut dikenal sebagai pembawa zat terlarut (SLCs), yang
ada keluarga gen now43 dikenal. Banyak dari hampir 300 gen
yang terdiri dari 43 keluarga SLC yang berbeda memainkan peran penting dalam
disposisi senyawa endogen, termasuk glukosa, neurotransmiter,
nukleotida, logam penting, dan peptida. Selain itu,
ada beberapa keluarga yang sangat penting untuk disposisi xenobiotik,
mengatur pergerakan banyak anion organik yang beragam dan kation
melintasi membran sel (Hediger et al., 2004).
Gen dalam keluarga SLC21 dan SLC22 sangat penting
di disposisi xenobiotik (lihat Kotak 5-2). Organik-anion transportasi
peptida (OATP, keluarga SLCO) adalah membran yang penting
protein transportasi yang memediasi transportasi sodium independen
dari berbagai senyawa, termasuk organik asam, basa, dan
N NBD1 NBD2
C
MSD1 MSD2
out
di
membran sel
Gambar 5-4. Representasi diagram dari struktur pglycoprotein,
menggambarkan membran mencakup domain (MSD) dan
Domain ATP-binding (NBD).
senyawa netral. Meskipun mereka sebagian besar dianggap sebagai masuknya
pompa, zat terlarut dapat bergerak dua arah, dan protein ini muncul
menjadi sangat penting dalam penyerapan hati dari xenobiotik. dalam manusia
hati, threeOATPs (OATP1B1, OATP1B3, andOATP2B1) memiliki
telah diidentifikasi, sedangkan Oatps utama dalam hati tikus yang Oatp1a1,
Oatp1a4, dan Oatp1b2. Untuk Oatps, mekanisme transportasi anion
nilai tukar tersebut bahwa masuknya seluler senyawa organik
diduga digabungkan ke penghabisan bikarbonat, glutathione, atau
konjugasi glutation.
Organik-anion transporter (OAT; SLC22) keluarga sangat
penting dalam penyerapan ginjal anion, dan empat manusia
protein (OAT1, 2, 3, dan 4) telah diidentifikasi di ginjal,
sedangkan Oat1 dan Oat3 adalah transporter utama yang diidentifikasi dalam
ginjal tikus. Organik-kation transporter (Oktober, juga SLC22) keluarga
penting baik dalam penyerapan ginjal dan hati dari xenobiotik.
Dalam keluarga ini, Oct1 dinyatakan dalam hati manusia, sedangkan hanya
OCT2 telah terdeteksi di ginjal manusia. Pada tikus, Oct1 ditemukan
dalam hati, sedangkan kedua Oct1 dan Oct2 disajikan dalam tikus ginjal.
Novel transporter organik-kation (OCTNs, juga SLC22) juga telah
telah diidentifikasi yang transport kation eksogen bersama dengan penting
senyawa endogen seperti karnitin. oats transportasi
substrat terhadap gradien elektrokimia dalam pertukaran untuk intraseluler
dicarboxylates, seperti -ketoglutarat, sedangkan mengemudi
berlaku untuk transportasi Oktober-dimediasi adalah gradien elektrokimia
kation diangkut, khas faciliated difusi (dijelaskan di bawah).
Transporter peptida (PEPT1 dan PEPT2) bertanggung jawab untuk
pengangkutan di- dan tri-peptida serta obat-obatan dan racun
seperti antibiotik -laktam.
Difasilitasi Difusi difasilitasi difusi berlaku untuk carriermediated
transportasi yang menunjukkan sifat-sifat transpor aktif
kecuali bahwa substrat tidak bergerak terhadap elektrokimia
atau gradien konsentrasi, dan proses transportasi tidak memerlukan
masukan energi; yaitu, racun metabolik tidak mengganggu
dengan transportasi ini. Pengangkutan glukosa dari saluran pencernaan
melintasi membran basolateral dari epitel usus, dari
plasma ke dalam sel darah merah, dan dari darah ke dalam saraf pusat
sistem (SSP) terjadi dengan difasilitasi difusi. Seperti disebutkan sebelumnya,
OCTs, yang berfungsi dalam penyerapan kation organik terutama
relatif besar (sekitar 70 nm) yang memungkinkan molekul yang lebih kecil dari
albumin (sekitar 60 kDa) untuk melewati. Sebaliknya, ada
tidak ada pori-pori berair di persimpangan ketat seluler, dan saluran di sebagian besar
Sel-sel yang jauh lebih kecil (3-6? A), sehingga hanya memungkinkan substansial
bagian dari molekul dengan berat molekul tidak lebih dari beberapa
ratus dalton (Schanker, 1962; Lin, 2006).
Transportasi khusus
Ada banyak senyawa yang gerakan melintasi membran
tidak dapat dijelaskan dengan difusi sederhana atau filtrasi. beberapa
Senyawa terlalu besar untuk melewati pori-pori berair atau terlalu larut
lipid berdifusi melintasi domain lipid membran.
Namun demikian, mereka sering diangkut dengan sangat cepat melintasi membran,
bahkan melawan gradien konsentrasi. Untuk menjelaskan fenomena ini,
sistem transportasi khusus telah diidentifikasi. Maskapai
sistem bertanggung jawab untuk pengangkutan (baik masuknya dan penghabisan)
melintasi membran sel dari banyak nutrisi, seperti gula dan amino
dan asam nukleat, bersama dengan beberapa senyawa asing. berdasarkan
urutan genom manusia, setidaknya ada 500 gen
yang fungsinya diduga melibatkan transportasi membran (Venter et al.,
2001). Namun, tidak semua gen ini berkontribusi pada disposisi
toxicants. Sepanjang bab ini, transporter dikenal untuk berkontribusi
dengan disposisi dan selanjutnya efek xenobiotik akan
ditekankan. Yang penting, peran transporter xenobiotik di
disposisi kimia adalah bidang penelitian yang muncul, dan informasi baru
tentang fungsi mereka, regulasi molekuler, dan genetika
polimorfisme kemungkinan untuk memodifikasi konsep tradisional dalam toksikologi.
Aktif Transport Transpor aktif ditandai dengan: (1) gerakan
bahan kimia terhadap gradien elektrokimia atau konsentrasi,
(2) saturability pada konsentrasi substrat tinggi, (3) selektivitas
untuk fitur struktural tertentu dari bahan kimia, (4) inhibisi kompetitif
oleh cogeners kimia atau senyawa yang dilakukan oleh
transporter yang sama, dan (5) kebutuhan untuk pengeluaran energi, sehingga
bahwa inhibitor metabolik memblokir proses transportasi.
Zat aktif diangkut melintasi membran sel mungkin
membentuk kompleks dengan makromolekul terikat membran
operator di satu sisi membran. Kompleks selanjutnya
melintasi ke sisi lain dari membran, di mana substansi
dilepaskan. Setelah itu, pembawa kembali ke permukaan asli untuk
mengulangi siklus transportasi.
Xenobiotik Transporters signifikan kemajuan dalam mengidentifikasi dan
memahami sistem transportasi carrier-dimediasi untuk xenobiotik
telah dibuat dalam beberapa tahun terakhir. Secara total, diperkirakan bahwa
minimal 5% dari seluruh gen manusia transporter terkait, indikasi
pentingnya fungsi transportasi di biologis normal dan
hasil toksikologi (Hediger et al., 2004). pengangkut menengahi
masuknya (uptake) atau penghabisan dari xenobiotik dan dapat dibagi menjadi
dua kategori, ditentukan oleh apakah mereka menengahi aktif atau difasilitasi
transfer senyawa. Yang pertama aktif, energi tergantung
transporter xenobiotik diidentifikasi adalah phosphoglycoprotein yang diekspresikan
dalam sel-sel tumor yang menunjukkan resistensi terhadap obat antikanker.
Hambatan gen diberikan multidrug (MDR) pada sel-sel, dan
juga disebut P-glikoprotein (P-gp). Fungsi transporter ini
sebagai pompa penghabisan, yang pada sel-sel kanker, memancarkan sitotoksik
obat keluar dari sel tumor, dan dengan demikian memberikan kontribusi untuk ketahanan mereka
(Ambudkar et al., 1999). Pada manusia, bentuk utama dari P-gp yang terlibat
transportasi xenobiotik adalah protein tunggal (MDR1), sedangkan
pada hewan pengerat ada dua homolognya P-gp obat-mengangkut diidentifikasi
sebagai Mdr1a dan Mdr1b. Ada anggota tambahan dari MDR
keluarga (Mdr2) yang terlibat dalam transportasi fosfolipid tetapi tidak
tidak memainkan peran penting dalam disposisi xenobiotik. Demikian pula,
pompa ekspor garam empedu (BSEP) fungsi khusus untuk mengangkut empedu
asam.
P-gp adalah anggota pertama dari superfamili besar transportasi
protein yang dikenal sebagai kaset (ABC) transporter ATP-mengikat. ada
sekarang tujuh subfamilies dari ABC transporter diidentifikasi, dengan 48
gen pada manusia (Dean et al., 2001). Yang penting ABC kedua
transportasi subfamili adalah protein obat multiresisten (MRP) keluarga
yang MRP1 juga awalnya diisolasi dari tahan multidrug
sel (lihat Kotak 5-1). Anggota keluarga ini mengeluarkan bahan kimia
dari sel, dan MRP2 dan MRP3 sangat penting dalam
penghabisan metabolit xenobiotik, terutama yang terkonjugasi dengan
Asam UDP-glukuronat atau glutathione. Payudara protein resistensi kanker
(BCRP), yang awalnya diisolasi dari kanker payudara
garis sel, dinyatakan dalam jaringan normal dan ganas dan muncul
berperan dalam transportasi penghabisan berbagai endogen dan
konjugat sulfat xenobiotik (Mao dan Unadkat, 2005).
ABC transporter menunjukkan semua karakteristik aktif
transportasi yang diuraikan di atas, dan terutama, mereka membutuhkan pengeluaran
energi untuk berfungsi. Bagi kebanyakan ABC transporter, pengikatan
dan hidrolisis ATP menyediakan energi yang dibutuhkan untuk memindahkan
substrat mereka melintasi membran. Struktur khas dari sebagian besar
ABC transporter terdiri dari dua jenis domain struktural termasuk
hidrofobik membran spanning domain (MSD) dan
hidrofilik, domain mengikat nukleotida intraseluler (NBD) di mana
ATP mengikat dan dihidrolisis (Gbr. 5-4). Organisasi struktural khas
transporter ABC, sebagaimana dicontohkan oleh P-gp, adalah tandem
ulangi dari dua domain (1 MSD diikuti oleh 1 NBD). Kedua diulang
bagian bergabung dengan urutan polipeptida linker. MRPs
dibedakan dari P-gp dalam bahwa mereka terdiri dari lima domain,
dengan MSD tambahan yang terdiri dari lima segmen transmembran
dan terminus amino extracytosolic, sedangkan BCRP adalah "halftransporter"
yang terdiri dari MSD tunggal dengan enam transmembran
segmen didahului oleh NBD tunggal. Bukti terbaru menunjukkan bahwa
BCRPforms sebuah homodimer atau homotetramer berfungsi sebagai penghabisan
pompa (Leslie et al., 2005). Perbedaan-perbedaan ini di akun struktur
perbedaan dalam berat molekul (sekitar 170, 190, dan
70 kDa untuk P-gp, MRP1, dan BCRP, masing-masing), tapi ada sisa-sisa
tumpang tindih dalam banyak xenobiotik yang diangkut
oleh protein ini. dalam hati dan ginjal, memediasi gerakan kation oleh faciliated
difusi.
AdditionalTransport Proses Bentuk lain dari transportasi khusus
telah diusulkan, tetapi kepentingan mereka secara keseluruhan tidak
mapan seperti yang transpor aktif dan difusi difasilitasi.
Fagositosis dan pinositosis diusulkan mekanisme untuk
membran sel mengalir di sekitar dan partikel melanda. Jenis ini
transfer telah terbukti menjadi penting untuk menghilangkan partikulat
masalah dari alveoli oleh fagosit dan dari darah dengan
sistem retikuloendotelial hati dan limpa.
PENYERAPAN
Proses di mana racun membran tubuh lintas dan masukkan
aliran darah disebut sebagai penyerapan. Tidak ada yang spesifik
sistem atau jalur untuk tujuan tunggal menyerap racun.
Xenobiotik menembus membran selama penyerapan oleh sama
proses seperti halnya zat biologis penting seperti oksigen,
bahan makanan, dan nutrisi lainnya. Situs utama penyerapan yang
GI saluran, paru-paru, dan kulit. Namun, penyerapan juga dapat terjadi
dari situs lain, seperti subkutis, peritoneum, atau otot,
jika suatu bahan kimia yang dikelola oleh rute khusus. eksperimentalis
dan profesional medis sering membedakan antara parenteral dan
pemberian enteral obat dan xenobiotik lainnya. administrasi enteral
mencakup semua rute yang berkaitan dengan saluran pencernaan
(sublingual, oral, dan dubur), sedangkan pemberian parenteral melibatkan
semua rute lain (intravena, intraperitoneal, intramuskular,
subkutan, dll).
Penyerapan racun oleh
Saluran gastrointestinal
Saluran GI adalah salah satu situs paling penting di mana racun yang diserap.
Banyak toxicants lingkungan memasuki rantai makanan dan
diserap bersama-sama dengan makanan dari saluran pencernaan. Ini situs penyerapan
juga sangat relevan dengan ahli toksikologi karena kecelakaan
konsumsi adalah rute yang paling umum dari paparan disengaja untuk
sebuah racun (terutama untuk anak-anak) dan overdosis yang disengaja yang paling
sering terjadi melalui rute oral.
Saluran GI dapat dipandang sebagai tabung melintasi tubuh.
Meskipun dalam tubuh, isinya dapat dianggap eksterior
untuk tubuh. Oleh karena itu, kecuali agen beracun memiliki kaustik atau menjengkelkan
properti, racun di saluran pencernaan biasanya tidak menghasilkan sistemik
cedera individu sampai mereka diserap.
Penyerapan toxicants dapat terjadi sepanjang seluruh saluran pencernaan,
bahkan di mulut dan rektum. Oleh karena itu, meskipun mayoritas
obat yang diberikan secara oral, obat-obatan seperti nitrogliserin diberikan
sublingually sedangkan yang lain diberikan sebagai rektal
supositoria. Jika racun adalah asam organik atau basa, cenderung
diserap oleh difusi sederhana di bagian saluran pencernaan di mana
ada di (terionisasi) bentuk larut lemak yang paling nya. karena lambung
jus asam (pH sekitar 2) dan isi usus hampir
netral, kelarutan lipid asam organik lemah atau basa dapat berbeda
nyata di kedua daerah dari saluran pencernaan. Satu dapat menentukan dengan
Henderson-Hasselbalch persamaan fraksi racun yang
adalah dalam bentuk terionisasi (larut lemak) dan memperkirakan tingkat
penyerapan dari lambung atau usus. Menurut persamaan ini,
asam organik lemah hadir terutama dalam terionisasi (lipidsoluble)
bentuk di perut dan terutama dalam bentuk terionisasi
dalam usus. Oleh karena itu, asam organik lemah diserap lebih mudah dari perut daripada dari usus.
Sebaliknya, organik
basa (kecuali basa organik sangat lemah) kemungkinan akan terionisasi dan
tidak larut dalam lemak di perut, tetapi lebih cenderung berada di
bentuk terionisasi dalam usus, menunjukkan bahwa penyerapan
senyawa tersebut terjadi terutama di usus bukan di
perut. Namun, persamaan Henderson-Hasselbalch memiliki
harus ditafsirkan dengan beberapa kualifikasi karena faktor dalam lainnya
termasuk hukum aksi massa, luas permukaan, dan aliran darah tingkat-
harus dipertimbangkan dalam pemeriksaan penyerapan
asam organik lemah atau basa. Sebagai contoh, hanya 1% dari benzoat
Asam hadir dalam bentuk larut lemak dalam usus. Oleh karena itu,
orang bisa menyimpulkan bahwa usus memiliki kemampuan yang rendah untuk menyerap
asam organik ini. Namun, penyerapan adalah proses dinamis. Darah terus mengeluarkan asam benzoat
dari lamina propria dari
usus, dan menurut hukum aksi massa, kesetimbangan akan
selalu dipertahankan pada 1% dalam bentuk terionisasi, menyediakan terus menerus
ketersediaan asam benzoat untuk penyerapan. Selain itu, penyerapan
dengan difusi sederhana juga sebanding dengan luas permukaan.
Usus halus memiliki permukaan yang sangat besar karena vili dan mikrovili
meningkatkan luas permukaan sekitar 600 kali lipat, sehingga
kapasitas keseluruhan usus untuk penyerapan asam benzoat
cukup besar. Pertimbangan serupa berlaku untuk penyerapan
semua asam lemah organik dari usus (Kotak 5-3).
The mamalia saluran pencernaan memiliki banyak transportasi khusus
sistem (carrier-mediated) untuk penyerapan nutrisi dan elektrolit
(Tabel 5-2). Penyerapan beberapa zat tersebut adalah
kompleks dan tergantung pada sejumlah faktor. Penyerapan
besi, misalnya, tergantung pada kebutuhan zat besi dan berlangsung dalam
dua langkah: Iron pertama kali masuk ke sel-sel mukosa dan kemudian bergerak ke
darah. Langkah pertama adalah relatif cepat, sedangkan yang kedua adalah
lambat. Akibatnya, besi terakumulasi dalam sel-sel mukosa sebagai
kompleks protein-besi disebut ferritin. Ketika konsentrasi
besi dalam darah turun di bawah nilai normal, beberapa besi dibebaskan
dari toko mukosa feritin dan diangkut ke dalam darah.
Akibatnya, penyerapan zat besi lebih banyak dari usus adalah
dipicu untuk mengisi toko-toko ini. Kalsium juga diserap oleh
dua langkah proses: penyerapan dari lumen diikuti oleh eksudasi
ke dalam cairan interstitial. Langkah pertama adalah lebih cepat dari kedua, dan
Oleh karena itu kalsium intraseluler meningkat dalam sel mukosa selama penyerapan.
Vitamin D diperlukan untuk kedua langkah transportasi kalsium.
Beberapa xenobiotik diserap oleh transportasi khusus yang sama
sistem, sehingga menyebabkan persaingan potensial atau interaksi.
Sebagai contoh, 5-fluorouracil diserap oleh transportasi pirimidin
sistem (Yuasa et al., 1996), talium menggunakan sistem yang biasanya
menyerap besi (Leopold et al., 1969), timbal dapat diserap oleh
transporter kalsium (Fullmer et al., 1992), dan kobalt dan mangan
bersaing untuk sistem transportasi besi (Flanagan et al., 1980).
Banyak transporter xenobiotik disajikan dalam saluran pencernaan
di mana mereka berfungsi untuk menambah atau mengurangi penyerapan xenobiotik
(Gbr. 5-5). Beberapa protein dalam keluarga SLC disajikan
di usus di mana mereka terutama terlokalisasi pada apikal
membran brush border dari enterosit dan meningkatkan serapan
dari lumen ke dalam enterosit. Pada manusia OATP2B1, 3A1,
dan 4A1 telah diidentifikasi, sedangkan pada hewan pengerat Oatp1a5 adalah
dominan transporter serapan. OCTs, khususnya Oct1 dan 2,
juga telah diidentifikasi dalam usus manusia. Ada juga peptida
transporter (PEPT1) di saluran pencernaan yang memediasi transportasi
obat peptida seperti seperti antibiotik, terutama yang mengandung
struktur -laktam (Tsuji et al, 1993;.. Dantzig et al, 1994).
Penyerapan transepitelial dari dipeptides (misalnya, glycylsarcosine) dan
-laktam antibiotik pada konsentrasi rendah terjadi terutama oleh
mekanisme carrier-dimediasi aktif di kedua apikal dan basolateral
membran (Thwaites dkk., 1993).
Primer transporter penghabisan aktif seperti P-gp, MRP2,
dan BCRP juga diekspresikan pada membran perbatasan sikat enterocyte
di mana mereka berfungsi untuk mengeluarkan subsrates mereka ke dalam
lumen, sehingga mengurangi penyerapan bersih xenobiotik. MRP3
juga ditemukan dalam usus, tetapi terlokalisir pada basolateral
membran. Ekspresi P-gp di usus meningkat dari
duodenum ke usus, sedangkan ekspresi MRP2 tertinggi di
duodenum dan menurun ke tingkat tidak terdeteksi di terminal
ileum dan kolon, dan BCRP ditemukan di seluruh usus halus
dan usus besar. Akan ada penurunan bersih dalam penyerapan
bahan kimia yang substrat untuk transporter ini, dan ini adalah
hasil yang diinginkan untuk bahan kimia beracun. Misalnya, diet karsinogen, 2-amino-1-metil-6-
phenylimidazo (4,5-b) piridin
(PhIP), amina heterosiklik dihasilkan selama memasak daging,
adalah substrat untuk MRP2. Studi membandingkan disposisi PhIP
di tipe liar dan tikus MRP2-kekurangan menunjukkan bahwa MRP sangat
penting dalam membatasi penyerapan oral senyawa berbahaya ini
(Dietrich et al., 2001). Namun, sedangkan membatasi penyerapan
toxicants dan karsinogen yang bermanfaat, transporter ini juga dapat
fungsi untuk membatasi penyerapan oral obat. Sebagai contoh,
siklosporin obat imunosupresif dan kemoterapi yang
antikanker obat paclitaxel (taxol), colchicine, dan vincristine tidak mudah diserap dari saluran
pencernaan karena mereka baik
substrat untuk P-gp.
Jumlah toxicants aktif diserap oleh saluran pencernaan adalah
rendah; sebagian besar masuk ke dalam tubuh melalui proses difusi sederhana. Meskipun lipid-larut
zat yang diserap oleh proses ini lebih cepat dan luas
daripada zat yang larut dalam air, yang terakhir juga dapat diserap
untuk beberapa derajat. Setelah konsumsi oral, sekitar 10% dari timah, 4% mangan,
1,5% dari kadmium, and1% dari garam kromium yang diserap. Jika
senyawa ini sangat beracun, bahkan sejumlah kecil dari material diserap
menghasilkan efek sistemik yang serius. Senyawa organik yang akan
tidak bisa diharapkan untuk diserap berdasarkan pH-partisi
hipotesis adalah senyawa amonium kuaterner sepenuhnya terionisasi
pralidoksim klorida (2-PAM, berat molekul 137), namun diserap
hampir seluruhnya dari saluran GI. Mekanisme yang
beberapa senyawa larut-lipid yang diserap tidak sepenuhnya jelas.
Tampaknya ion organik berat molekul rendah (<200) dapat
diangkut melintasi penghalang mukosa dengan transportasi paraseluler, bahwa
adalah, penetrasi pasif melalui pori-pori berair di persimpangan ketat
(Aungst dan Shen, 1986), atau dengan transpor aktif seperti dibahas di atas.
Partikel dan partikel juga dapat diserap oleh
GI epitel. Dalam hal ini, ukuran partikel menentukan penyerapan dan
faktor-faktor seperti kelarutan lipid atau ionisasi karakteristik yang
kurang penting. Untuk partikel, ukuran berbanding terbalik dengan penyerapan
sehingga penyerapan meningkat dengan menurunnya diameter partikel
(Florence et al., 1995). Hal ini menjelaskan mengapa logam merkuri relatif
beracun jika tertelan secara lisan dan mengapa bubuk arsenik
ditemukan secara signifikan lebih beracun dari granular kasar nya
bentuk (Schwartze, 1923). Emulsi partikel polystyrene lateks
22 m dengan diameter memasuki sel usus dengan pinositosis, proses
yang jauh lebih menonjol pada bayi baru lahir dibandingkan pada orang dewasa (Williams
dan Beck, 1969), setelah itu mereka dibawa melalui usus
epitel dalam vesikel utuh dan dibuang ke celah dari
lamina propria. Penyerapan ke dalam usus terkait jaringan lympoid (seperti
sebagai patch Peyer) dan pasokan getah bening mesenterika memainkan peran kunci
penyerapan sistemik partikel (Jani et al, 1990;.. Florence et al,
1995).
Ada minat baru dalam partikel diameter yang sangat kecil yang
dapat digunakan dalam berbagai proses kimia dan biologi.
Nanopartikel atau Nanomaterials biasanya kurang dari 100 nm ukuran, dan berbagai masalah telah
timbul mengenai potensi beracun
entitas ini. Meskipun penyerapan partikel besar adalah
biasanya terbatas, penyerapan nanopartikel oleh saluran pencernaan pada tikus
setinggi 30% untuk partikel yang 50 nm diameter (Jani et al.,
1990), dan terionisasi partikel menunjukkan penyerapan lebih tinggi daripada
dimodifikasi untuk memiliki permukaan terionisasi (Florence et al., 1995).
Hal ini jelas bahwa penyerapan racun yang dari saluran GI
tergantung pada sifat fisik, termasuk kelarutan lemak dan yang
laju disolusi. Meskipun seringkali digeneralisasikan bahwa peningkatan
kelarutan lemak meningkatkan penyerapan bahan kimia, yang sangat
kimia larut lemak tidak mungkin untuk larut dalam cairan berair
dalam saluran pencernaan, dan dengan demikian, penyerapan yang larut dalam lemak yang sangat
senyawa dari saluran GI mungkin akan sangat rendah (Houston et al.,
1974). Demikian pula, jika racun adalah padat dan relatif tidak larut
dalam cairan GI, lagi akan memiliki kontak terbatas dengan mukosa GI
dan laju penyerapan akan rendah.
Selain karakteristik senyawa itu sendiri,
ada banyak faktor tambahan yang berkaitan dengan saluran pencernaan itu sendiri
yang mempengaruhi penyerapan xenobiotik. Faktor-faktor ini termasuk
pH, kehadiran makanan, enzim pencernaan, asam empedu, dan bakteri
mikroflora dalam saluran pencernaan, dan motilitas dan permeabilitas
dari saluran pencernaan. Ketahanan kimia atau kurangnya resistensi terhadap perubahan
dengan pH asam lambung, enzim perut
atau usus, atau flora usus sangat penting. Sebuah racun
dapat dihidrolisis oleh asam lambung atau biotransformed oleh
enzim di saluran pencernaan atau mikroflora untuk senyawa baru dengan
toksisitas sangat berbeda dari senyawa induk. untuk
Misalnya, bisa ular, yang protein, jauh lebih sedikit
beracun melalui rute relatif lisan paparan intravena karena mereka
dipecah oleh enzim pencernaan dari saluran pencernaan. dalam direct
Sebaliknya, berbagai senyawa nitroaromatic dikurangi oleh usus
mikroflora berpotensi beracun dan karsinogenik aromatik
amina. Sebagai contoh, 2,6-dinitrotoluene membutuhkan nitroreduction untuk
2,6-diaminotoluena di saluran pencernaan untuk menghasilkan efek merugikan jangka-panjang,
dan efek ini termasuk mutagenisitas dan karsinogenisitas,
tidak terlihat pada hewan bebas kuman (Ricky et al., 1984). Demikian pula,
parfum nitroaromatic, musk xylene, bisa menghambat aktivitas
sitokrom P450 enzim di hati hanya setelah dikurangi dengan
amina derivatif oleh mikroflora penduduk di saluran pencernaan dan kemudian
diserap (Lehman-McKeeman et al., 1997). Hal ini juga
telah menunjukkan bahwa konsumsi air sumur dengan kandungan nitrat yang tinggi
menghasilkan methemoglobinemia lebih sering pada bayi
dibandingkan pada orang dewasa. Dalam hal ini, bakteri dalam saluran pencernaan mengkonversi nitrat
untuk
nitrit, meningkatkan kemungkinan methemoglobinemia (Mensinga
et al., 2003). Bayi lebih rentan terhadap methemoglobinemia
karena pH yang lebih tinggi dari saluran pencernaan neonatal permisif untuk
pertumbuhan bakteri (seperti Escherichia coli) yang mengkonversi nitrat untuk
nitrit. Kontribusi bakteri dalam saluran pencernaan untuk aspek-aspek lain
disposisi xenobiotik, sirkulasi enterohepatik khususnya, adalah
dibahas lebih rinci nanti dalam bab ini.
Agen seperti chelator, asam ethylenediaminetetraacetic
(EDTA), meningkatkan penyerapan beberapa racun dengan meningkatkan usus
peningkatan permeability.An permeabilitas diperkirakan menghasilkan
dari chelation kalsium yang terlibat dalam pembentukan dan
pemeliharaan persimpangan antar ketat (Ballard et al., 1995)
sehingga mengikat kalsium mengurangi integritas persimpangan sel,
memungkinkan penyerapan lebih paraseluler. Selain itu, sederhana
difusi sebanding tidak hanya untuk luas permukaan dan permeabilitas
tetapi juga untuk waktu residensi dalam berbagai segmen
Saluran pencernaan. Oleh karena itu, tingkat penyerapan racun yang tersisa untuk
waktu yang lebih lama dalam usus meningkat, sedangkan yang dengan singkat
waktu residensi menurun. Percobaan telah menunjukkan bahwa Toksisitas oral
dari beberapa bahan kimia meningkat dengan mengencerkan dosis (Borowitz
et al., 1971). Fenomena ini dapat dijelaskan oleh lebih cepat
perut pengosongan disebabkan oleh peningkatan volume dosis, yang pada
mengubah mengarah ke penyerapan yang lebih besar dalam duodenum karena
luas permukaan yang lebih besar di sana. Selain itu, beberapa agen yang digunakan sebagai obat
pencahar
mengubah penyerapan xenobiotik dengan meningkatkan motilitas usus
(Levine, 1970), sedangkan agen yang digunakan sebagai antidiarrheals dapat meningkatkan
penyerapan dengan memperlambat motilitas usus.
Jumlah bahan kimia yang masuk ke dalam sirkulasi sistemik
setelah pemberian oral tergantung pada beberapa faktor. jumlah tersebut
diserap ke dalam sel-sel dari saluran pencernaan adalah penting, dan pengangkutan
dapat mempengaruhi jumlah ini dengan mempengaruhi penyerapan atau penghabisan dari
sel. Selanjutnya, sebelum suatu bahan kimia yang memasuki sirkulasi sistemik,
dapat biotransformed oleh sel-sel di saluran pencernaan atau diekstrak
oleh hati dan diekskresikan ke dalam empedu dengan atau tanpa biotransformasi sebelumnya.
Fenomena penghapusan bahan kimia sebelum
masuk ke dalam sirkulasi sistemik disebut sebagai presystemic
eliminasi atau efek pertama-pass. Paru-paru juga dapat memberikan kontribusi pada
biotransformasi atau penghapusan bahan kimia sebelum mereka masuk
ke dalam sirkulasi sistemik, meskipun perannya kurang terdefinisi dengan baik
dibandingkan dengan usus dan hati. Bahan kimia yang memiliki tinggi
Efek pertama-pass akan muncul untuk memiliki penyerapan rendah karena mereka
dieliminasi secepat mereka diserap. Untuk toxicants, tinggi
Efek pertama-pass akan berfungsi untuk membatasi paparan dan biasanya meminimalkan
potensi beracun.
Sejumlah faktor lain telah terbukti untuk mengubah penyerapan.
Sebagai contoh, meskipun ion logam berat timbal dan banyak lainnya
tidak diserap dengan mudah dari saluran pencernaan, EDTA dan chelators lainnya
meningkatkan kelarutan lipid dan dengan demikian penyerapan complexed
ion. Dengan demikian, penting untuk tidak memberikan chelator secara lisan ketika kelebihan
metal masih ada di saluran pencernaan setelah konsumsi oral. Selain itu,
ion logam dapat mempengaruhi penyerapan ion lain. Sebagai contoh,
kadmium mengurangi penyerapan zinc dan tembaga, kalsium menurun
penyerapan kadmium, dan magnesium menurunkan penyerapan
fluoride (Pfeiffer, 1977). Konsumsi jus jeruk juga dapat
penyerapan pengaruh GI melalui tindakan naringin, flavonoid sebuah,
yang menghambat aktivitas 3A usus sitokrom P450 (lihat Bab 6).
dan mengubah fungsi P-gp (Evans, 2000). Jus Grapefruit meningkat
penyerapan GI agen farmasi banyak (seperti
kalsium-channel blockers dan agen penurun kolesterol) dan
dalam beberapa kasus, efek ini menyebabkan reaksi beracun atau merugikan yang disebabkan
dari peningkatan paparan terhadap obat.
Spesies berbeda dalam penyerapan di saluran cerna secara luas
diakui. Sebagai salah satu contoh, penyerapan nadolol setelah intraperitoneal
dan dosis oral dibandingkan melintasi spesies dengan menghitung
plasma daerah-under-the-kurva (AUC) dan ditemukan dasarnya
menyelesaikan pada anjing, secara substansial kurang pada manusia, dan cukup
terbatas pada tikus (Tabel 5-3). Ekskresi urin dan tinja dari nadolol
mendukung data bioavailabilitas, sebagai penyerapan loworal nadolol
pada tikus konsisten dengan sejumlah besar obat pulih dalam tinja.
Namun, data ekskretoris lebih lanjut menunjukkan bahwa selain nonabsorbed yang
sebagian dari senyawa ini, empedu dan mungkin nonbiliary
sumber juga berkontribusi terhadap ekskresi fekal dari senyawa ini. Mirip
perbandingan seluruh spesies memberikan bukti lebih lanjut untuk spesies
perbedaan dalam penyerapan berbagai senyawa, yang menunjukkan
nadolol yang bukan kasus luar biasa (Calabrese, 1984).
Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap perbedaan spesies dalam penyerapan
tidak sepenuhnya dipahami. Pertimbangan Anatomi cenderung
berkontribusi terhadap perbedaan spesies dalam penyerapan usus, dan substansial
perbedaan fungsional ada di antara spesies. karena sebagian besar xenobiotik diangkut melintasi
mukosa GI oleh difusi pasif,
dan karena transportasi ini adalah daerah-permukaan dan situs-dependent,
dapat diharapkan bahwa faktor-faktor ini akan bertanggung jawab untuk spesies
perbedaan dalam beberapa kasus. Selain itu, perbedaan spesies di
pH sepanjang saluran GI ada (Tabel 5-4), bervariasi sebanyak
sebagai 2 unit pH. Besarnya keragaman ini dapat diterjemahkan ke dalam
perbedaan hingga dua kali lipat dalam konsentrasi
gugus terionisasi dibandingkan terionisasi dari asam organik lemah atau
dasar yang tersedia untuk penyerapan. Selain itu, penyerapan GI sering
lebih tinggi pada anjing dibandingkan dengan spesies lain karena paraseluler
penyerapan diperkirakan terjadi ke tingkat yang lebih besar pada anjing.
Faktor lain yang dapat menyebabkan penyerapan tergantung spesies-
xenobiotik adalah kehadiran dan fungsi mikroflora GI.
Bakteri dalam saluran pencernaan sangat berlimpah, dengan anaerob yang ketat
(oksigen toleran) yang paling prevalant. Lebih dari 400 spesies
bakteri telah ditemukan di saluran pencernaan. Secara umum, mikroflora usus pada hewan ini sangat
mirip, meskipun kualitatif
dan perbedaan kuantitatif telah dilaporkan (Rowland et al.,
1985). Misalnya, kelinci dan manusia dibedakan dari yang lain
spesies dalam jumlah mikroba yang ditemukan di daerah atas
dari saluran pencernaan relatif rendah (Tabel 5-5). PH yang lebih rendah dari
perut pada kelinci dan manusia berkontribusi terhadap angka yang lebih rendah dari
mikroba yang ditemukan di wilayah ini. Yang penting, metabolisme bakteri
merupakan prasyarat untuk penyerapan beberapa xenobiotik, dan spesies
perbedaan dalam penyerapan dapat terjadi akibat perbedaan jenis
dan jumlah mikroba dalam saluran pencernaan.
Penyerapan racun oleh Paru
Tanggapan beracun untuk bahan kimia dapat terjadi dari penyerapan berikut
paparan inhalasi. Penyebab sering kematian dari
keracunan karbon monoksida--dan kerja penting
penyakit silikosis-baik hasil dari penyerapan atau pengendapan udara
racun di paru-paru.
Sekelompok utama toxicants yang diserap oleh paru-paru
gas (misalnya, karbon monoksida, nitrogen dioksida, dan sulfur dioksida),
uap cairan yang mudah menguap atau volatilizable (misalnya, benzene dan karbon
tetraklorida), dan aerosol. Karena penyerapan inhalasi
gas dan uap berbeda dari yang aerosol, aerosol dibahas
secara terpisah di bawah ini. Namun, penyerapan gas dan uap adalah
diatur oleh prinsip-prinsip yang sama, dan oleh karena itu gas kata digunakan
untuk mewakili baik di bagian ini.
Gas dan Uap Penyerapan gas inhalasi terjadi
terutama di paru-paru. Namun, ketika dihirup, gas pertama melewati
hidung, penyaringan melalui hati menggulir, sederhana epitel berlapis
turbinates, yang berfungsi untuk meningkatkan luas permukaan paparan. karena
mukosa hidung ditutupi oleh film cairan, gas
molekul dapat dipertahankan oleh hidung dan tidak mencapai paru-paru jika
mereka sangat larut dalam air atau bereaksi dengan komponen permukaan sel.
Oleh karena itu, hidung bertindak sebagai "pembersih" untuk gas yang larut dalam air dan
gas yang sangat reaktif, sebagian melindungi paru-paru dari berpotensi
penghinaan merugikan. Meskipun tindakan ini dapat berfungsi untuk mengurangi sistemik
paparan atau untuk melindungi paru-paru, mereka juga meningkatkan risiko yang
hidung bisa terpengaruh. Seperti halnya dengan formaldehida
(Kerns et al., 1983) dan vinil asetat (Bogdanffy et al., 1999),
yang menyebabkan tumor dari turbinat hidung pada tikus.
Penyerapan gas di paru-paru berbeda dari usus dan
penyerapan perkutan senyawa dalam disosiasi
asam dan basa dan kelarutan lipid molekul kurang penting
faktor penyerapan paru karena difusi melalui sel
membran tidak menilai membatasi dalam penyerapan paru gas.
Setidaknya ada tiga alasan untuk ini. Pertama, molekul terionisasi adalah
volatilitas yang sangat rendah, sehingga mereka tidak mencapai konsentrasi yang signifikan
di udara ambien yang normal. Kedua, sel-sel epitel yang melapisi
alveoli-yaitu, tipe I pneumocytes-sangat tipis dan kapiler
berada dalam kontak dekat dengan pneumocytes, sehingga jarak
untuk kimia untuk meredakan sangat singkat. Ketiga, bahan kimia yang diserap oleh
paru-paru dikeluarkan dengan cepat oleh darah, dan darah bergerak sangat
cepat melalui jaringan kapiler yang luas di paru-paru.
Ketika gas yang dihirup ke dalam paru-paru, molekul gas berdifusi
dari ruang alveolar ke dalam darah dan kemudian larut. kecuali
untuk beberapa gas dengan afinitas khusus untuk komponen tubuh tertentu
(misalnya, pengikatan karbon monoksida dengan hemoglobin), serapan
gas oleh jaringan biasanya melibatkan proses fisik sederhana
pelarutan. Hasil akhirnya adalah bahwa molekul gas partisi antara
dua media: udara dan darah selama fase serap dan darah dan jaringan lain selama fase distributif.
Sebagai kontak dari
terinspirasi gas dengan darah terus dalam alveoli, molekul lainnya
larut dalam darah sampai molekul gas dalam darah berada dalam kesetimbangan
dengan molekul gas dalam ruang alveolar. Pada kesetimbangan, rasio
konsentrasi bahan kimia dalam darah dan kimia dalam
fase gas adalah konstan. Rasio kelarutan ini disebut darah-ke-gas
koefisien partisi, dan itu adalah unik untuk setiap gas. Perhatikan bahwa sementara
rasio konstan, konsentrasi dicapai bervariasi sesuai
dengan hukum Henry, yang menyatakan bahwa jumlah gas terlarut di dalam
cair sebanding dengan tekanan parsial gas dalam fase gas
pada setiap konsentrasi yang diberikan sebelum atau pada saturasi. Dengan demikian, semakin tinggi
konsentrasi inhalasi gas (yaitu, semakin tinggi tekanan parsial),
semakin tinggi konsentrasi gas dalam darah, tetapi darah: gas
rasio tidak berubah kecuali saturasi telah terjadi. ketika keseimbangan
tercapai, laju perpindahan molekul gas dari
ruang alveolar darah sama tingkat pemindahan darah dari
ruang alveolar. Misalnya, kloroform memiliki bloodto- relatif tinggi
Koefisien partisi gas (sekitar 20), sedangkan etilen
memiliki koefisien yang rendah (0,14). Sebagai perbandingan, persentase yang lebih kecil
dari total etilena di paru-paru akan dihapus ke dalam darah selama
setiap peredaran karena koefisien darah ke gas partisi rendah
menyatakan bahwa darah cepat jenuh dengan gas ini. Oleh karena itu,
Kenaikan tingkat pernapasan atau volume menit tidak berubah
transfer gas tersebut ke darah. Sebaliknya, peningkatan
laju aliran darah meningkatkan tingkat penyerapan senyawa dengan
rasio kelarutan rendah karena penghapusan lebih cepat dari situs
keseimbangan, yaitu membran alveolar. Telah dihitung
bahwa waktu untuk menyeimbangkan antara darah dan fase gas untuk
gas relatif tidak larut adalah sekitar 10-20 menit.
Suatu gas dengan koefisien darah tinggi ke gas partisi, seperti
kloroform, adalah mudah ditransfer ke darah selama setiap pernapasan
siklus sehingga sedikit jika ada sisa-sisa di alveoli sebelum berikutnya
inhalasi. Semakin larut agen beracun dalam darah, semakin
itu akan terlarut dalam darah pada saat kesetimbangan tercapai.
Akibatnya, waktu yang dibutuhkan untuk menyeimbangkan dengan darah jauh
lagi untuk gas dengan koefisien partisi darah tinggi-to-gas dari
untuk gas dengan lowratio a. Ini telah dihitung untuk mengambil minimum
dari 1 jam untuk senyawa dengan rasio kelarutan tinggi, meskipun mungkin
mengambil bahkan lebih lama jika gas juga memiliki afinitas jaringan yang tinggi (yaitu, tinggi lemak
kelarutan). Dengan gas yang sangat larut, faktor utama yang membatasi
tingkat penyerapan adalah respirasi. Karena darah sudah
menghapus hampir semua gas dengan rasio kelarutan tinggi dari
paru-paru, meningkatkan laju aliran darah tidak substansial meningkatkan
tingkat penyerapan. Namun, tingkat dapat dipercepat sangat
dengan meningkatkan laju respirasi.
Darah membawa molekul gas terlarut untuk sisa
tubuh. Dalam setiap jaringan, molekul gas yang ditransfer dari darah
ke jaringan sampai kesetimbangan tercapai pada konsentrasi jaringan
ditentukan oleh koefisien partisi jaringan ke darah. setelah merilis
bagian dari gas ke jaringan, darah kembali ke paru-paru untuk mengambil lebih banyak
gas. Proses berlanjut sampai gas mencapai kesetimbangan
antara darah dan jaringan masing-masing sesuai dengan partisi jaringan-ke-darah
koefisien karakteristik masing-masing jaringan. Kesetimbangan ini
disebut negara sebagai stabil, dan pada saat ini, tidak ada penyerapan bersih gas
terjadi selama konsentrasi eksposur tetap konstan.
Aerosol dan Partikel Penyerapan aerosol dan partikel dibedakan
dari gas dan uap oleh faktor-faktor yang menentukan penyerapan
dari rute inhalasi eksposur. Penyerapan
gas dan uap terhirup ditentukan oleh partisi
senyawa antara darah dan fase gas beserta
kelarutan dan reaktivitas jaringan. Sebaliknya, karakteristik penting
yang mempengaruhi penyerapan setelah terpapar aerosol aerosol
ukuran dan kelarutan air dari setiap zat kimia dalam aerosol.
Situs deposisi aerosol dan partikulat tergantung
sebagian besar pada ukuran partikel. Hubungan ini dibahas dalam
rinci dalam Bab. 15 Secara umum, semakin kecil partikel, semakin jauh
ke pohon pernapasan partikel akan deposit (Gbr. 5-6). partikel
mulai dari 5 mor lebih besar, yang digambarkan sebagai "partikel saja" biasanya
disimpan di wilayah nasofaring. Mereka disimpan di
anterior unciliated atau bagian rostral hidung cenderung untuk tetap berada di
Situs deposisi sampai mereka dihapus oleh hidung menyeka, meniup, atau
bersin. Selimut lendir bersilia mendorong permukaan hidung
partikel yang tidak larut oleh pergerakan silia. Partikel-partikel ini dan
partikel terhirup melalui mulut tertelan dalam beberapa menit.
Partikel larut dapat larut dalam lendir dan dibawa ke
faring atau mungkin diserap melalui epitel hidung ke dalam
darah.
Partikel dengan diameter sekitar 2,5 m,
disebut sebagai "partikel halus" disimpan terutama dalam tracheobronchiolar yang
daerah paru-paru, dari mana mereka dapat dibersihkan
oleh pergerakan retrograde dari lapisan lendir di bagian bersilia
dari saluran pernapasan (juga dikenal sebagai eskalator mukosiliar).
Tingkat pergerakan silia-propelled lendir bervariasi di berbagai
bagian dari saluran pernapasan, meskipun secara umum itu adalah cepat dan efisien
mekanisme transportasi. Toxicants atau infeksi virus yang merusak
silia dapat mengganggu efisiensi dari proses ini. pengukuran memiliki
tarif transportasi ditampilkan antara 0,1 dan 1 mm per menit, sehingga
dalam penghapusan setengah-hidup antara 30 dan 300 menit. batuk dan
bersin sangat meningkatkan pergerakan lendir dan partikel
masalah ke mulut. Partikel akhirnya dapat tertelan
dan diserap dari saluran pencernaan atau ekspektorasi.
Partikel 1 um dan lebih kecil menembus kantung alveolar dari
paru-paru. Ultrafine atau nanopartikel adalah mereka yang kurang dari 0,1 um
(100 nM) di diameter. Mereka partikel yang sekitar 10-20
nm dalam ukuran memiliki kemungkinan terbesar menyimpan di alveolar yang
wilayah. Partikel-partikel yang sangat kecil dapat diserap ke dalam darah
atau dibersihkan melalui limfatik setelah memulung oleh alveolar
makrofag (Oberdorster et al., 2005).
Selain menjadi penentu utama deposisi paru-paru,
sebagai ukuran partikel menurun, jumlah partikel dalam satu unit
meningkat seiring dengan total luas permukaan partikel. Hubungan ini,
diilustrasikan pada Tabel 5-6, menunjukkan bahwa nanopartikel memiliki
kecenderungan untuk memberikan jumlah tinggi partikulat ke paru-paru.
Kontribusi nanopartikel tanggapan beracun, dengan khusus
penekanan pada disposisi mereka (dan faktor-faktor yang mempengaruhi disposisi
termasuk ukuran, komposisi, struktur permukaan, modifikasi kelompok permukaan,
kelarutan, dan agregasi) adalah bidang utama dari toksikologi
dan penelitian efek kesehatan manusia (Nel et al., 2006).
Mekanisme yang bertanggung jawab untuk menghilangkan atau penyerapan
partikulat dari alveoli kurang jelas dibandingkan mereka yang bertanggung jawab
untuk menghilangkan partikel disimpan di trakeobronkial yang
pohon. Penghapusan tampaknya terjadi dengan tiga mekanisme utama. pertama,
partikel dapat dihapus dari alveoli oleh proses fisik.
Seperti dijelaskan sebelumnya, diperkirakan bahwa partikel diendapkan pada
lapisan cairan alveoli yang disedot ke eskalator mukosiliar
daerah trakeobronkial. Dari sana, mereka diangkut
ke mulut dan dapat tertelan. Asal cairan tipis
lapisan dalam alveoli mungkin merupakan transudasi getah bening dan sekresi
lipid dan komponen lainnya oleh epitel alveolar.
Cairan alveolar mengalir dengan mekanisme yang tidak diketahui ke terminal bronkiolus. Aliran ini
tampaknya tergantung pada aliran getah bening, kapiler
tindakan, gerakan pernapasan dinding alveolar, yang kohesif
sifat cairan selimut saluran pernapasan ini, kekuatan mendorong
dari bronkiolus bersilia, dan tegangan permukaan dalam cairan
lapisan. Kedua, partikel dari alveoli dapat dihilangkan dengan fagositosis.
Sel-sel utama yang bertanggung jawab untuk melanda puing-puing alveolar
adalah makrofag alveolar penduduk. Sel-sel fagositik yang
ditemukan dalam jumlah besar di paru-paru normal dan mengandung banyak partikel Phago-cytized dari
kedua asal eksogen dan endogen. mereka
tampaknya bermigrasi ke ujung distal dari eskalator mukosiliar dan
adalah dibersihkan dan akhirnya tertelan. Ketiga, penghapusan dapat terjadi melalui
limfatik. Sel-sel endotel yang melapisi kapiler limfatik adalah
permeabel terhadap molekul yang sangat besar (berat molekul> 106) dan untuk
partikel, meskipun tingkat penetrasi rendah di atas molekul
berat 10.000. Namun demikian, sistem limfatik memainkan
peran penting dalam mengumpulkan protein dengan berat molekul tinggi bocor
dari sel-sel atau kapiler darah dan partikel dari interstitium
dan ruang alveolar. Partikulat dapat tetap berada dalam
jaringan limfatik untuk waktu yang lama, dan ini menjelaskan fenomena
dari "toko debu dari paru-paru."
Secara umum, penghapusan keseluruhan partikel dari alveoli
relatif tidak efisien. Tingkat clearance oleh paru-paru dapat
diprediksi oleh kelarutan senyawa dalam cairan paru-paru. Semakin rendah
kelarutan, semakin rendah tingkat penghapusan. Dengan demikian, tampak bahwa penghapusan
partikel yang masuk ke alveoli sebagian besar disebabkan pembubaran
dan transportasi vaskular. Beberapa partikel tetap berada di dalam alveoli
tanpa batas. Hal ini dapat terjadi makrofag alveolar ketika berumur panjang
phagocytose partikel debu dicerna dan menghasilkan sitokin yang
merangsang perkembangan jaringan lokal tipe I dan III kolagen
serat untuk membentuk plak debu alveolar atau nodul.

Penyerapan racun Melalui Kulit
Kulit adalah organ tubuh terbesar dan menyediakan penghalang yang relatif baik
untuk memisahkan organisme dari lingkungan mereka. Secara keseluruhan, manusia
kulit datang ke dalam kontak dengan bahan kimia beracun, tetapi eksposur
biasanya dibatasi oleh alam yang relatif kedap nya. Namun,
beberapa bahan kimia dapat diserap oleh kulit dalam jumlah yang cukup untuk
menghasilkan efek sistemik. Misalnya, ada beberapa insektisida
yang eksposur yang fatal telah terjadi di agriculturalworkers setelah
penyerapan melalui kulit utuh (lihat Bab. 22). Selain itu, ada
banyak bahan kimia yang meningkatkan perkembangan tumor di lain
organ setelah aplikasi dermal.
Kulit terdiri dari dua lapisan utama, epidermis dan dermis
(Gbr. 5-7). Epidermis adalah lapisan terluar dan terdiri
keratinosit yang metabolik kompeten dan mampu membagi.
Membagi keratinosit di stratum germinativum menggusur jatuh tempo
lapisan keratinosit ke atas sampai mereka mencapai terluar
lapisan, stratum corneum. Stratum corneum terdiri padat
sel-sel keratin dikemas yang telah kehilangan inti mereka dan secara biologis
tidak aktif. Stratum corneum diganti kira-kira setiap
3 sampai 4 minggu pada orang dewasa manusia. Proses yang kompleks ini melibatkan dehidrasi
dan polimerisasi matriks intraseluler membentuk yang keratinfilled
lapisan sel kering. Selama proses tersebut, dinding sel rupanya
dua kali lipat dalam ketebalan dan mengubah untuk kering, negara semipadat berkeratin
dengan permeabilitas jauh lebih rendah untuk difusi toxicants. strata
korneum unik anatomis dan merupakan yang paling tunggal
penghalang penting untuk mencegah kehilangan cairan dari tubuh sementara juga
menjabat sebagai penghalang utama untuk mencegah penyerapan xenobiotik
ke dalam tubuh.
Dermis terletak di bawah epidermis dan terdiri
terutama dari fibroblas. Wilayah ini juga berisi jaringan vaskular
yang menyediakan dermis dan epidermis dengan suplai darah dan
berfungsi untuk membawa senyawa diserap ke dalam tubuh. meskipun
daerah anatomi utama yang mengontrol penyerapan di kulit adalah
stratum korneum, senyawa juga dapat diserap melalui kulit
pelengkap, termasuk kelenjar keringat dan minyak dan folikel rambut
ditemukan dalam dermis. Kelenjar keringat dan folikel rambut yang tersebar di
berbagai kepadatan pada kulit. Pelengkap ini menjelaskan tidak lebih
dari 1% dari total luas penampang permukaan kulit total,
dan secara umum, perjalanan melalui daerah ini jauh lebih cepat dibandingkan
Gambar 5-7. Diagram penampang kulit manusia.
perjalanan melalui stratum corneum. Pada akhirnya, untuk diserap
bahan kimia yang harus melewati penghalang dari stratum korneum dan kemudian
melintasi enam lapisan lain dari kulit (Dugard, 1983; Penyair dan
McDougal, 2002).
Berbeda dengan kompleksitas saluran pencernaan, kulit adalah sederhana
penghalang penetrasi bahan kimia karena perjalanan melalui strata
korneum adalah langkah tingkat-menentukan. Semua toxicants bergerak melintasi
stratum korneum oleh difusi pasif. Secara umum, lipofilik (fatsoluble)
Senyawa diserap lebih mudah di seluruh strata
korneum, sedangkan penetrasi hidrofilik (larut dalam air)
senyawa lebih terbatas. Toxicants nonpolar menyebar melalui
kulit dengan cara yang sebanding dengan kelarutan lemak dan
berbanding terbalik dengan berat molekul. Namun, meskipun lipofilik
senyawa bisa lewat lebih mudah melalui stratum korneum,
perjalanan mereka melalui dermis dapat menjadi tingkat-membatasi. hidrofilik
senyawa lebih mungkin untuk menembus kulit melalui
pelengkap seperti folikel rambut.
Stratum korneum manusia menampilkan perbedaan yang signifikan dalam
struktur dan kimia dari satu daerah tubuh yang lain,
dan perbedaan ini mempengaruhi permeabilitas kulit untuk bahan kimia.
Kulit dari plantar dan daerah palmar jauh berbeda
dari kulit dari daerah lain dari tubuh dalam stratum korneum
telapak tangan dan telapak kaki disesuaikan untuk bantalan berat dan gesekan
dan tidak ada rambut folikel hadir. The stratum korneum dari
sisa permukaan tubuh disesuaikan untuk fleksibilitas dan sensorik halus
diskriminasi. Permeabilitas kulit juga tergantung pada kedua
difusivitas dan ketebalan stratum korneum. Bahwa
stratum corneum lebih tebal pada telapak tangan dan kaki (400
600 pM di daerah berperasaan) dari pada lengan, punggung, kaki, dan perut
(8-15 pM), memiliki difusivitas yang lebih tinggi per satuan ketebalan. dalam
Sebaliknya, kulit skrotum ditandai dengan strata tipis
korneum dan difusivitas tinggi. Akibatnya, seperti yang digambarkan oleh
penyerapan komparatif malathion di kulit manusia berbeda
situs (Tabel 5-7), toxicants cenderung mudah silang kulit skrotum,
sedangkan penyerapan di kulit dahi kurang luas, dan penetrasi
di telapak tangan terendah karena ketebalan
stratum korneum dan kurangnya pelengkap dermal.
Tahap kedua penyerapan perkutan terdiri dari difusi
dari racun melalui lapisan bawah epidermis
(stratum granulosum, spinosum, dan germinativum) dan dermis.
Meskipun memiliki sambungan antar ketat, lapisan sel ini
jauh lebih rendah daripada stratum korneum sebagai hambatan difusi. Sebaliknya
ke stratum korneum, mereka mengandung berpori, non selektif, berair
media difusi. Toxicants melewati daerah ini dengan difusi
dan masuk ke sirkulasi sistemik melalui vena banyak dan
kapiler limfatik di dermis. Tingkat difusi tergantung pada aliran darah, gerakan cairan interstitial, dan
faktor lainnya mungkin,
termasuk interaksi dengan konstituen dermal.
Ada beberapa faktor yang dapat mempengaruhi penyerapan
racun melalui kulit, termasuk: (1) integritas strata
korneum, (2) keadaan hidrasi stratum korneum, (3) suhu,
(4) pelarut sebagai pembawa, dan (5) ukuran molekul. karena
stratum corneum memainkan peran penting dalam menentukan kulit
permeabilitas, penghapusan lapisan ini menyebabkan peningkatan dramatis dalam
permeabilitas epidermis untuk berbagai besar atau kecil
molekul, baik lipid-larut dan larut dalam air (Penyair dan
McDougal, 2002). Agen kaustik seperti asam dan basa yang
merusak stratum korneum meningkatkan permeabilitas. yang paling
sering ditemui kerusakan penetrasi-meningkatkan kulit
Hasil dari luka bakar dan berbagai penyakit kulit. Air juga memainkan
peran yang sangat penting dalam permeabilitas kulit. Dalam kondisi normal,
stratum korneum sebagian terhidrasi, berisi tentang
7% air berat. Jumlah ini air meningkatkan permeabilitas
stratum korneum sekitar 10 kali lipat lebih dari permeabilitas
yang ada ketika itu benar-benar kering. Pada kontak dengan air,
stratum korneum dapat meningkatkan berat air terikat erat
hingga lima kali lipat, dan ini dapat meningkatkan permeabilitas suatu twoto tambahan
tiga kali lipat. Dalam banyak penelitian, lokasi aplikasi akan dibahas
dengan bungkus plastik (aplikasi oklusif), sebagai awalnya digambarkan oleh
Draize et al. (1944), yang hidrat stratum korneum dan memper-
penyerapan beberapa toxicants. Demikian pula, peningkatan
Suhu akan meningkatkan penetrasi dermal dengan meningkatkan dermal
aliran darah. Hal ini sangat penting untuk eksposur pekerjaan
agen seperti insektisida di mana pekerja pertanian
cenderung bekerja keras pada suhu relatif tinggi.
Kondisi lingkungan seperti meningkatkan penetrasi dermal dan mungkin
meningkatkan risiko toksisitas sistemik.
Pelarut yang digunakan untuk melarutkan senyawa menarik di sekitarnya juga dapat mempengaruhi
penetrasi dermal. Secara umum, penyerapan yang lebih rendah akan
diamati jika racun yang sangat larut dalam kendaraan, sedangkan rendah
kelarutan racun di dalam kendaraan akan cenderung meningkat dermal
penetrasi. Selain itu, pelarut seperti dimetil sulfoksida
(DMSO) memfasilitasi penetrasi racun melalui kulit dengan
meningkatkan permeabilitas stratum korneum. meskipun
mekanisme permeabilitas kulit whichDMSOenhances tidak sepenuhnya
dipahami, telah menyarankan bahwa DMSO: (1) menghilangkan banyak
matriks lipid stratum korneum, membuat lubang pada buatan
shunts dalam penghalang penetrasi; (2) menghasilkan configurational reversibel
perubahan struktur protein yang dibawa oleh substitusi
molekul air yang tidak terpisahkan; dan (3) fungsi sebagai agen pembengkakan
(Dugard dan Embery, 1969). Akhirnya, secara umum diakui bahwa
senyawa dengan berat molekul lebih besar dari 400 Da akan menunjukkan
penetrasi dermal miskin. Seperti dijelaskan sebelumnya, Nanomaterials mewakili
daerah baru yang unik di mana ukuran kecil dari partikel
kemungkinan untuk meningkatkan penetrasi dan sistemik eksposur ini kecil
molekul.
Penyerapan Dermal telah dipelajari di sebagian besar hewan laboratorium
termasuk tikus, tikus, kelinci, marmut, primata, dan babi,
dan penyerapan dermal bervariasi di seluruh spesies ini. Sebagai seorang jenderal
aturan, penyerapan kulit di kulit tikus jauh lebih besar daripada
kulit manusia, sedangkan karakteristik permeabilitas kulit dari
marmut, babi, dan monyet sering serupa dengan yang diamati dalam
manusia (Wester dan Maibach, 1993). Spesies berbeda dalam percutaneous
Akun penyerapan untuk toksisitas diferensial insektisida
pada serangga dan manusia. Sebagai contoh, LD50 dari disuntikkan DDT adalah
kira-kira sama pada serangga dan mamalia, tetapi DDT jauh lebih sedikit
beracun untuk mamalia daripada serangga bila diterapkan ke kulit. ini
tampaknya karena fakta bahwa DDT buruk diserap melalui
kulit mamalia tetapi melewati mudah melalui exoskeleton chitinous
serangga. Selain itu, serangga memiliki tubuh yang jauh lebih besar
luas permukaan relatif terhadap berat badan dibandingkan mamalia.
Spesies berbeda dalam penyerapan dermal dari xenobiotik hasil
dari beberapa anatomi, fisiologis, dan faktor biokimia
(Dugard, 1983; Penyair dan McDougal, 2002). Pertama, komposisi
dan ketebalan stratum korneum bersama dengan sifat yang
pelengkap dermal sangat bervariasi di seluruh spesies. strata
korneum lebih tebal pada manusia daripada di kebanyakan hewan laboratorium,
membuat kulit manusia biasanya kurang permeabel dibandingkan kulit binatang. Namun,
stratum korneum tipis pada hewan sering dikompensasi
untuk oleh penutup rambut yang relatif tebal, kontak langsung berkurang dari
kulit dengan xenobiotik a. Keringat dan saluran pilosebasea juga mengungkapkan
variabilitas spesies besar. Kelenjar keringat ekrin yang terletak di
bantalan dari ekstremitas dari semua mamalia. Namun, secara umum
permukaan tubuh manusia mengandung 100-600 / m2 tubular melingkar
kelenjar keringat, sedangkan tikus, kelinci, kucing, dan anjing tidak punya.
Jumlah saluran pilosebasea pada manusia dan babi sama
(sekitar 40 / cm2), namun tikus dapat memiliki hingga 100 kali lebih. lain
penting potensi langkah tingkat-membatasi dalam penyerapan dermal dari
bahan kimia adalah aliran darah kulit. Karena suatu termoregulasi penting
fungsi kulit pada manusia sebagai lawan berbulu
hewan, ada pembuluh darah jauh lebih luas pada manusia daripada
di sebagian besar mamalia (Calabrese, 1984). Reaksi biotransformasi di
kulit juga dapat memfasilitasi penyerapan, dan adanya metabolisme
enzim sangat bervariasi di seluruh spesies. Transporter xenobiotik,
termasuk Mrp1, 3, 4, 5, dan 6, telah diidentifikasi dalam keratinosit kulit
dan juga dapat menyebabkan perbedaan spesies dalam dermal
penyerapan toxicants (. Kao et al, 1985; Baron et al, 2001.).
Secara keseluruhan, yang sering digunakan hewan laboratorium biasanya tidak
model yang baik penyerapan manusia toxicants. Sebuah contoh dari
perbedaan spesies dan kekurangan konkordansi dengan data manusia untuk
penyerapan melalui kulit dari herbisida 2,4-diklorofenoksi asam
(2,4-D) diilustrasikan pada Tabel 5-8. Secara umum, penyerapan melalui
kulit primata atau babi dianggap paling dekat memprediksi manusia
penyerapan dermal (Wester dan Maibach, 1993). Selain itu, di
metode in vitro menggunakan kulit manusia dapat memberikan alternatif yang masuk akal
penggunaan hewan laboratorium untuk mengevaluasi penyerapan kulit dari
toxicants (Bronaugh et al., 1982).
Penyerapan racun setelah Rute Khusus
Administrasi
Toxicants biasanya memasuki aliran darah setelah penyerapan melalui
kulit, paru-paru, atau saluran pencernaan. Namun, dalam mempelajari efek dari bahan kimia
pada hewan laboratorium, rute lain dari administrasi juga mungkin
digunakan. Rute yang paling umum adalah: (1) intravena, (2) intraperitoneal,
(3) subkutan, dan (4) intramuskular. intravena The
rute memperkenalkan racun langsung ke dalam aliran darah, menghilangkan
proses penyerapan. Hasil injeksi intraperitoneal di
penyerapan cepat xenobiotik karena peritoneal kaya dan
suplai darah mesenterika dan luas permukaan yang relatif besar
rongga peritoneal. Selain itu, rute ini circumvents administrasi
keterlambatan dan variabilitas pengosongan lambung. intraperitoneal
Senyawa diberikan diserap terutama melalui portal
sirkulasi dan karena itu harus melewati hati sebelum mencapai
organ lainnya. Subkutan dan intramuskuler dikelola
toxicants biasanya diserap pada tingkat yang lebih lambat tapi masuk secara langsung ke
sirkulasi umum. Tingkat penyerapan oleh kedua rute
dapat diubah dengan mengubah aliran darah ke tempat suntikan. Untuk Misalnya, epinefrin
menyebabkan vasokonstriksi dan akan mengurangi
Tingkat penyerapan jika coinjected intramuskuler dengan racun a.
Perumusan xenobiotik juga dapat mempengaruhi tingkat
penyerapan, seperti toxicants biasanya diserap lebih lambat dari
suspensi daripada dari solusi.
Toksisitas bahan kimia yang mungkin atau mungkin tidak tergantung pada rute
administrasi. Jika racun yang disuntikkan intraperitoneal, sebagian besar
kimia memasuki hati melalui sirkulasi portal sebelum mencapai
sirkulasi umum. Oleh karena itu, intraperitoneal diberikan
senyawa mungkin benar-benar diekstraksi dan biotransformed
oleh hati dengan ekskresi berikutnya ke empedu tanpa mendapatkan akses
ke sirkulasi sistemik. Propranolol (Shand dan Rangno,
1972) dan lidocaine (Boyes et al., 1970) adalah dua obat dengan efisien
ekstraksi selama lulus pertama melalui hati. Sebuah kimia dengan
tinggi efek pertama-pass yang beracun dalam organ selain hati dan
Saluran pencernaan cenderung kurang beracun bila diberikan intraperitoneal
dibandingkan bila diberikan oleh rute lain (intravena, intramuskuler,
atau subkutan) karena nikmat rute intraperitoneal
ekstraksi di hati untuk mengurangi apa yang tersedia secara sistemik. dalam
Sebaliknya, senyawa tanpa biotransformasi cukup dalam
hati cenderung menunjukkan independen toksisitas serupa rute
administrasi jika tingkat penyerapan adalah sama. Oleh karena itu,
informasi awal pada kontribusi biotransformasi
dan ekskresi xenobiotik untuk hasil beracun dapat diturunkan dengan
membandingkan tanggapan beracun setelah pemberian dengan rute yang berbeda.
DISTRIBUSI
Setelah memasukkan darah dengan penyerapan atau pemberian secara intravena,
racun yang didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. distribusi
biasanya terjadi dengan cepat. Tingkat distribusi ke organ atau
jaringan ditentukan terutama oleh aliran darah dan laju difusi
keluar dari tempat tidur kapiler ke dalam sel organ tertentu
atau jaringan. Distribusi akhir tergantung pada afinitas dari xenobiotik untuk berbagai jaringan.
Secara umum, tahap awal distribusi
didominasi oleh aliran darah, sedangkan distribusi akhirnya
ditentukan terutama oleh afinitas. Penetrasi racun ke dalam
sel terjadi dengan difusi pasif atau proses transportasi khusus, seperti
dibahas sebelumnya. Larut dalam air molekul kecil dan ion
tampaknya menyebar melalui saluran air atau pori-pori dalam sel
membran. Molekul lemak-larut mudah menembus membran
itu sendiri. Molekul yang sangat polar dan ion bahkan ukuran sedang (molekul
berat 50 atau lebih) tidak bisa masuk sel dengan mudah kecuali dengan khusus
Mekanisme transportasi karena mereka dikelilingi oleh hidrasi yang
shell, membuat ukuran sebenarnya mereka jauh lebih besar.
Volume Distribusi
Jumlah cairan tubuh berasal dari apa yang baik ekstraseluler
atau intraseluler dan mewakili tiga kompartemen yang berbeda: plasma
air dan air interstitial terdiri kompartemen ekstraseluler
dan dibedakan dari air intraseluler. Konsentrasi
sebuah racun dalam darah sangat tergantung pada volume distribusi. The
volume distribusi (Vd) digunakan untuk mengukur distribusi dari
xenobiotik seluruh tubuh. Hal ini didefinisikan sebagai volume di mana
jumlah obat akan perlu seragam dilarutkan dalam rangka
untuk menghasilkan konsentrasi darah diamati. Ilustrasi di bawah ini
contoh konsentrasi plasma diamati setelah penyerapan 1
g senyawa pada manusia 70 kg, yang ditentukan oleh
Vd. Sebagai contoh, konsentrasi tinggi akan diamati dalam
plasma jika bahan kimia didistribusikan ke hanya air plasma (a
Vd rendah), dan konsentrasi yang jauh lebih rendah akan tercapai jika
didistribusikan ke kolam besar, seperti air tubuh total (tinggi
Vd). Namun, distribusi toxicants adalah kompleks dan bawah
sebagian besar keadaan tidak bisa disamakan dengan distribusi ke salah satu
kompartemen air dari tubuh. Mengikat dan / atau pembubaran
di berbagai situs penyimpanan tubuh, seperti lemak, hati, dan tulang, yang
faktor biasanya lebih penting dalam menentukan distribusi
bahan kimia (Kotak 5-4).
Beberapa toxicants melakukan membran sel tidak mudah salib dan karena itu
telah membatasi distribusi, sedangkan racun lain dengan cepat
melewati membran sel dan didistribusikan di seluruh
tubuh. Beberapa racun selektif menumpuk di bagian-bagian tertentu dari
tubuh sebagai akibat dari protein yang mengikat, transpor aktif, atau kelarutan tinggi
lemak. Organ target toksisitas mungkin menjadi tempat akumulasi,
tapi ini tidak selalu terjadi. Jika racun yang terakumulasi
di situs selain organ target atau jaringan, akumulasi
cenderung protektif karena kadar plasma dan akibatnya
konsentrasi di lokasi aksi berkurang. Dalam hal ini,
diasumsikan bahwa bahan kimia dalam depot penyimpanan toksikologi
tidak aktif. Namun, bahan kimia dalam depot penyimpanan juga dalam kesetimbangan
dengan fraksi bebas dari racun dalam plasma, sehingga
dilepaskan ke sirkulasi sebagai fraksi terikat dari racun adalah
dieliminasi.
Penyimpanan toxicants di Jaringan
Karena hanya sebagian kecil bebas dari bahan kimia yang berada dalam kesetimbangan
seluruh tubuh, mengikat atau dilarutkan dalam konstituen tubuh tertentu
sangat mengubah distribusi xenobiotik a. beberapa xenobiotik
mencapai konsentrasi tertinggi di lokasi aksi beracun,
seperti karbon monoksida, yang memiliki afinitas sangat tinggi untuk
hemoglobin, dan paraquat, yang menumpuk di paru-paru. lainnya
bahan kimia berkonsentrasi di lokasi selain organ target. Sebagai contoh,
memimpin disimpan dalam tulang, namun manifestasi dari keracunan timbal
muncul dalam jaringan lunak. Kompartemen mana racun yang terkonsentrasi
digambarkan sebagai depot penyimpanan. Racun di tempat pengisian ini
selalu dalam kesetimbangan dengan fraksi bebas dalam plasma, sehingga
sebagai suatu bahan kimia yang biotransformed atau dikeluarkan dari tubuh, lebih banyak
dilepaskan dari tempat penyimpanan. Akibatnya, biologis paruh
Senyawa yang disimpan bisa sangat lama. Transaksi diskusi berikut
dengan situs penyimpanan utama untuk xenobiotik dalam tubuh.
Protein Plasma sebagai Storage Depot Ikatan dengan protein plasma
adalah situs utama protein yang mengikat, dan beberapa plasma yang berbeda
protein mengikat xenobiotik dan beberapa konstituen endogen dari
body.As digambarkan dalam Gambar. 5-8, albumin adalah protein utama dalam plasma
dan mengikat banyak senyawa yang berbeda. glikoprotein 1-Acid, meskipun
hadir pada konsentrasi yang jauh lebih rendah daripada albumin, juga
sebuah protein penting dalam plasma, dan senyawa dengan karakteristik dasar
cenderung mengikat untuk itu. Transferin, globulin beta, penting
untuk pengangkutan zat besi dalam tubuh. The metalbinding utama lainnya
protein dalam plasma adalah seruloplasmin, yang membawa tembaga.
The alpha dan beta-lipoprotein sangat penting dalam transportasi
senyawa lipid-larut seperti vitamin, kolesterol, dan
hormon steroid serta xenobiotik. Plasma gamma globulin
adalah antibodi yang berfungsi khusus dalam reaksi imunologi.
(Wilkinson, 1983). Secara keseluruhan, protein plasma mengikat senyawa asam
seperti fenilbutazon, senyawa dasar seperti imipramine, dan
senyawa netral seperti digitoksin.
Albumin, yang hadir dalam plasma pada konsentrasi 500
600 pM, adalah protein yang paling berlimpah dalam plasma dan berfungsi sebagai kedua
depot dan protein transport multivalen selama bertahun endogen dan
senyawa eksogen. Interaksi protein-ligan terjadi terutama
sebagai akibat dari kekuatan hidrofobik, ikatan hidrogen, dan Van der
Waals. Karena berat molekul tinggi, protein plasma mereka
dan toxicants terikat kepada mereka tidak bisa menyeberang dinding kapiler.
Gambar 5-8. Interaksi ligan dengan protein plasma.
Akibatnya, fraksi racun yang terikat pada protein plasma
tidak segera tersedia untuk distribusi ke ekstravaskular yang
ruang atau filtrasi oleh ginjal. Namun, interaksi dari
kimia dengan protein plasma adalah proses reversibel, dan sebagai terikat
kimia berdifusi keluar dari kapiler, berdisosiasi kimia terikat
dari protein sampai fraksi bebas mencapai kesetimbangan
antara ruang vaskuler dan ruang ekstravaskuler. Pada gilirannya,
difusi dalam ruang ekstravaskuler ke situs yang lebih jauh dari
kapiler terus, dan gradien konsentrasi yang dihasilkan menyediakan
kekuatan termodinamika untuk disosiasi lanjutan dari
terikat fraksi dalam plasma. Proses transpor aktif tidak terbatas
dengan mengikat bahan kimia pada protein plasma.
Pengikatan racun untuk protein plasma biasanya ditentukan
oleh keseimbangan dialisis atau ultrafiltrasi. Jumlah total
dalam plasma ditentukan sebelum metode pemisahan ini, dan
fraksi yang melewati membran dialisis atau muncul
di ultrafiltrasi adalah terikat (atau gratis) fraksi. Fraksi yang terikat
ditentukan sebagai perbedaan antara jumlah dan terikat
fraksi. Pengikatan racun untuk protein plasma dapat dinilai
melalui penggunaan analisis Scatchard (Scatchard, 1949) di mana
rasio terikat ligan bebas (racun) diplot pada ordinat
dan konsentrasi ligan terikat diplot pada absis,
digambarkan dalam Gambar. 5-9. Dari analisis ini, jumlah ligan mengikat
situs (N) per molekul protein dan konstanta afinitas
kompleks protein-ligan dapat ditentukan. Meskipun Gambar. 5-9
menunjukkan hubungan linear, Scatchard plot sering menunjukkan non-linear,
menunjukkan adanya dua atau lebih kelas mengikat
situs dengan afinitas yang berbeda dan karakteristik kapasitas. sejauh
protein plasma mengikat bervariasi antara xenobiotik.
Beberapa, seperti antipyrine, tidak terikat; lain, seperti secobarbital,
terikat untuk sekitar 50%; dan beberapa, seperti warfarin, 99%
terikat.
Pengikatan bahan kimia untuk protein plasma adalah penting
Konsep dalam toksikologi karena dua alasan. Keracunan biasanya diwujudkan
oleh jumlah dari xenobiotik yang terikat. Oleh karena itu,
senyawa dengan tingkat tinggi protein plasma mengikat Mei
tidak menunjukkan toksisitas bila dibandingkan dengan salah satu yang kurang luas
terikat pada protein plasma. Ironisnya, tingkat tinggi protein yang mengikat
juga cenderung meningkatkan risiko efek samping yang dihasilkan dari interaksi dengan senyawa yang
sangat terikat lainnya. Secara khusus, parah
Reaksi toksik dapat terjadi jika toksikan dengan tingkat tinggi
protein mengikat dipindahkan dari protein plasma oleh agen lain,
meningkatkan fraksi bebas dari racun dalam plasma. interaksi ini
meningkatkan konsentrasi kesetimbangan dari racun dalam target
organ, sehingga meningkatkan potensi toksisitas. Sebagian besar penelitian
pada interaksi buruk yang terkait dengan pengikatan xenobiotik
protein plasma telah dilakukan dengan obat-obatan. Sebagai contoh,
jika sulfonamide sangat terikat diberikan bersamaan dengan antidiabetes
obat, sulfonamide dapat menggantikan obat antidiabetes
dan menginduksi koma hipoglikemik. Demikian pula, interaksi yang dihasilkan
dari perpindahan warfarin dapat menyebabkan pembekuan darah yang tidak pantas
dan kemungkinan efek merusak. Xenobiotik juga dapat bersaing
dengan dan menggantikan senyawa endogen yang terikat dengan plasma
protein. Pentingnya fenomena ini telah didemonstrasikan
dalam percobaan klinis membandingkan efektivitas tetrasiklin dengan itu
dari campuran penisilin-sulfonamide dalam pengelolaan bakteri
Infeksi pada bayi prematur (Silverman et al., 1956). The
campuran penisilin-sulfonamide menyebabkan kematian jauh lebih tinggi daripada
melakukan tetrasiklin, karena sulfonamide para pengungsi yang cukup besar
jumlah bilirubin dari albumin. Bilirubin bebas maka disebarkan
ke dalam otak bayi yang baru lahir (karena penghalang darah-otak
belum sepenuhnya dikembangkan), menyebabkan bentuk parah dari kerusakan otak disebut
kernikterus. Selain obat-obatan, beberapa bahan kimia, seperti insektisida
dieldrin, juga mengikat rajin ke protein plasma (99%). Oleh karena itu,
itu diharapkan bahwa interaksi kimia-kimia yang
mengubah protein plasma mengikat terjadi dengan banyak xenobiotik yang berbeda.
Protein plasma mengikat juga dapat menimbulkan perbedaan spesies
dalam disposisi xenobiotik. Misalnya, protein plasma mengikat
asam clofibric jauh berbeda antara tikus, tikus,
dan manusia dan berkorelasi dengan waktu paruh senyawa ini di
spesies ini (Tabel 5-9). Karena asam clofibric terutama dieliminasi
di semua tiga spesies dengan filtrasi glomerulus tanpa tubular
reabsorpsi, perbedaan fraksi bebas senyawa ini di
plasma di seluruh spesies berkontribusi terhadap perbedaan spesies yang diamati
dalam obat paruh. Faktor lain yang mempengaruhi plasma
binding protein seluruh spesies termasuk perbedaan konsentrasi
dari albumin, dalam afinitas mengikat, dan / atau kompetitif mengikat
zat endogen.
Hati dan Ginjal sebagai Storage Depot Hati dan ginjal telah
kapasitas yang tinggi untuk mengikat bahan kimia. Kedua organ
mungkin lebih berkonsentrasi racun daripada semua organ-organ lain
gabungan, dan dalam kebanyakan kasus, transpor aktif atau mengikat jaringan
komponen yang mungkin terlibat.
Uptake timbal menggambarkan seberapa cepat hati mengikat asing
senyawa: hanya 30 menit setelah dosis tunggal, konsentrasi
timbal dalam hati adalah 50 kali lebih tinggi daripada konsentrasi dalam
plasma (Klaassen dan Shoeman, 1974). Selain itu, beberapa protein
berfungsi untuk menyerap xenobiotik dalam hati atau ginjal. Sebagai contoh,
metallothionein (MT), protein logam mengikat khusus, disekap
logam keduanya penting dan beracun termasuk seng dan kadmium
(Cd) dengan afinitas tinggi di ginjal dan hati. Dalam hati, Cd terikat
MT berfungsi untuk berkonsentrasi dan menyerap logam berat sementara mencegah
ekskresi ke dalam empedu. Di ginjal, namun, Cd-MT
kompleks sangat beracun dan mekanis terlibat dalam kronis
toksisitas Cd (Klaassen dan Liu, 1997). Protein lain yang disekap
toxicants tertentu di ginjal adalah 2u-globulin. Protein ini,
yang disintesis dalam jumlah besar hanya pada tikus jantan, mengikat ke
beragam array xenobiotik termasuk metabolit dari d-limonene (a
unsur utama jus jeruk dan 2,4,4-trimethylpentane (ditemukan
di bensin tanpa timbal). Bahan kimia-2u-globulin kompleks diambil
oleh ginjal, dimana terakumulasi dalam kompartemen lisosom
dan merusak sel-sel tubulus proksimal. Pada akhirnya, akumulasi
kompleks ini di ginjal bertanggung jawab untuk laki-laki ratspecific
nefrotoksisitas dan karsinogenisitas (Lehman-McKeeman,
1997).
Lemak sebagai Storage Depot Ada banyak senyawa organik yang
sangat stabil dan lipofilik, yang mengarah ke akumulasi mereka di
lingkungan. Sifat lipofilik senyawa ini juga memungkinkan
penetrasi yang cepat dari membran sel dan serapan oleh jaringan, dan
tidak mengherankan bahwa racun yang sangat lipofilik didistribusikan dan
terkonsentrasi dalam lemak tubuh. Akumulasi lingkungan dan potensi
signifikansi toksikologi penyimpanan jangka panjang banyak
senyawa termasuk pestisida aldrin, chlordane, DDT, dieldrin,
Endrin, heptaklor, Mirex, dan Toxaphene, bersama dengan polychlorinated
dan biphenyls bifenil, dioxin, furan dan telah menyebabkan
perjanjian internasional mengendalikan penggunaan ini terus-menerus organik
polutan. Potensi senyawa ini untuk menghasilkan toksisitas,
termasuk karsinogenik, perkembangan, dan efek endokrin yang terkait
akumulasi dan penyimpanan lemak tubuh (Jandacek dan
Tso, 2001).
Toxicants tampak menumpuk di lemak dengan pembubaran netral
lemak, yang merupakan sekitar 50% dan 20% dari berat badan
penderita obesitas dan individu atletik ramping, masing-masing. Dengan demikian,
racun dengan koefisien partisi lipid / air yang tinggi dapat disimpan
lemak tubuh, jumlah dan tinggi kemungkinan akan dipertahankan dalam obesitas
individu. Penyimpanan menurunkan konsentrasi racun dalam
target organ sehingga toksisitas mungkin akan lebih ringan dalam obesitas
orang daripada di individu ramping. Namun, toksikologi lebih praktis
perhatian adalah kemungkinan bahwa peningkatan mendadak dalam
konsentrasi bahan kimia dalam darah dan organ target toksisitas
dapat terjadi jika mobilisasi yang cepat dari lemak terjadi. beberapa studi
telah menunjukkan bahwa tanda-tanda keracunan dapat diproduksi oleh jangka pendek
kelaparan hewan percobaan yang sebelumnya terkena
insektisida organoklorin persisten.
Ada berbagai upaya untuk mengubah penyimpanan
racun lipofilik dalam jaringan adiposa pada model hewan dan manusia.
Perubahan komposisi lemak tubuh tampaknya yang paling efektif
dalam mengurangi beban tubuh, dan intervensi yang dirancang untuk mengurangi
penyerapan senyawa ini dari saluran GI tampak agak
membantu dalam mengurangi depot penyimpanan bahan pencemar organik yang persisten
lemak (Jandacek dan Tso, 2001).
Tulang sebagai Storage Depot Senyawa seperti fluoride, lead, dan
strontium dapat dimasukkan dan disimpan dalam matriks tulang. untuk
Misalnya, 90% dari memimpin dalam tubuh akhirnya ditemukan dalam tulang.
Serapan kerangka xenobiotik pada dasarnya adalah sebuah kimia permukaan
fenomena, dengan pertukaran mengambil tempat antara permukaan tulang dan cairan dalam kontak
dengan itu. Cairan adalah cairan ekstraselular, dan
permukaan adalah bahwa dari kristal hidroksiapatit mineral tulang.
Banyak dari mereka kristal sangat kecil, sehingga menghasilkan permukaan yang besar
daerah relatif terhadap massa tulang. Cairan ekstraselular membawa
yang racun ke dalam kontak dengan shell hidrasi hidroksiapatit tersebut,
memungkinkan difusi melalui itu dan penetrasi kristal
permukaan. Sebagai hasil dari kesamaan dalam ukuran dan biaya, F-mungkin mudah
displaceOH-, sedangkan memimpin atau strontium dapat menggantikan kalsium
dalam kisi matriks hidroksiapatit melalui pertukaran penyerapan
reaksi.
Senyawa asing disimpan dalam tulang tidak diasingkan ireversibel
oleh jaringan itu. Toxicants dapat dilepaskan dari tulang oleh
pertukaran ion pada permukaan kristal dan pembubaran kristal tulang
melalui kegiatan osteoklastik. Peningkatan aktivitas osteolitik
seperti yang terlihat setelah hormon paratiroid administrasi lead
mobilisasi disempurnakan kisi hidroksiapatit, yang dapat
tercermin dalam konsentrasi plasma meningkat toxicants. Pada akhirnya,
deposisi dan penyimpanan racun dalam tulang mungkin atau tidak mungkin
merugikan. Timbal tidak beracun untuk tulang, tetapi efek kronis
deposisi fluoride (fluorosis tulang) dan strontium radioaktif
(osteosarcoma dan neoplasma lainnya) didokumentasikan dengan baik.
Darah-Otak Barrier
Akses ke otak dibatasi oleh kehadiran dua hambatan:
penghalang darah-otak (BBB) dan cairan tulang belakang darah otak
penghalang (BCSFB). Meskipun tidak merupakan penghalang mutlak
terhadap bagian dari agen beracun ke CNS, banyak toxicants tidak
masuk ke otak dalam jumlah yang cukup karena hambatan tersebut.
BBB dibentuk terutama oleh sel-sel endotel darah
kapiler di otak (Gbr. 5-10). Setiap sel endotel membentuk ketat
persimpangan dengan sel yang berdekatan, pada dasarnya membentuk segel ketat antara
sel dan mencegah difusi senyawa polar melalui paraseluler
jalur. Difusi senyawa yang lebih lipofilik melalui
membran sel endotel menetral oleh penghabisan xenobiotik
transporter hadir dalam sel-sel endotel. Sel glial, khususnya
astrosit, berkontribusi pada BBB dengan mengeluarkan faktor kimia yang
memodulasi permeabilitas endotel sel, dan astrosit dan perivaskular
sel mikroglia memperpanjang proses yang mendukung integritas
BBB. Untuk kecil untuk molekul yang larut dalam air menengah, yang
persimpangan ketat dari endotelium kapiler dan membran lipid
dari sel glial proses mewakili penghalang utama. meskipun
penyerapan senyawa larut lemak yang disukai di
otak, senyawa tersebut harus melintasi membran endotel
sel, tidak substrat untuk transporter xenobiotik, dan
kemudian melintasi proses sel glial untuk masuk ke otak.
BCSFB ini ditemukan antara sirkulasi darah dan beredar
cairan tulang belakang otak di otak (Gbr. 5-11). Ini terdiri dari unsur-unsur pleksus koroid, membran
arachnoid, dan beberapa
lokasi periventrikel (termasuk postrema area). koroid
pleksus memiliki sel endotel sangat permeabel pada sisi darah tetapi
dilapisi oleh sel-sel epitel di sisi CSF yang membentuk penghalang. xenobiotik
transporter juga berkontribusi terhadap senyawa menghapus yang mungkin
masuk ke dalam sel endotel. Selain itu, konsentrasi protein
di CSF jauh lebih rendah dibandingkan dalam cairan tubuh lainnya. Protein yang rendah
isi CSF juga membatasi pergerakan air-larut
senyawa dengan transportasi paraseluler, yang mungkin dalam sebagian besar
media berair hanya ketika senyawa tersebut terikat dengan protein.
Selain itu, dalam banyak kasus, toxicants mencapai konsentrasi dalam
CSF yang tidak lebih tinggi dari konsentrasi racun terikat
dalam plasma. BCSFB adalah lebih dari sebuah entitas anatomi dari
penghalang benar, tapi itu tidak memberikan perlindungan terhadap distribusi
toxicants ke CNS, sehingga affording perlindungan
terhadap toksisitas.
Proses transpor aktif merupakan mekanisme kunci yang menurun
konsentrasi xenobiotik di otak. empat ATPdependent
transporter telah diidentifikasi sebagai bagian dari BBB
termasuk P-gp, MRP2, Mrp4, dan BCRP (Delange, 2004; Leslie
et al., 2005). Transporter ini terletak di luminal (darah
side) membran plasma dan fungsi untuk memindahkan xenobiotik diserap
ke dalam sel endotel kapiler keluar ke dalam darah (Gbr. 5-10).
Oatp1a4 juga ditemukan di sisi luminal dan bisa mengendarai konsentratif
penghabisan jika digabungkan penuh semangat dengan potensi listrik
Perbedaan melintasi membran sel endotel. Secara kolektif, ini
transporter efisien dapat penghabisan berbagai anionik (MRP2,
Mrp4), kationik (P-gp, BCRP), bermuatan (keempat), dan berbagai
konjugat obat (Oatp1a4, MRP2) dari otak.
Transporter xenobiotik juga disajikan dalam koroid
pleksus, tetapi dalam BSCFB tersebut, P-gp dan Mrp1 diperkirakan memainkan
kebanyakan peran penting (Gbr. 5-10). Dalam penghalang ini, P-gp dinyatakan
di sisi luminal, dengan penghabisan dari sel epitel koroid
ke CSF. Sebaliknya, Mrp1 dinyatakan di sisi basolateral
epitel koroid, katalis transportasi xenobiotik
keluar dari sel dan ke dalam kompartemen vaskuler (Delange, 2004).
Anggota OATP, Oat, Oktober, dan transporter peptida juga
diekspresikan pada pleksus choriod. Oatp3, Oat3, dan Pept2 sangat
penting dalam mengatur konsentrasi xenobiotik dalam CSF
(Delange, 2004).
Pentingnya proses transportasi ke pemeliharaan
BBB telah dibuktikan pada model tikus rekayasa genetika.
Senyawa yang substrat untuk P-gp mencapai otak lebih tinggi
tingkat di nol P-gp (Mdr1a - / - / Mdr1b - / -) tikus relatif terhadap tikus wild type, dan cenderung
menunjukkan peningkatan toksisitas juga. seminal
Studi menunjukkan bahwa P-gp tikus nol jauh lebih sensitif
dengan insektisida, ivermectin, dan agen antikanker, vinblastin.
Penyerapan otak senyawa ini meningkat 26- dan
80 kali lipat, masing-masing, dan kepekaan terhadap neurotoksisitas atau mematikan
meningkat hingga 100 kali lipat (Schinkel et al, 1994;.. Lankas et al,
1997). Ekspresi Mrp1 di pleksus koroid telah terbukti
memodulasi konsentrasi racun dalam cairan tulang belakang otak,
tetapi belum ada penelitian yang belum menunjukkan korelasi dengan potensi neurotoksik
relatif terhadap fungsi Mrp1.
Efektivitas penghalang darah-otak bervariasi dari satu
bagian otak yang lain. Misalnya, korteks, inti lateralis
hipotalamus, postrema daerah, badan pineal, dan
lobus posterior hipofisis yang lebih permeabel daripada
daerah lain dari otak. Tidak jelas apakah hal ini disebabkan oleh
peningkatan suplai darah ke daerah tersebut, atau karena BSCFB merupakan
penghalang lebih permeabel, atau keduanya. Secara umum, pintu masuk
toxicants ke otak mengikuti prinsip yang sama yang berlaku untuk
mentransfer seluruh sel-sel lain dalam tubuh. Hanya fraksi bebas dari racun yang
(yaitu, tidak terikat pada protein plasma) menyeimbangkan cepat dengan
otak. Kelarutan lemak memainkan peran penting dalam menentukan
laju masuknya senyawa ke dalam SSP, seperti halnya tingkat
ionisasi, seperti yang dibahas sebelumnya. Kelarutan lemak meningkatkan tingkat
penetrasi racun ke dalam SSP, sedangkan ionisasi sangat mengurangi
itu. Pralidoksim (2-PAM), turunan nitrogen kuaterner,
tidak mudah menembus otak dan tidak efektif dalam membalikkan
penghambatan cholinesterase otak yang disebabkan oleh organofosfat
insektisida. Beberapa senyawa yang sangat lipofilik dapat masuk ke otak
tapi begitu efisien dihapus oleh transporter xenobiotik yang mereka
tidak mencapai konsentrasi yang cukup. Hal ini terutama berlaku untuk
agen seperti cyclosporin. TCDD, yang sangat lipofilik, juga
tidak mudah didistribusikan ke dalam otak, tetapi tidak diketahui apakah
transporter mempengaruhi distribusi ke otak atau tidak. Kemungkinan
yang kuat mengikat protein plasma atau lipoprotein, serta
komposisi otak (terutama fosfolipid), membatasi entri
senyawa yang sangat lipofilik ke otak. Beberapa xenobiotik,
meskipun sangat sedikit, tampaknya masuk ke otak oleh operator-dimediasi
proses. Misalnya, methylmercury menggabungkan dengan sistein,
membentuk struktur mirip dengan metionin (lihat Kotak 5-5), dan
Kompleks ini kemudian diterima oleh pembawa asam amino netral besar
sel-sel endotel kapiler (Clarkson, 1987).
Penghalang darah-otak belum sepenuhnya dikembangkan pada saat lahir, dan ini
adalah salah satu alasan mengapa beberapa bahan kimia lebih beracun pada bayi baru lahir dari
orang dewasa. Contoh dari kernikterus akibat peningkatan otak
kotak 5-5
tingkat bilirubin pada bayi telah dicatat sebelumnya. Selain itu, morfin
adalah 3-10 kali lebih beracun untuk bayi baru lahir daripada tikus dewasa karena
permeabilitas yang lebih tinggi dari otak bayi yang baru lahir dengan morfin.
Demikian pula, memimpin menghasilkan encephalomyelopathy pada tikus yang baru lahir, tetapi
tidak pada orang dewasa, rupanya karena perbedaan dalam tahap
pengembangan penghalang darah-otak.
Bagian dari racun seberang Plasenta
Penghalang plasenta jangka telah dikaitkan dengan konsep bahwa
fungsi utama dari plasenta adalah untuk melindungi janin terhadap
bagian dari zat berbahaya dari ibu. Namun, plasenta
adalah organ multifungsi yang juga menyediakan nutrisi untuk
konsepsi, pertukaran ibu dan gas darah janin, membuang
janin bahan ekskretoris, dan mempertahankan kehamilan melalui kompleks
regulasi hormonal. Struktur dan fungsi plasenta menunjukkan lebih banyak
perbedaan spesies daripada organ mamalia lainnya. Secara anatomis,
penghalang plasenta terdiri dari sejumlah lapisan sel sela
antara sirkulasi janin dan ibu, tetapi jumlah sel
lapisan bervariasi menurut spesies dan dengan tahap kehamilan. plasenta
di mana jumlah maksimum lapisan sel yang hadir (semua enam
lapisan) disebut epitheliochorial (Tabel 5-10). Mereka di mana
epitel ibu tidak ada yang disebut sebagai syndesmochorial.
Ketika hanya lapisan endotel dari jaringan ibu tetap, yang
jaringan disebut endotheliochorial; bahkan ketika endotelium adalah
pergi (seperti pada manusia), vili korionik mandi dalam darah ibu,
dan jaringan disebut hemochorial. Dalam beberapa spesies, beberapa
lapisan janin tidak hadir dan disebut hemoendothelial. dalam
spesies yang sama, plasenta juga dapat mengubah klasifikasi histologis nya
selama kehamilan. Misalnya, pada awal kehamilan, yang
plasenta dari kelinci memiliki enam lapisan utama (epitheliochorial), dan pada
akhirnya hanya memiliki satu (hemoendothelial). Secara keseluruhan, ada ditandai
perbedaan spesies dalam struktur plasenta. Model hewan yang
yang paling mirip dengan organisasi plasenta manusia berdasarkan
organisasi histologis hemochorial perusahaan adalah tikus dan primata,
tetapi sifat desidua plasenta tikus masih berbeda nyata
itu manusia (Myllynen et al, 2005;. Leiser dan Kauffman,
1994).
Sebagian besar nutrisi penting yang diperlukan untuk pengembangan
janin yang diangkut oleh sistem transportasi aktif. Sebagai contoh,
vitamin, asam amino, gula penting, dan ion seperti kalsium
dan besi yang diangkut dari ibu ke janin terhadap konsentrasi
gradien (Ganapathy et al, 2000;. Ginsburg, 1971). Sebaliknya,
sebagian besar bahan kimia beracun melewati plasenta dengan difusi sederhana. Satu-satunya
pengecualian adalah beberapa antimetabolites yang secara struktural mirip dengan
purin endogen dan pirimidin, yang merupakan substrat fisiologis
untuk transpor aktif dari ibu ke sirkulasi janin.
Plasenta juga memiliki kemampuan biotransformasi yang dapat mencegah
beberapa zat beracun dari mencapai janin (Syme et al.,
2004). Di antara zat yang melewati plasenta dengan difusi pasif,
zat larut lemak lebih cepat mencapai ibu-janin
ekuilibrium. Dalam kondisi steady-state, konsentrasi dari
senyawa toksik dalam plasma ibu dan janin biasanya
sama.
Banyak zat asing dapat melewati plasenta, dan
Faktor yang sama yang menentukan bagian dari xenobiotik di biologi
membran merupakan penentu penting dari transfer plasenta.
Selain bahan kimia, virus (misalnya, virus rubella), seluler
patogen (misalnya, spirochetes sifilis), dan antibodi globulin
dapat melintasi plasenta. Dalam hal ini, penghalang plasenta tidak
sebagai tepat unit anatomi seperti BBB. Plasenta manusia terdiri dari sinsitiotrofoblas dan lapisan
sitotrofoblas. The
membran apikal sinsitiotrofoblas, yang membentuk kontinu
lapisan epitel, bermandikan darah ibu dan basolateral
permukaan kontak dengan baik sitotrofoblas terputus
lapisan, jaringan stroma atau pembuluh darah janin (Gbr. 5-12).
Untuk mencapai janin, racun harus melintasi apikal dan basolateral
membran sinsitiotrofoblas serta endotelium
kapiler janin. Transporter xenobiotik yang berbeda-beda
disajikan dalam berbagai sel dan berkontribusi terhadap fungsi penghalang
yang membatasi distribusi racun bagi janin. Secara khusus,
P-gp, MRP2, dan BCRP disajikan di perbatasan apikal
sinsitiotrofoblas, sedangkan Mrp1 terlokalisasi basolateral yang
membran syncytiotrofoblas dan endotel kapiler janin
sel. Transporter ini memainkan peran penting dalam melindungi
janin sambil mengatur pergerakan nutrisi penting. ada
banyak transporter lainnya di plasenta, banyak yang kritis
untuk transfer nutrisi ke atau penghapusan produk limbah
dari janin. Selain itu, pengangkut dari OAT, Oktober, dan
Keluarga OCTN telah diidentifikasi dalam plasenta, tapi tepat
fungsi dan / atau lokasi membran belum sepenuhnya didirikan
(Ganapathy et al., 2000). Misalnya, keturunan homozigot dari
perempuan P-gp tikus nol (Mdr1a - / - / Mdr1b - / -) mengembangkan sumbing
ketika diobati dengan photoisomer dari avermectin, sedangkan heterozigot
littermates menunjukkan kerentanan menengah dan tipe liar
tikus resisten terhadap efek samping ini (Lankas et al., 1998).
BCRP, yang ekspresi tertinggi dalam plasenta relatif manusia
pada organ lain, juga telah ditunjukkan untuk melindungi janin
dari paparan toxicants, dan MRP2 mungkin akan sangat
penting untuk mencegah lewatnya metabolit terkonjugasi dari
racun dari ibu ke janin sirkulasi. Akhirnya, Mrp1, lo-
darah ibu
sinsitiotrofoblas
kapiler janin
P-gp MRP2 BCRP
sitotrofoblas
Mrp1
Gambar 5-12. Model Skema menunjukkan sistem transportasi yang berkontribusi
dengan fungsi penghalang plasenta.
kombatan pada endotelium kapiler janin diusulkan untuk mencegah atau
membatasi masuknya anion organik ke dalam sirkulasi janin.
Meskipun kehadiran sistem biotransformasi dan xenobiotik
transporter yang dirancang untuk memelihara dan melindungi janin,
transfer xenobiotik melalui plasenta masih dapat terjadi. satu penting
konsekuensi dari transfer plasenta adalah bahwa transplasenta
karsinogenesis. Dalam hal ini mengekspos ibu selama kehamilan
meningkatkan kemungkinan perkembangan tumor pada keturunannya nanti
dalam kehidupan (lihat Bab. 8). Yang paling terkenal transplasenta karsinogen
pada manusia adalah dietilstilbestrol (Newbold dan McLachlan, 1996),
tapi senyawa lain seperti AZT obat anti-viral (Diwan
et al., 1999) dan arsen anorganik (Waalkes et al., 2003) menginduksi
tumor pada tikus bila terkena bahan kimia ini hanya selama kehamilan.
Redistribusi toxicants
Faktor yang paling penting yang mempengaruhi distribusi xenobiotik
adalah aliran darah organ dan afinitas untuk xenobiotik a. awal
fase distribusi ditentukan terutama oleh aliran darah ke
berbagai bagian tubuh. Oleh karena itu, organ baik-perfusi seperti
sebagai hati dapat mencapai konsentrasi awal yang tinggi xenobiotik a.
Namun, bahan kimia mungkin memiliki afinitas tinggi untuk situs mengikat (misalnya,
intraseluler protein atau matriks tulang) atau konstituen seluler (misalnya,
lemak), dan dengan waktu, akan mendistribusikan ke situs-situs afinitas tinggi. untuk
Sebagai contoh, meskipun 50% dari dosis timbal ditemukan dalam hati 2
jam setelah pemberian, 1 bulan kemudian, 90% timbal yang tersisa
dalam tubuh dikaitkan dengan kisi kristal tulang. Demikian pula,
pencemar organik yang persisten tidak mendistribusikan dengan cepat menjadi lemak, tapi
menumpuk selektif dalam jaringan adiposa dari waktu ke waktu.
EKSKRESI
Toxicants dikeluarkan dari tubuh dengan beberapa rute. ginjal
mungkin organ yang paling penting bagi ekskresi xenobiotik
karena lebih banyak bahan kimia yang dikeluarkan dari tubuh dengan ini
rute daripada yang lain (lihat Bab. 14). Biotransformasi lebih
produk larut air biasanya prasyarat untuk ekskresi
xenobiotik melalui urine (lihat Bab. 6). Rute penting kedua
eliminasi banyak xenobiotik adalah melalui kotoran, dan ketiga,
terutama untuk gas, adalah melalui paru-paru. Ekskresi bilier xenobiotik
dan / atau metabolitnya yang paling sering menjadi sumber utama
ekskresi tinja, tetapi sejumlah sumber lain bisa signifikan untuk
beberapa senyawa. Semua sekresi tubuh tampaknya memiliki kemampuan untuk
mengeluarkan bahan kimia; toxicants telah ditemukan di keringat, air liur, air mata,
dan susu.

Ekskresi urin
Ginjal adalah organ yang sangat efisien untuk penghapusan toxicants
dari tubuh. Unit fungsional ginjal adalah nefron,
terdiri dari glomerulus, seberkas kapiler yang memulai proses
filtrasi darah, dan elemen tubular dalam korteks ginjal
dan medula yang berfungsi untuk memproduksi dan berkonsentrasi urin. Toxic
Senyawa diekskresikan dalam urin oleh mekanisme yang sama ginjal
digunakan untuk menghapus endproducts metabolisme perantara dari
tubuh termasuk filtrasi glomerulus, ekskresi tubular dengan pasif
difusi, dan sekresi tubular aktif. Secara umum, ekskresi
berat molekul kecil (<350 Da), senyawa yang larut dalam air adalah
disukai dalam urin.
Ginjal menerima sekitar 25% dari cardiac output, sekitar
20% dari yang disaring di glomeruli. Kapiler glomerulus
memiliki pori-pori besar (sekitar 70 nm) yang senyawa penyaring
sampai berat molekul sekitar 60 kDa (lebih kecil dari albumin).
Tingkat protein plasma mengikat mempengaruhi tingkat filtrasi
karena kompleks protein-xenobiotik, terutama yang terikat
albumin, tidak akan disaring oleh glomerulus. filtrasi glomerulus
tarif bervariasi di seluruh spesies, mulai dari tinggi
sekitar 10 mL / menit / kg pada tikus untuk sekitar 1,8 mL / menit / kg di
manusia. Perbedaan ini tampaknya ditentukan oleh relatif
jumlah nefron per kilogram berat badan, dengan tikus yang
tertinggi (Lin, 1995).
Sebuah racun disaring di glomerulus mungkin tetap di tubular
lumen dan dibuang dengan air kencing. Tergantung pada fisikokimia yang
sifat senyawa, mungkin diserap kembali seluruh
sel-sel tubular dari nefron kembali ke dalam aliran darah. The
prinsip yang mengatur reabsorpsi racun di ginjal
tubulus yang sama dengan yang dibahas sebelumnya dalam bab ini
untuk difusi pasif melintasi membran sel. Dengan demikian, racun dengan
koefisien partisi lipid tinggi / air diserap secara efisien,
sedangkan senyawa polar dan ion diekskresikan dengan urin. The
pH urine dapat bervariasi tetapi biasanya sedikit asam (sekitar
6-6,5). Sama seperti perhitungan Henderson-Hasselbach menentukan
penyerapan senyawa terionisasi dari saluran pencernaan,
mereka juga menentukan ekskresi urin. Dalam hal ini, ekskresi urin
(yaitu, tidak diserap) dari bagian terionisasi disukai, seperti
bahwa basis diekskresikan ke tingkat yang lebih besar pada pH rendah sedangkan ekskresi asam
mendominasi pada pH urin yang lebih tinggi. A praktis
penerapan pengetahuan ini diilustrasikan oleh pengobatan
keracunan fenobarbital dengan natrium bikarbonat. persentase
ionisasi dapat meningkat tajam dalam fisiologis dicapai
pH berkisar untuk asam organik lemah seperti fenobarbital
(pKa 7.2). Akibatnya, alkalinisasi urin oleh administrasi
hasil natrium bikarbonat dalam peningkatan yang signifikan dalam
ekskresi fenobarbital. Percepatan kerugian salisilat melalui
ginjal dapat dicapai melalui pemberian natrium bikarbonat.
Dengan cara yang sama, pengasaman urin dapat digunakan untuk meningkatkan
ekskresi basa lemah seperti phencyclidine (PCP) dalam obat
pelaku.
Agen beracun juga dapat dikeluarkan dari plasma ke dalam urin oleh
difusi pasif melalui tubulus. Proses ini mungkin dari kecil
signifikansi karena filtrasi jauh lebih cepat daripada ekskresi oleh
difusi pasif melalui tubulus, menyediakan konsentrasi yang menguntungkan
gradien untuk reabsorpsi daripada ekskresi. pengecualian
untuk generalisasi ini mungkin beberapa asam organik (pKa 3-5) dan
basa (pKa 7 - 9) yang akan sebagian besar terionisasi dan dengan demikian terjebak
pada pH urin (pH 6). Untuk ekskresi ginjal senyawa tersebut,
aliran urin mungkin menjadi penting bagi pemeliharaan
gradien konsentrasi, mendukung ekskresi. Dengan demikian, diuretik dapat mempercepat
penghapusan asam organik lemah dan basa.
Xenobiotik juga dapat diekskresikan ke dalam urin oleh sekresi aktif.
Proses ini melibatkan penyerapan racun dari darah
ke dalam sel tubulus proksimal ginjal, dengan penghabisan berikutnya
dari sel ke dalam cairan tubular dari mana urin terbentuk.
Gambar 5-13 menggambarkan berbagai keluarga transporter menyatakan
dalam ginjal tikus yang secara langsung terlibat dalam disposisi xenobiotik.
Ada banyak transporter lain seperti glukosa spesifik
transporter atau transporter nukleotida yang berperan dominan
dalam fluks zat endogen yang tidak disajikan di sini.
Pengangkut dapat dinyatakan di sisi lumenal sel mana
mereka berkontribusi pada sekresi tubular dan reabsorpsi, sedangkan lainnya
transporter terlokalisasi pada membran basolateral, melayani untuk
xenobiotik Transportasi ke dan dari sirkulasi dan tubulus ginjal
sel. Aktivitas fungsional ginjal, sebagaimana dapat diubah oleh racun
eksposur, juga dapat dievaluasi dengan menentukan klirens ginjal
substrat transporter seperti banyak digunakan anion organik, paminohippurate
(PAH). Pengangkut diekspresikan pada sisi basolateral dari ginjal
tubulus termasuk gandum, OCTs, dan beberapa anggota organik
anion mengangkut polipeptida (OATP). Para menengahi keluarga OAT
serapan ginjal asam organik seperti PAH dan penting dalam
pertukaran ginjal dicarboxylates. Pada manusia, OAT1, 2, 3 adalah
diekspresikan pada membran basolateral, sedangkan OAT4 terlokalisir
pada membran brush border. Dalam tikus, Oat1 dan 3 dilokalisasi
pada membran basolateral. Meskipun gandum memainkan penting
peran dalam pertukaran fisiologis metabolit di ginjal,
mereka juga dapat berkontribusi untuk pengembangan toksisitas ginjal. Secara khusus,
penggunaan klinis obat antiviral sidofovir dan adefovir adalah
dibatasi oleh nefrotoksisitas yang dimediasi oleh akumulasi
obat ini di tubulus proksimal oleh OAT1 (Ho et al., 2000). Oat5
dilaporkan mengangkut ochratoxin A, dan mungkin memainkan peran dalam
nefrotoksisitas terkait dengan paparan ini terjadi secara alami
mikotoksin.
OCT keluarga bertanggung jawab untuk penyerapan ginjal dari beberapa
kation, terutama yang dari berat molekul rendah. substrat untuk
OCTs meliputi senyawa-senyawa endogen seperti kolin, tetraetilamonium
(TEA), dan obat-obatan kationik tertentu termasuk cimetidine
dan asiklovir. OCT2 sangat disajikan dalam ginjal manusia, sedangkan
Oct1 dan 2 disajikan pada selaput basolateral dari hewan pengerat
ginjal (Shitara et al., 2005). Sebuah transporter kation kedua adalah OCTN,
dan dua isoform, OCTN1 dan 2 dilokalisasi ke perbatasan sikat
membran di ginjal manusia dan hewan pengerat. Substrat termasuk kation
seperti TEH, dan OCTN2 sangat penting dalam reabsorpsi ginjal
karnitin, yang merupakan kofaktor penting untuk asam lemak
-oksidasi.
Dalam ginjal, transporter peptida, lokal ke perbatasan sikat
membran tubulus proksimal penting bagi reuptake yang
dari di- dan tripeptides. Dua transporter, Pept1 dan 2 telah
diidentifikasi dalam ginjal manusia dan hewan pengerat, dengan Pept1 lokal di
daerah atas dari tubulus proksimal (convoluta pars) dan Pept2
dinyatakan dalam wilayah yang lebih rendah (pars recta) dari tubulus berbelit-belit.
P-gp, MRP2, dan MRP4 juga ditemukan pada sikat luminal
perbatasan tubulus proksimal, di mana mereka memberikan kontribusi untuk penghabisan tersebut
xenobiotik keluar dari sel dan ke dalam cairan tubular, dengan demikian
meningkatkan ekskresi. Mrp1 juga dinyatakan dalam ginjal hewan pengerat,
tetapi terutama ditemukan dalam sel-sel epitel lengkung Henle
dan saluran pengumpul, sedangkan pada manusia, MRP1 telah terdeteksi
di glomerulus. Di Mrp1 (- / -) tikus null, obat antikanker
VP-16 menyebabkan poliuria indikasi kerusakan pada saluran pengumpul,
menunjukkan bahwa Mrp1 kemungkinan akan terlibat dalam pembersihan dari
senyawa dari ginjal (Wijnholds et al., 1998). Akhirnya, BCRP
diekspresikan pada tingkat tinggi dalam tikus dan mouse ginjal, di mana
terlokalisir pada brush border apikal epitel tubulus proksimal.
Transporter ini tampaknya memainkan peran penting dalam
penghabisan konjugat sulfat tertentu xenobiotik. Sebaliknya, BCRP
belum terdeteksi di ginjal manusia, menunjukkan spesies yang
perbedaan ekskresi senyawa sulfat bisa
terjadi.
Seperti dalam semua sistem transpor aktif, ada persaingan untuk ginjal
sekresi xenobiotik. Fakta ini dimanfaatkan selama
Perang Dunia II, ketika penisilin adalah dalam pasokan pendek. Penisilin adalah aktif
disekresikan oleh sistem asam organik (gandum) dari ginjal. untuk
memperpanjang nya paruh dan durasi kerja, asam lain dicari
untuk bersaing dengan penisilin untuk sekresi ginjal, dan probenesid adalah
berhasil diperkenalkan untuk tujuan ini. Asam urat juga disekresikan
aktif oleh tubulus ginjal, dan anggota yang unik dari keluarga OAT,
transporter urat (URAT1) dinyatakan hanya dalam ginjal di mana
berfungsi khusus sebagai mekanisme untuk reabsorpsi urat.
Berbagai agen urikosurik, termasuk probenesid dan fenilbutazon
menghambat URAT1 untuk memfasilitasi ekskresi asam urat dari
tubuh.
Karena banyak fungsi ginjal yang tidak lengkap dikembangkan
saat lahir, beberapa xenobiotik dieliminasi lebih lambat di
bayi baru lahir dibandingkan pada orang dewasa, dan karena itu mungkin lebih beracun untuk bayi yang
baru lahir.
Misalnya, pembersihan penisilin oleh bayi prematur
hanya sekitar 20% dari yang diamati pada anak-anak. Secara umum,
oat belum sepenuhnya dikembangkan pada saat lahir, tetapi perkembangannya bisa
dirangsang oleh administrasi zat biasanya diekskresikan
oleh sistem ini (Hirsch dan Hook, 1970). Beberapa senyawa, seperti
cephaloridine, diketahui nefrotoksik pada hewan dewasa tetapi tidak
pada bayi baru lahir. Karena penyerapan aktif cephaloridine oleh ginjal
tidak berkembang dengan baik pada bayi baru lahir, bahan kimia ini tidak terkonsentrasi
dalam tubulus dan akibatnya tidak nefrotoksik. Jika pembangunan
transportasi aktif pada bayi baru lahir dirangsang, ginjal mengambil
up cephaloridine lebih mudah dan nefrotoksisitas diamati (Wold
et al., 1977).
Tubulus proksimal ginjal menyerap kembali protein plasma kecil yang
disaring di glomerulus. Hal ini sebagian besar terjadi dengan pinositosis di
membran perbatasan sikat tubulus proksimal epitel. Jika
racun yang mengikat protein-protein kecil, dapat dibawa ke
sel tubulus proksimal dan mengerahkan toksisitas. Seperti dijelaskan sebelumnya,
kadmium terikat untuk metallothionein ini mudah diambil oleh ginjal
dan merupakan penyebab utama dari Cd-diinduksi nefrotoksisitas (Klaassen
dan Liu, 1997). Demikian pula, bahan kimia seperti limonene dan 2,4,4-
mengikat pentana trimetil ke protein-laki-tikus tertentu, 2u-globulin,
dan diambil oleh tubulus proksimal untuk menghasilkan tetesan hialin
nefropati dan tumor akhirnya ginjal pada tikus jantan (Lehman-
McKeeman, 1997).
Spesies berbeda dalam kaitannya dengan ekskresi lemah
asam organik dan basa sering diamati, sebagai pH urin
bervariasi antar spesies. Perbedaan klirens ginjal juga
dapat terjadi karena senyawa disaring pada glomerulus karena perbedaan
protein plasma mengikat. Demikian pula, perbedaan xenobiotik
ekspresi transporter, regulasi, dan fungsi dapat memberikan kontribusi
perbedaan ekskresi ginjal dari racun.
Faktor-faktor tambahan yang mempengaruhi ekskresi xenobiotik
dicontohkan oleh disposisi griseofulvin pada tikus dan
kelinci (Tabel 5-11). Kelinci memetabolisme griseofulvin untuk 6-
demethylgriseofulvin (fase-I metabolit), sebuah molekul rendah
spesies berat yang dominan diekskresikan dalam urin. Sebaliknya,
tikus memetabolisme griseofulvin banyak konjugat (metabolit fase-II)
yang merupakan spesies dengan berat molekul tinggi (> 350) yang
istimewa diekskresikan dalam empedu. Dalam contoh ini, perbedaan spesies dalam biotransformasi
akhirnya menentukan rute ekskresi griseofulvin.

Ekskresi tinja
Ekskresi tinja adalah jalur utama lainnya untuk penghapusan
xenobiotik dari tubuh. Ekskresi tinja bahan kimia adalah kompleks
Proses yang tidak juga dipahami sebagai ekskresi urin. beberapa
sumber penting dan banyak sumber lebih kecil berkontribusi pada
ekskresi racun melalui feses.
Nonabsorbed ingesta Selain materi tercerna, bervariasi
proporsi nutrisi dan xenobiotik yang hadir dalam makanan atau
tertelan secara sukarela (obat) melewati saluran pencernaan
tidak terserap, berkontribusi terhadap ekskresi tinja. fisikokimia yang
sifat xenobiotik dan karakteristik biologis yang memfasilitasi
penyerapan dibahas sebelumnya dalam bab ini. meskipun sebagian besar
bahan kimia yang lipofilik sampai batas tertentu dan dengan demikian tersedia untuk penyerapan,
sangat jarang untuk 100% dari senyawa yang akan diserap. pada
saat yang sama, beberapa makromolekul dan beberapa dasarnya benar-benar
senyawa terionisasi berat molekul tinggi tidak terserap di
semua. Misalnya, penyerapan polimer atau surfaktan
basa sangat terbatas dalam usus. Akibatnya, sebagian besar
dosis oral sukrosa poliester, cholestyramine, atau
paraquat dapat ditemukan dalam kotoran. Oleh karena itu, bagian nonabsorbed
xenobiotik berkontribusi pada ekskresi fekal dari sebagian besar bahan kimia
sampai batas tertentu. Salah satu faktor lainnya yang berkontribusi terhadap ekskresi tinja adalah
sekresi usus, yang kemungkinan terjadi dengan difusi pasif dari
enterosit atau melalui pengelupasan sel-sel usus selama normal
omset epitel ini.
Biliary Ekskresi Rute empedu eliminasi mungkin adalah
sumber paling signifikan berkontribusi terhadap ekskresi fekal dari xenobiotik
dan bahkan lebih penting untuk ekskresi metabolit.
Hati memainkan peran penting dalam menghilangkan bahan kimia beracun dari
darah setelah penyerapan dari saluran pencernaan, karena darah dari GI
P-gp
Mdr1a, b
MRP2
BSEP
BCRP
Mrp3
Mrp4
Mrp6
oatp1a1
oatp1a4
oatp1b2
oat2
Oct1
Ntcp
Darah (sinusoidal)
Darah (sinusoidal)
Gambar 5-14. Model skematik yang menunjukkan sistem transportasi xenobiotik hadir dalam hati.
saluran melewati melalui sirkulasi portal melalui hati sebelum mencapai
sirkulasi umum. Senyawa A dapat diekstraksi oleh
hati, sehingga mencegah distribusi ke bagian lain dari tubuh.
Hati juga merupakan situs utama untuk biotransformasi toxicants, dan
metabolit dapat diekskresikan langsung kedalam empedu. Dengan cara ini,
hati dapat menghapus xenobiotik dan metabolitnya sebelum memasuki
sirkulasi umum (Gbr. 5-14). Selain itu, xenobiotik dan / atau
metabolitnya diekskresikan ke empedu masuk ke usus dan dapat
dikeluarkan bersama feses. Namun, jika sifat fisikokimia mendukung
reabsorpsi, sirkulasi enterohepatik mungkin terjadi (dibahas
di bawah).
Ekskresi empedu dari dua asam organik, sulfobromophthalein
(BSP) dan hijau indocyanine (ICG), digunakan untuk mengevaluasi hati
fungsi. Tes diagnostik ini dilakukan dengan menyuntikkan baik BSP atau
ICG intravena dan menentukan kehilangannya dari plasma.
Kurangnya izin plasma tepat BSP atau ICG menunjukkan penurunan
ekskresi bilier, menunjukkan disfungsi hati atau cedera.
Bahan kimia beracun terikat pada protein plasma sepenuhnya tersedia
untuk ekskresi bilier yang aktif. Faktor-faktor yang menentukan apakah suatu
kimia akan diekskresikan ke dalam empedu atau ke dalam urin tidak sepenuhnya dipahami.
Namun, sebagai aturan umum, senyawa molekul rendah-berat
(<325) yang kurang diekskresikan ke dalam empedu sedangkan senyawa atau
konjugasi mereka dengan berat molekul melebihi sekitar 325 kaleng
diekskresikan dalam jumlah yang cukup. Glutathione dan glukuronida
konjugasi memiliki kecenderungan tinggi untuk ekskresi dalam empedu, tapi ada
ditandai perbedaan spesies dalam ekskresi bilier asing
senyawa dengan konsekuensi biologis paruh senyawa
dan toksisitas (Klaassen et al., 1981). Tabel 5-12 memberikan
contoh perbedaan spesies dalam ekskresi bilier, dan menunjukkan
bahwa variasi spesies dalam ekskresi bilier juga senyawa
tertentu. Oleh karena itu sulit untuk mengkategorikan spesies menjadi "baik" atau
"Miskin" excretors bilier tetapi, secara umum, tikus dan tikus cenderung lebih baik
excretors empedu daripada spesies lain (Klaassen dan Watkins,
1984).
Senyawa asing diekskresikan ke dalam empedu sering dibagi menjadi
tiga kelas berdasarkan rasio konsentrasi mereka dalam empedu
dibandingkan bahwa dalam plasma. Zat Kelas A memiliki rasio hampir 1 dan termasuk natrium, kalium,
glukosa, merkuri, talium, cesium,
dan kobalt. Zat Kelas B memiliki rasio empedu untuk plasma lebih besar
dari 1 (biasanya antara 10 dan 1000). Zat Kelas B meliputi
asam empedu, bilirubin, SBP, timbal, arsenik, mangan, dan banyak lainnya
xenobiotik. Zat Kelas C memiliki rasio di bawah 1 (misalnya, inulin,
albumin, seng, besi, emas, dan kromium). Senyawa diekskresikan cepat
kedalam empedu biasanya zat kelas B. Namun, suatu senyawa
tidak harus sangat terkonsentrasi dalam empedu untuk empedu
ekskresi menjadi penting kuantitatif. Misalnya, merkuri
tidak terkonsentrasi dalam empedu, namun empedu merupakan jalur utama ekskresi untuk
zat ini perlahan-lahan dihilangkan.
Ekskresi bilier diatur secara dominan oleh xenobiotik
transporter hadir pada membran canalicular. pengangkut
hadir pada membran sinusoidal hepatosit juga berkontribusi
serapan hati dan penghabisan, dan dengan demikian memberikan kontribusi untuk hepatobilier
clearance xenobiotik. Ada empat transporter dikenal
diekspresikan pada membran canalicular yang terlibat langsung
ekskresi bilier. Ini termasuk P-gp, MRP2, BCRP, dan BSEP.
P-gp, MRP2, dan BCRP penting dalam ekskresi bilier banyak
xenobiotik, sedangkan BS sangat penting untuk sekresi empedu dan
pengaturan aliran empedu. MRP2 sangat penting dalam ekskresi bilier
karena sebagian besar bertanggung jawab untuk pengangkutan anion organik
termasuk glukuronida dan konjugat glutation banyak
xenobiotik. BCRP memiliki afinitas tertentu untuk konjugat sulfat dari
toxicants, sedangkan P-gp terutama mengangkut substrat kationik ke
empedu.
Kontribusi penting MRP2 ekskresi empedu dari toxicantswas
didirikan sebagian oleh karakterisasi dua alami
terjadi strain mutan tikus, Groningen / Kuning kekurangan transportasi
(TR-) dan tikus Eisai hyperbilirubinemic (EHBR), keduanya
yang kekurangan protein MRP2 fungsional. Tikus ini fenotip
mirip dengan manusia yang menderita sindrom Dubin-Johnson, langka
kelainan bawaan yang terkait dengan mutasi di MRP2 dan ditandai
oleh hiperbilirubinemia terkonjugasi kronis. mutan
tikus juga hadir dengan hiperbilirubinemia terkonjugasi, acara dikurangi
ekskresi bilier glutathione, dan cacat dalam empedu yang normal
ekskresi glukuronida dan konjugat glutation banyak
xenobiotik. Sebuah MRP2 - / - tikus nol telah dikembangkan, dan seperti
rekan-rekan mutan yang tikus, menunjukkan ditandai penurunan aliran empedu,
konsentrasi glutathione empedu, dan mengurangi kemampuan untuk menghilangkan
xenobiotik. Misalnya, kadar plasma dari karsinogen yang berasal dari makanan,
PhIP, meningkat 1,9 kali lipat di MRP2 - / - tikus nol dibandingkan dengan
wild type kontrol, menunjukkan bahwa fungsional MRP2 berperan
dalam mengurangi paparan bahan kimia beracun (Vlaming et al., 2006).
Akhirnya, perbedaan spesies dalam fungsi MRP2 dapat menyebabkan
perbedaan kualitatif yang diamati di seluruh spesies di ekskresi bilier.
Dalam perbandingan langsung dari transportasi dari 2,4-dinitrofenil-Sglutathione
(DNP-SG) di vesikel membran canalicular dari
berbagai jenis, clearance (uL protein / min / mg) berkisar dari tinggi
tingkat 64,2 pada tikus yang rendah dari 3,8 pada manusia, dengan perantara
nilai untuk spesies lain termasuk mouse, guinea pig, kelinci, dan
Anjing (Ishizuka et al., 1999). Perbedaan-perbedaan tersebut untuk memberikan kontribusi
perbedaan spesies yang diamati dalam ekskresi bilier diilustrasikan dalam
Tabel 5-12.
Meskipun tingkat tertinggi BCRP ditemukan di plasenta,
transporter yang diekspresikan pada membran empedu canalicular dari
hepatosit mana istimewa mengangkut konjugat sulfat dari
xenobiotik. Disebut substrat untuk BCRP termasuk estrone 3-sulfat
dan 4-methylembelliferone sulfat dan methotrexate. P-gp penting
dalam penghapusan empedu senyawa seperti doxorubicin dan
vinblastine.
Ekskresi empedu dari xenobiotik dimediasi oleh MRP2, BCRP,
dan P-gp biasanya menghasilkan peningkatan ekskresi racun dari
hepatosit dan ke empedu. Dengan demikian, transporter ini meningkatkan
ekskresi xenobiotik dan umumnya membatasi kemungkinan toksisitas
dalam hati. Namun, efek samping dapat terjadi jika fungsi
transporter ini dihambat, sebagaimana dibuktikan oleh contoh
digambarkan di atas untuk mutan atau KO model genetik.
Selanjutnya, meskipun BSEP tidak muncul untuk memainkan peran utama
di ekskresi xenobiotik, beberapa senyawa dapat menghambat
fungsi transporter ini, sehingga mengurangi ekskresi empedu
asam empedu dan menyebabkan kolestasis (didefinisikan sebagai penurunan
aliran empedu dengan peningkatan bilirubin serum) dan hati kolestasis
cedera (Arrese dan Ananthanarayanan, 2004). Sebagai contoh, penghambatan
BSEP oleh agen farmasi, troglitazone, dan
dalam tingkat yang jauh lebih besar, troglitazone sulfat, kompetitif menghambat
Fungsi BSEP, menyebabkan kolestasis intrahepatik, yang dapat berkontribusi
dengan hepatotoksisitas dari troglitazone. Selain itu, penghambatan
BSEP kontribusi untuk kolestasis diamati dengan steroid seperti
estradiol.
Meskipun transporter terletak pada membran canalicular
secara langsung bertanggung jawab ekskresi empedu dari xenobiotik, lainnya
transporter xenobiotik lokal pada membran sinusoidal yang
juga penting dalam menentukan konsentrasi hati toxicants
dan dengan demikian memberikan kontribusi untuk disposisi hati dan eliminasi empedu.
Pengangkut hadir pada tikus membran sinusoidal termasuk
Anggota keluarga transportasi ABC, Mrp3, Mrp4, dan Mrp6, bersama dengan
Oatps, Oats, dan Oktober Thena + / taurocholate cotransporting polipeptida
(NCTP) juga ditemukan pada membran sinusoidal mana
fungsi dalam penyerapan asam empedu ke dalam hati.
Mrp3 mengangkut banyak anion organik yang sama yang
substrat untuk MRP2 dari hati ke dalam sirkulasi darah.
Baru-baru ini terbukti penting dalam ekskresi
acetaminophen- dan morfin glukuronida konjugat dari hati ke dalam darah (Borst et al., 2006). Pada
manusia, itu diregulasi selama
kolestasis dan pada pasien dengan Dubin-Johnson syndrome, dan dalam
cara yang sama, itu meningkat pada TR- dan EHBR tikus. kenaikan
di Mrp3 diakui sebagai respon kompensasi yang membantu melindungi
hepatosit dari bahan kimia beracun untuk sel kekurangan MRP2.
Mrp4 secara khusus terlibat dalam penghabisan seluler analog purin,
obat nukleosida antivirus, dan nukleotida siklik, termasuk cAMP
dan cGMP. Hal ini juga telah terbukti menjadi pembawa untuk beberapa xenobiotik
termasuk senyawa terkonjugasi dan tak terkonjugasi (Borst
et al., 2006). Peran utama untuk Mrp6 di disposisi xenobiotik memiliki
belum ditetapkan, tetapi mutasi pada MRP6 manusia berhubungan
dengan pseudoxanthoma elasticum, penyakit keturunan yang mempengaruhi
elastisitas jaringan ikat (Bergen et al., 2007).
Beberapa Oatps terletak pada membran basolateral dari hepatosit
di mana mereka berkontribusi pada penyerapan banyak anion organik.
The Oatps menunjukkan spesifisitas substrat yang luas dan memainkan penting
peran dalam penyerapan hati dari berbagai obat-obatan dan xenobiotik bersama
dengan berbagai hormon, termasuk tiroksin, dan konjugasi hormon.
Oat2 dinyatakan dalam hati dan mengangkut anion organik kecil
seperti indometasin dan salisilat bersama dengan prostaglandin
(Anzai et al., 2006). Oct1 juga dinyatakan dalam manusia dan hewan pengerat
hati, dan berkontribusi terhadap penyerapan kation organik. ini termasuk
banyak senyawa endogen seperti kolin dan dopamin
serta xenobiotik kationik. Baru-baru ini menunjukkan bahwa
senyawa biguanida, metformin, yang digunakan untuk mengobati tipe 2
diabetes, adalah substrat untuk Oct1. Metformin dapat menyebabkan asidosis laktat
melalui perubahan dalam fungsi mitokondria, dan Oct1 - / -
tikus knockout umumnya tahan terhadap asidosis laktat dibandingkan
untuk tikus wild type (Wang et al., 2003), menunjukkan peran penting
untuk transporter ini di eliminasi dan potensi beracun ini
majemuk. Dalam konser, yang Oatps, OAT, dan Oktober keluarga transporter
penting dalam penyerapan racun ke dalam hati, langkah
yang dapat berkontribusi untuk metabolisme di hati atau penghabisan ke empedu,
atau kembali ke dalam sirkulasi. Secara keseluruhan, transporter serapan ini
penting dalam menentukan distribusi dan ekskresi dari
hati.
Sebuah konsep penting yang berkaitan dengan ekskresi bilier adalah fenomena
sirkulasi enterohepatik. Setelah senyawa diekskresikan
ke empedu, memasuki usus tempat yang dapat diserap atau dihilangkan
dengan kotoran. Banyak senyawa organik terkonjugasi dengan
Asam UDP-glukuronat, sulfat, atau glutathione (lihat Bab 6). Sebelum
ekskresi dalam empedu, dan metabolit polar tidak cukup
larut lemak diserap kembali. Namun, enzim yang ditemukan di
mikroflora usus dapat menghidrolisis glukuronida dan konjugat sulfat,
membebaskan suatu bagian yang lebih lipofilik dan meningkatkan kemungkinan
reabsorpsi. Reabsorpsi dari com xenobiotik dibebaskan
tabel 5-13
Kemih, bilier, dan tinja Ekskresi Indometasin dan / atau Metabolit di Anjing dan Monkeys setelah
intravena Dosis
kotoran empedu urine
anjing senyawa anjing monyet monyet monyet anjing
Indometasin 0,6 * 10,5 3,8 33,6 68,7 4
Tahap I metabolit 4.1 24.2 NI NI 2,7 6
Tahap II metabolit 3,3 17,9 52,1 8,1 3,1 NI
Jumlah dosis diekskresikan 7,9 52,7 55,9 51,7 76,3 10
* Nilai merupakan% dari dosis diekskresikan.
NI, tidak teridentifikasi atau jumlah yang sangat kecil.
Sumber: Dimodifikasi dari Hucker et al. (1966) dan Yesair et al. (1970), dengan izin.
pletes siklus di mana senyawa tersebut dapat kembali ke hati, di mana
dapat lagi akan dimetabolisme dan diekskresikan kembali ke empedu. berulang
bersepeda enterohepatik dapat menyebabkan paruh yang sangat panjang xenobiotik
dalam tubuh. Oleh karena itu, sering diinginkan untuk mengganggu siklus ini untuk
mempercepat penghapusan dari racun dari tubuh. prinsip ini
telah digunakan dalam pengobatan keracunan dimethylmercury;
konsumsi resin polythiol mengikat merkuri dan dengan demikian mencegah
reabsorpsi nya (Magos dan Clarkson, 1976).
Peningkatan fungsi ekskresi hati juga telah diamati
setelah pretreatment dengan beberapa obat (Klaassen dan Watkins,
1984). Sebagai contoh, telah dibuktikan bahwa fenobarbital
meningkatkan plasma hilangnya BSP dengan meningkatkan empedu nya
ekskresi. Peningkatan aliran empedu yang disebabkan oleh fenobarbital adalah
faktor penting dalam meningkatkan ekskresi bilier dari BSP.However,
faktor-faktor lain, termasuk induksi enzim fase II-(lihat Bab 6).
dan transporter xenobiotik juga dapat meningkatkan eliminasi empedu.
Induksi enzim metabolisme dan transporterswork di konser
untuk meningkatkan clearance dari racun dari plasma. Secara khusus,
induksi proses ini meningkatkan kapasitas untuk xenobiotik yang
menjadi: (1) diangkat ke hati; (2) dimetabolisme menjadi konjugat yang
kemungkinan akan diekskresikan ke dalam empedu; dan (3) diekskresikan ke dalam empedu dan
dihapus dari sirkulasi umum. Namun, tidak semua mikrosomal
induser enzim meningkatkan aliran empedu dan ekskresi, sebagai agen seperti
3-methylcholanthrene dan benzo [a] pyrene relatif tidak efektif
dalam hal ini.
Peningkatan ekskresi empedu sering menurunkan toksisitas
xenobiotik. Misalnya, di laboratorium hewan, fenobarbital
pengobatan meningkatkan ekskresi bilier dan eliminasi
methylmercury dari tubuh (Magos dan Clarkson,
1976). Dua agen steroid, spironolactone dan pregnenolon-16-
carbonitrile, yang juga meningkatkan produksi empedu dan meningkatkan empedu
ekskresi BSP, mengurangi toksisitas glikosida jantung setidaknya
sebagian dengan meningkatkan ekskresi bilier mereka. Hal ini pada gilirannya menurun
konsentrasi glikosida jantung dalam hati, organ target mereka
toksisitas (Castle dan Lage, 1973; Klaassen, 1974).
Toksisitas beberapa senyawa juga dapat langsung berhubungan dengan
ekskresi bilier mereka. Misalnya, toksisitas usus beberapa
xenobiotik dan obat-obatan meningkat oleh ekskresi mereka ke empedu. ini
adalah kasus untuk obat anti-inflamasi nonsteroid yang menyebabkan
ulserasi usus yang dapat dihapus oleh saluran empedu ligasi
(Duggan et al., 1975). Baru-baru ini, irinotecan, obat antikanker,
ditemukan untuk menginduksi toksisitas GI parah (diare berat) pada manusia
dan tikus. Mekanisme efek obat ini yang terlibat
metabolisme menjadi metabolit aktif yang merupakan substrat yang baik untuk
MRP2. Ekskresi ke dalam empedu dimediasi oleh MRP2 menghasilkan tinggi
konsentrasi metabolit toksik dalam lumen usus dan toksisitas terjadi kemudian. Toksisitas irinotecan
dapat dipengaruhi oleh
menghambat fungsi MRP2 (Chu et al., 1997).
Banyak transporter xenobiotik tidak dinyatakan sejak awal dalam pengembangan,
dan sistem ekskresi hati belum sepenuhnya dikembangkan di
bayi yang baru lahir. Akibatnya, ada banyak contoh senyawa
yang lebih beracun bagi bayi yang baru lahir daripada orang dewasa (Klaassen dan slitt,
2005). Misalnya, ouabain adalah sekitar 40 kali lebih beracun pada bayi baru lahir
dibandingkan pada tikus dewasa. Hal ini disebabkan ketidakmampuan hampir lengkap
dari hati tikus yang baru lahir untuk menghapus ouabain dari plasma. pengembangan
fungsi ekskresi hati dapat dipromosikan pada bayi baru lahir
dengan pemberian induser enzim mikrosomal.
Seringkali penghapusan senyawa terjadi dengan rute yang berbeda
pada spesies yang berbeda, seperti yang ditunjukkan dalam kasus indometasin di anjing
dan monyet rhesus (Tabel 5-13). Anjing mengeluarkan sebagian besar dosis
dalam kotoran, sedangkan monyet mengeluarkan sebagian dari dosis dalam urin.
Kedua spesies mengeluarkan jumlah yang sama besar dosis dalam empedu. karena
anjing mengeluarkan sebagian besar dosis dalam empedu sebagai konjugat (MW>
500 Da), itu diharapkan bahwa indometasin hidrofilik
derivatif tidak akan diserap kembali kecuali mereka dihidrolisis dengan usus
bakteri terhadap senyawa induk reabsorbable, atau fase-I
metabolit (yang memiliki bioavailabilitas yang baik). Berdasarkan tersedia
data eksperimen, tidak mungkin untuk menentukan apakah ini
terjadi pada anjing. Tampaknya indometasin mengalami enterohepatik
sirkulasi dengan konjugasi diulang dalam hati dan deconjugation
di usus kecil, dengan bertahap "kehilangan" konjugat ke dalam
usus besar. Namun, karena hampir semua ekskresi fekal
terdiri dari indometasin, jelas bahwa flora usus besar
menghidrolisis konjugat indometasin. Reabsorpsi Terbatas
indometasin tidak mengherankan (pKa 4,5, pH usus 8), karena
lebih dari 99,7% dari indometasin terionisasi dalam usus besar,
yang memiliki luas permukaan yang kecil (dibandingkan dengan usus kecil).
Ini tidak memungkinkan untuk perubahan yang cukup cepat dalam keseimbangan massa
untuk menghasilkan reabsorpsi substansial.
Monyet juga memiliki daur ulang enterohepatik luas indometasin
(51,7% dari dosis diekskresikan dalam empedu dalam waktu 2 jam). Namun,
sebagian besar ekskresi bilier terdiri dari senyawa induk,
yang mudah diserap dalam usus kecil, seperti yang ditunjukkan oleh
jumlah kecil hilang dalam feses (sekitar 10% dari dosis). Berbeda dengan
anjing, monyet mengeluarkan sebagian dosis sebagai fase-I metabolit (24,2%
dosis) dan indometasin (10,5% dari dosis). karena indometasin
memiliki berat molekul 358 dan fase-I metabolit memiliki molekul
bobot 220-345, senyawa ini lebih mudah diekskresikan
dalam urin.
pernafasan
Zat yang ada terutama dalam fase gas pada suhu tubuh
dieliminasi terutama oleh paru-paru. Karena cairan yang mudah menguap
berada dalam kesetimbangan dengan fasa gas dalam alveoli, mereka juga dapat
diekskresikan melalui paru-paru. Jumlah cairan dieliminasi melalui
paru-paru sebanding dengan tekanan uap-nya. Sebuah aplikasi praktis
prinsip ini terlihat dalam tes analyzer napas untuk menentukan
jumlah etanol dalam tubuh. Cairan yang sangat volatile seperti
sebagai dietil eter dan anestesi volatile tertentu (nitrous oxide) yang
diekskresikan hampir secara eksklusif oleh paru-paru.
Tidak ada sistem transportasi khusus telah dijelaskan untuk
ekskresi zat beracun oleh paru-paru. Beberapa transporter xenobiotik,
termasuk Mrp1 dan P-gp, telah diidentifikasi dalam paru-paru,
tapi secara keseluruhan, senyawa diekskresikan melalui pernafasan di paru-paru adalah
paling mungkin dihilangkan dengan difusi sederhana. penghapusan
gas kira-kira berbanding terbalik dengan tingkat penyerapan mereka.
Oleh karena itu, gas dengan kelarutan yang rendah dalam darah, seperti etilena,
dengan cepat diekskresikan, sedangkan kloroform, yang memiliki banyak
kelarutan tinggi dalam darah, dihilangkan sangat lambat oleh paru-paru.
Konsentrasi jejak gas anestesi yang sangat lipid-larut seperti
sebagai halotan dan methoxyflurane mungkin ada di udara kedaluwarsa untuk
selama 2-3 minggu setelah beberapa jam anestesi. Tidak diragukan lagi,
retensi berkepanjangan ini disebabkan deposisi dan mobilisasi lambat
dari jaringan adiposa agen ini sangat lipid-larut. tingkat
eliminasi gas dengan kelarutan yang rendah dalam darah perfusionlimited,
sedangkan untuk gas dengan kelarutan yang tinggi dalam darah
ventilasi terbatas.
Rute lain Eliminasi
Cairan Sebuah rute khusus cerebrospinal dari penghapusan beracun
agen dari organ tertentu diwakili oleh cairan cerebrospinal
(CSF). Semua senyawa dapat meninggalkan SSP dengan aliran sebagian besar CSF
melalui vili arachnoid. Selain itu, larut lemak toxicants juga
dapat keluar di lokasi penghalang darah-otak. Seperti telah dibahas sebelumnya,
toxicants juga dapat dihapus dari CSF dengan transpor aktif,
menggunakan sistem transportasi yang ada di BCSFB tersebut.
Susu Sekresi senyawa beracun ke dalam susu sangat
penting karena (1) bahan beracun dapat lulus dengan susu
dari ibu ke anak keperawatan dan (2) senyawa dapat
lulus dari sapi kepada orang lain melalui produk susu. Agen beracun diekskresikan
menjadi susu dengan difusi sederhana. Karena susu memiliki pH asam
(sekitar 6,5), senyawa dasar dapat terkonsentrasi dalam susu, sedangkan
senyawa asam dapat mencapai konsentrasi yang lebih rendah dalam susu daripada di
plasma (Findlay, 1983; Wilson, 1983). Lebih penting, sekitar 3-4%
susu terdiri dari lipid, dan kadar lemak kolostrum setelah
nifas bahkan lebih tinggi. Xenobiotik Lipid-larut berdifusi bersama
dengan lemak dari plasma ke dalam kelenjar susu dan diekskresikan
dengan susu selama menyusui. Banyak senyawa yang sama yang dapat
terakumulasi dalam lemak seperti aldrin, chlordane, DDT, dan polychlorinated
dan biphenyls bifenil, Dibenzo-p-dioksin, dan furan
(Van den Berg et al, 1987;.. Li et al, 1995) telah ditemukan pada manusia
ASI, dan susu bisa menjadi rute utama ekskresi mereka. lebih
Baru-baru ini, senyawa persisten lainnya seperti bahan nitromusk parfum
memiliki telah diidentifikasi dalam susu, tetapi tidak jelas apakah
keberadaan senyawa ini bertanggung jawab langsung atas mungkin
efek samping (Leibl et al., 2000). Perbedaan spesies dalam ekskresi
xenobiotik dengan susu yang diharapkan, sebesar bagian
susu lemak yang berasal dari sirkulasi dibandingkan yang disintesis de
novo di kelenjar susu berbeda secara luas di antara spesies. Logam
kimia mirip dengan kalsium, seperti timah, dan bahan pengkelat
yang kompleks bentuk dengan kalsium juga dapat diekskresikan ke dalam susu
batas tertentu.
Keringat dan Air liur Ekskresi agen beracun dalam keringat dan air liur
secara kuantitatif kurang penting. Sekali lagi, tergantung pada ekskresi
difusi, bentuk larut lemak terionisasi dari agen. Toxic
senyawa diekskresikan ke dalam keringat dapat menghasilkan dermatitis. zat
diekskresikan dalam air liur memasuki mulut, di mana mereka biasanya tertelan
untuk menjadi tersedia untuk penyerapan GI.
KESIMPULAN
Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan bahan kimia beracun. toxicants
berada di makanan yang kita makan, kita minum thewater, dan udara yang kita hirup. tergantung
tentang sifat fisik dan kimia, bahan kimia beracun mereka
dapat diserap oleh saluran pencernaan, paru-paru, dan / atau kulit. Untungnya,
tubuh memiliki kemampuan untuk biotransform dan mengeluarkan ini senyawa dalam urine, feses, dan
udara. Namun, ketika tingkat penyerapan
melebihi tingkat penghapusan, senyawa beracun dapat terakumulasi
dan mencapai konsentrasi kritis pada situs target tertentu, dan
toksisitas mungkin terjadi (Gambar. 5-15). Apakah bahan kimia yang memunculkan toksisitas
tidak hanya bergantung pada potensi yang terkandung di dalamnya dan situs spesifisitas tetapi juga
apakah, dan jika demikian bagaimana, diserap, didistribusikan, dan eliminated.Therefore, pengetahuan
tentang disposisi bahan kimia sangat penting
dalam menilai toksisitas xenobiotik. Sebagai contoh, untuk
ampuh penekan SSP yang menampilkan hati efek pertama-pass yang kuat,
paparan oral kurang perhatian dari paparan terhirup.
Selain itu, dua gas equipotent, dengan penyerapan satu makhluk perfusi
tingkat-terbatas dan yang lain sedang ventilasi tingkat terbatas,
akan menunjukkan profil toksisitas yang sama sekali berbeda di lokasi yang jauh
karena perbedaan konsentrasi dicapai dalam target
organ.
Banyak bahan kimia memiliki toksisitas yang melekat sangat rendah tetapi dapat
metabolik aktif menjadi metabolit toksik, dan toksisitas mungkin
ditentukan oleh laju pembentukan metabolit toksik. Atau,
sebuah racun yang sangat kuat dapat didetoksifikasi cepat dengan biotransformasi.
Konsep dasar dan menyeluruh adalah bahwa merugikan
Efek terkait dengan konsentrasi terikat dari "kimia beracun"
di lokasi aksi (di organ target), apakah suatu bahan kimia yang
dikelola atau dihasilkan oleh biotransformasi dalam jaringan target
atau di lokasi yang jauh. Dengan demikian, respon beracun yang diberikan oleh bahan kimia
secara kritis dipengaruhi oleh tingkat penyerapan, distribusi,
biotransformasi, dan ekskresi.