thalidomide

Pada tahun 1957, turunan ftalimida sederhana yang disebut thalidomide dipasarkan di Eropa dan
di tempat lain sebagai obat penenang / antiemetik dengan dosis 50-150 mg / hari. Obat yang
menjadi penyebab paling banyak dikenal dari cacat lahir manusia di dunia dan salah satu yang
mengubah cara eksposur dievaluasi untuk potensi teratogenik. Thalidomide memiliki sedikit
toksisitas pada orang dewasa, membuatnya menjadi salah satu dari beberapa agen yang selektif
beracun bagi embrio. Pada pertemuan tahun 1959, seorang dokter anak Jerman yang disajikan
seorang gadis dengan phocomelia, cacat pengurangan ekstremitas yang tidak biasa di mana
tangan atau kaki muncul dekat dengan bahu atau pinggul. Sebuah dua anak tambahan temuan
serupa disajikan pada bulan September 1960. Pada bulan November tahun 1961, 34 congenmalformasi tulang panjang ital dilaporkan, dan William MacBride dan Widukind Lenz
independen dibuat
penjualan thalidomide dan munculnya kelainan ekstremitas karakteristik (Gbr. 1).
Terapi thalidomide selama kehamilan dikaitkan dengan cacat pengurangan ekstremitas,
hemangiomata wajah, esophage- al dan atresia duodenum, tetralogi Fallot, agenesis ginjal,
anomali telinga luar, dan saraf kranial abnormalitas abnormalitas. Periode waktu sensitif untuk
produksi cacat thalidomide ekstremitas manusia adalah 21-36 hari dari tion konsepsi (Gambar
2.). Sekitar 20% dari kehamilan yang terpapar selama periode ini menghasilkan anak-anak
dengan anomali.
Para model hewan percobaan yang paling sensitif untuk toksisitas embrio thalidomide muncul
untuk menjadi monyet dan kelinci. Meskipun sering dikatakan bahwa thalidomide tidak
teratogenik pada tikus, thalidomide lisan menyebabkan resorptions di
myeloma pada tahun 2006. Dosis untuk multiple myeloma mulai di 200 mg / hari. The
memotong pra dan mengeluarkan thalidomide secara ketat dikontrol di Amerika Serikat dalam
upaya untuk mencegah penggunaan oleh wanita yang sedang hamil [Zeldis et al., 1999].
ACE Inhibitor
Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor adalah antihipertensi yang menghambat
konversi angiotensin biologis aktif I menjadi angiotensin II, suatu vasokonstriktor kuat. Selama
trimester kedua dan ketiga kehamilan, inhibitor ACE mengurangi tekanan darah janin yakin dan
menurunkan fungsi ginjal, yang dapat menyebabkan oligohidramnion, pembatasan pertumbuhan
intrauterin, displasia ginjal, ria anu-, gagal ginjal, hypocalvaria, dan kematian [ditinjau oleh
Tabacova et al., 2003].
hubungan antara mations malfor- dan thalidomide. Analisis kecenderungan sekuler menunjukkan
paralel yang jelas antara Sejak tahun 1992, US Food and Drug
Administrasi telah diperlukan peringatan mengenai trimester efek fetotoxic kedua
dan ketiga dari semua inhibitor ACE.
Laporan pertama dari efek samping janin dengan penggunaan ACE inhibitor
diterbitkan pada tahun 1981. Seorang wanita mengambil kaptopril pada minggu ke26 nya kehamilan. Oligohidramnion tercatat di
Minggu ke-28 dan operasi caesar dilakukan pada minggu ke-29. Anak itu anuric dan
hipotensi dan meninggal seminggu kemudian. Pada otopsi, fokus hemoragik

ditemukan di korteks ginjal dan medula [Guignard et al., 1981].

Kelainan yang paling umum karena ACE inhibitor adalah tengkorak plasia hipo dan
disfungsi ginjal yang berhubungan dengan kontak yang terlalu lama daripada
pertama trimester penghinaan. Gangguan ginjal janin dapat menyebabkan anuria
dan nios oligohyrdam-, yang sekunder dapat menyebabkan anomali seperti paruparu hipoplasia, kontraktur ekstremitas, dan normalities ab kraniofasial [Buttar,
1997]. The calvaria hipo telah dikaitkan dengan tekanan pada tengkorak dari rahim
dan penurunan perfusi tengkorak dari hipotensi janin. Kasus yang dilaporkan
lainnya termasuk paten ductus arteriosus, IUGR dan kematian janin. Ada laporan
kasus pembalikan oligohidramnion setelah penghentian ACE inhibitor terapi
[misalnya, Chisholm et al., 1997].
Tidak ada kesepakatan tentang apakah terapi ACE inhibitor selama awal kehamilan
meningkatkan risiko mations malfor-. ACE inhibitor dilaporkan untuk meningkatkan
jantung dan malformasi sistem saraf pusat setelah digunakan pertama trimes- ter
dalam sebuah studi yang digunakan Tennessee
Medicaid mencatat untuk memastikan eksposur
dan hasil [Cooper et al., 2006]. Malformasi ini termasuk tujuh defek jantung septum,
dua paten ductus arteriosus, satu spina bi f da, salah satu mikro cephaly, dan dua
kelainan mata. Sebuah studi rekor linkage dari Finlandia, likasikan pub- abstrak,
identifkasi f ed peningkatan malformasi setelah terapi pertama trimester ACE
inhibitor, tetapi kenaikan ini dijelaskan oleh diabetes mellitus ibu [Malm et al.,
2008]. Sebuah studi dari Swedish Medical Birth Regis mencoba menjelaskan
hubungan antara penggunaan obat antihipertensi selama kehamilan dini dan cacat
kardiovaskular pada keturunannya; Namun, tidak ada perbedaan dalam perkiraan
risiko untuk inhibitor ACE dan beta blocker, dan asosiasi untuk inhibitor ACE secara
statistik tidak signifkan [Lennestal et al., 2009]. Sebuah studi layanan informasi
teratologi dari Israel dan Italia menemukan ada peningkatan malformasi dalam
keturunan 252 perempuan terkena ACE inhibitor atau angiotensin-receptor blockers
(ARB) dalam trimester pertama [Diav-Citrin et al., 2011].
ACE inhibitor tidak biasa dalam yang dianggap sebagai sebuah kelompok. Dalam
keadaan biasa, teratogenitas unik untuk Speci agen f c balita c kondisi-kondisi
tertentu paparan. Karena penghambatan ACE dianggap pusat ke fetopathy ACE
inhibitor, obat ini dianggap memiliki potensi yang sama untuk dampak buruk pada
janin. Asumsi bahwa interferensi dengan tem renin-angiotensin merupakan pusat
fetopathy ACE telah diterapkan untuk ARB dan didukung oleh laporan kasus
oligohidramnion, janin hipoplasia tengkorak, dan kematian janin dengan
menggunakan setidaknya beberapa ARB selama kehamilan [misalnya, Saji et al.,
2001].
isotretinoin
Retinoid adalah vitamin A seperti bahan kimia yang memiliki efek pada diferensiasi
sel epitel. Sistemik asam 13-cis-retinoic (isotreinoin) dan asam retinoat topikal alltrans (tretinoin) digunakan dalam pengobatan jerawat kistik parah. Isotreti- noin
(Accutane1) ini dilisensikan di Amerika Serikat pada 1982. Isotretionoin
menghasilkan malformasi dari sistem saraf pusat, anggota badan, sistem
kardiovaskular, dan wajah pada tikus, tikus, monyet, dan kelinci [Fantel et al, 1977.;
Goulding dan Pratt,
1986; Nau, 2001]. Malformasi ini disebabkan setidaknya sebagian penghambatan

migrasi sel pial neural tengkorak selama perkembangan embrio awal.

Isotretinoin kurang poten pada tikus daripada pada manusia karena lebih pendek
setengah-hidup dan penurunan transfer plasenta. Selain itu, hewan pengerat
metabolisme ibu adalah melalui b-glucoronidation, bukan metabolisme melalui 4okso-isotretinoin seperti pada kelinci, monyet, dan manusia [Nau, 2001]. Kochhar
dan Penner [1987] berspekulasi bahwa noin 4-okso-isotreti-, yang memiliki panjang
paruh dari isotretinoin, mungkin penyumbang utama teratogenesis pada manusia.
Mereka menyimpulkan bahwa metabolisme dalam er moth- merupakan faktor
penentu penting dari embryotoxicity dalam spesies tertentu. Perbedaan-perbedaan
dalam metabolisme ibu mungkin menjadi alasan bahwa dosis teratogenik adalah
75-150 mg / kg pada mouse, 10 mg / kg
di kelinci, dan 2,5-5 mg / kg dalam manusia [Nau, 2001]. Perkiraan tingkat dosis
teratogenik pada manusia adalah serendah 0,5-1,5 mg / kg / hari [Adams dan
Lammer, 1993]. Embrio manusia mungkin lebih sensitif terhadap isotretinoin dari
embrio dari spesies lain karena memperlambat eliminasi obat dan isomerisasi
berkesinambungan untuk semua-trans - retinoic acid [Nau, 2001].
The teratogenitas dari dosis terapi isotretinoin telah diprediksi berdasarkan
penelitian pada hewan percobaan dan produk jadi berlabel ketika pertama dijual di
Amerika Serikat pada tahun 1982. Laporan kasus anak-anak cacat lahir setelah ibu