Alkohol sebagai teratogen

Dalam hal frekuensi pengaruhnya dan biaya untuk masyarakat,

Teratogen yang paling menghancurkan tidak diragukan lagi adalah alkohol

(etanol). Pada tahun 1968, Lemoine dan rekannya di Perancis

melihat adanya sindrom cacat lahir pada anak-anak pecandu alkohol

ibu, dan sindrom alkohol janin (FAS) dikonfirmasi

di Amerika Serikat oleh Jones dan Smith (1973).

Bayi dengan FAS ditandai dengan ukuran kepala kecil mereka,

Filtrum tidak jelas (sepasang punggung yang membentang di antara keduanya

hidung dan mulut di atas tengah bibir atas), sempit

perbatasan vermillion di bibir atas, dan hidung rendah

jembatan. Otak anak seperti itu mungkin secara dramatis

lebih kecil dari normal dan sering menunjukkan cacat pada neuronal

dan migrasi glial, yang berakibat pada kurangnya perkembangan otak

(Gambar 17.6; Clarren 1986). FAS adalah tipe yang paling umum

sindrom keterbelakangan mental bawaan, terjadi di

sekitar 1 dari 650 anak yang lahir di Indonesia

Amerika Serikat (Mei dan Gossage 2001). Meski IQs

Anak-anak dengan FAS sangat bervariasi, artinya

sekitar 68 (Streissguth dan LaDue 1987). FAS pasien dengan

usia kronologis rata-rata 16,5 tahun telah ditemukan

memiliki kosakata fungsional anak usia 6,5 tahun dan

kemampuan matematika siswa kelas empat. Kebanyakan orang dewasa

dan remaja dengan FAS tidak dapat menangani uang dan

mengalami kesulitan belajar dari pengalaman masa lalu. *

FAS hanya mewakili sebagian dari berbagai cacat

disebabkan oleh paparan alkohol pralahir. Istilah alkohol janin

spectrum disorder (FASD) telah diciptakan untuk mencakup

semua malformasi akibat alkohol dan fungsional

defisit yang terjadi Dalam banyak manifestasi FASD,

kelainan perilaku ada tanpa fisik kotor

perubahan ukuran kepala atau pengurangan IQ yang mencolok. ini

Diperkirakan bahwa untuk setiap kasus FAS, setidaknya ada

tiga kali lebih banyak contoh FASD (CDC 2009).

Seperti teratogen lainnya, jumlah dan waktu

paparan janin terhadap alkohol, serta latar belakang genetiknya

janin, berkontribusi pada hasil perkembangan.

Variabilitas metabolisme alkohol oleh

Ibu juga bisa menjelaskan beberapa perbedaan hasil

(Warren dan Li 2005). Sementara FASD sangat terkait erat

dengan tingkat konsumsi alkohol yang tinggi, hasilnya

dari penelitian hewan menunjukkan bahwa bahkan satu episode pun

mengkonsumsi setara dengan dua minuman beralkohol selama

Kehamilan dapat menyebabkan hilangnya sel otak janin ("satu minuman"

didefinisikan sebagai 12 oz. bir, 5 oz. anggur, atau 1,5 ons. dari "keras"

minuman keras). Yang penting, alkohol bisa menyebabkan kerusakan permanen

kepada anak yang belum lahir pada saat sebelum kebanyakan wanita menyadari

mereka hamil

Sistem model mouse telah digunakan untuk memeriksa

tahap perkembangan spesifisitas kelahiran akibat alkohol

cacat dan untuk mempelajari efek alkohol pada perkembangannya

wajah dan sistem saraf (Sulik 2005). Saat tikus

terkena alkohol pada saat gastrulasi, itu menginduksi

Cacat wajah yang sebanding dengan yang ada pada manusia

dengan FAS (Gambar 17.7). Yang paling terkena adalah midface bagian atas,

dengan kekurangan yang sangat jelas di hidung dan

bibir atas. Otak secara bersamaan terpengaruh. Malformasi

Halus pada beberapa tikus yang terkena, sementara di saraf lainnya

tabung gagal ditutup, mengakibatkan exencephaly (kondisi di

jaringan otak yang kemudian terkikis, mengakibatkan anencephaly).

Pada beberapa tikus yang terkena, otak depan tidak memiliki

jaringan median dan holoprosensefalik (lihat Gambar 9.31).

Saat tikus terkena alkohol pada tahap perkembangan lainnya,

Berbagai pola hasil kelainan.

Interferensi yang disebabkan alkohol dengan migrasi sel, proliferasi,

adhesi, dan kelangsungan hidup semuanya telah diilustrasikan di

sistem model Hoffman dan Kulyk (1999) menunjukkan hal itu

alih-alih bermigrasi dan membagi, saraf yang diobati dengan alkohol

sel-sel puncak sebelum memulai diferensiasi mereka

tulang rawan muka Di antara banyak gen yang tidak beraturan

Berikut paparan alkohol ibu pada tikus tersebut

beberapa terlibat dalam reorganisasi sitoskeletal itu

memungkinkan pergerakan sel (Green et al 2007). Selain itu,

kematian beberapa populasi sel mudah diamati sejak dini

seperti 12 jam setelah paparan embrio tikus ke tinggi

konsentrasi alkohol. Bila saat pemaparan alkohol

sesuai dengan minggu ketiga dan keempat perkembangan manusia,

sel yang harus membentuk median bagian dari

otak depan, midface atas, dan saraf kranial terbunuh.

Salah satu alasan kematian sel ini adalah bahwa pengobatan alkohol

menghasilkan generasi radikal superoksida yang bisa

kerusakan membran sel (Gambar 17.8A-C; Davis et al 1990 ;.

Kotch dkk. 1995; Sulik 2005).

Dalam sistem model, antioksidan telah efektif dalam

mengurangi kematian sel dan malformasi

dengan alkohol (Chen et al., 2004). Abnormal signaling mungkin juga

mendasari kematian sel yang berlebihan. Pada embrio yang terpapar alkohol,

ekspresi landak Sonic (yang penting dalam membangun

struktur garis tengah wajah; lihat Bab 9) adalah

downregulated Sedangkan mekanisme untuk downregulation ini

Masih belum sepenuhnya dipahami, temuan itu

Sel sistamin yang ditempatkan di mesenchyme kepala bisa

mencegah kematian akibat alkohol dari puncak saraf kranial

sel menyoroti pentingnya perturbasi jalur Shh

untuk teratogenesis alkohol (Ahlgren et al, 2002; Chrisman

et al. 2004). Mekanisme lain yang mungkin terlibat

dalam teratogenesis alkohol adalah gangguan dengan kemampuan

molekul adhesi sel LI untuk menahan sel bersama.

Ramanathan dan rekan (1996) telah menunjukkan bahwa pada tingkat

serendah 7 mM, konsentrasi alkohol yang dihasilkan di

Darah atau otak dengan satu minuman, alkohol bisa menghalangi

fungsi perekat protein LI secara in vitro (Gambar

17.8D). Selain itu, mutasi pada gen manusia LI menyebabkan

sebuah sindrom keterbelakangan mental dan malformasi serupa

untuk itu terlihat pada kasus FAS yang parah.

GAMBAR 17.6 Perbandingan otak dari bayi dengan janin

sindrom alkohol (FAS) dengan otak dari bayi normal

sebaya. Otak dari bayi dengan FAS (kiri) lebih kecil, dan

Pola konvolusi dikaburkan oleh sel glial yang dimilikinya

bermigrasi dari atas otak. (Courtesy of S. Clarren.)

GAMBAR 17.7 Kraniofasial yang disebabkan alkohol

Kelainan otak pada tikus. (A-C) Normal (A)

dan tikus embrio yang tidak normal (B, C) hari ke 14. Di

(B), tabung saraf anterior gagal ditutup, hasilnya

di exencephaly, kondisi di mana

Jaringan otak terkena eksterior. Nanti di

Perkembangan, jaringan otak yang terpapar akan terkikis

jauh, berakibat anencephaly. (B, C) Prenatal

paparan alkohol juga dapat mempengaruhi perkembangan wajah,

mengakibatkan hidung kecil dan abnormal

bibir atas (panah terbuka). Fitur wajah ini adalah

hadir dalam sindrom alkohol janin. (D, E) Threedimensional

rekonstruksi dibuat dari magnetis

Gambar resonansi otak yang normal

(D) dan terpapar alkohol (E) 1 embrio 7-hari

tikus. Dalam spesimen yang terpapar alkohol,

Lampu pencium (pink) tidak ada dan serebral

belahan otak (merah) secara tidak normal bersatu dalam

garis tengah. Hijau muda, diencephalon; magenta,

mesencephalon; teal, serebelum; hijau tua,

pons dan medula. (Courtesy of K. Sulik.)

GAMBAR 17.8 Mekanisme yang memungkinkan menghasilkan sindrom alkohol janin.

(A-C) Kematian sel yang disebabkan oleh superoksida yang disebabkan alkohol

radikal. Pewarnaan dengan Nil biru sulfat menunjukkan area kematian sel.

(A) Kepala daerah kontrol hari ke-9 embrio tikus. (B) Kepala daerah

dari embrio yang diobati dengan alkohol, menunjukkan area kematian sel. (C) Kepala

daerah embrio yang diobati dengan alkohol dan superoksida dismutase,

sebuah inhibitor radikal superoksida. Enzim ini mencegah

kematian sel akibat alkohol. (D) Penghambatan sel L1 -mediat

adhesi oleh alkohol. (A-C dari Kotch et al 1995, courtesy of

K. Sulik; D setelah Ramanathan dkk. 1996.)

Agen teratogenik lainnya

Selain bahan kimia alami, ratusan buatan baru

Senyawa mulai digunakan secara umum setiap tahun di tubuh kita

masyarakat industri. Pestisida dan senyawa merkuri organik

telah menyebabkan kelainan neurologis dan perilaku

pada bayi yang ibunya telah menelannya selama

kehamilan. Apalagi obat yang digunakan untuk mengendalikan

Penyakit pada orang dewasa mungkin memiliki efek buruk pada janin.

Obat tersebut meliputi kortison, warfarin, tetrasiklin, dan

asam valproik (lihat Tabel 17.2).

Lebih dari 87.000 bahan kimia buatan saat ini memiliki lisensi

untuk digunakan di Amerika Serikat, dan sekitar 500 senyawa baru

sedang dibuat setiap tahun. Zat Beracun

Undang-Undang Kontrol Amerika Serikat menganggap bahan kimia aman

kecuali jika ditunjukkan sebaliknya, dan hanya sekitar

8.000 bahan kimia telah diuji untuk kesehatan potensial mereka

efek (Johnson 1980; EPA 2008). Al meski teratogenik

Senyawa selalu menyertai kita, risikonya meningkat

Karena semakin banyak senyawa yang belum diuji masuk ke lingkungan kita.

Sebagian besar bahan kimia industri belum diputar

untuk efek teratogeniknya. Standard screening protocols

mahal, panjang, dan tunduk pada perbedaan interspesies

dalam metabolisme. Masih belum ada konsensus bagaimana cara uji a

teratogenisitas zat untuk embrio manusia.

LOGAM BERAT Logam berat seperti seng, timbal, dan merkuri

adalah teratogen yang kuat Polusi industri

mengakibatkan tingginya konsentrasi logam berat di lingkungan

di banyak tempat (lihat Gilbert dan Epel 2009). Dalam

bekas Uni Soviet, produksi industri yang tidak diatur

di semua biaya "pendekatan tertinggal warisan melonjak

tingkat cacat kelahiran Di beberapa wilayah Kazakhstan, berat

logam ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam air minum,

sayuran, dan udara. Di lokasi seperti itu, hampir setengahnya

orang yang diuji memiliki kerusakan kromosom yang luas, dan

Di beberapa daerah, kejadian cacat lahir telah berlipat ganda

sejak tahun 1980 (Edwards 1994). Di Amerika Serikat, lemah

Penegakan hukum antipollution telah menyebabkan kontaminasi

dari kebanyakan danau di negara ini oleh logam berat. Ini

Kontaminasi terutama terjadi dimana kepentingan pertambangan

telah diizinkan untuk membuang logam yang mengandung terak

ke sungai yang memberi makan danau (USGS 2009). Sebuah internasional

Komisi Bersama A.S. dan Kanada telah melakukannya

mengingatkan agar ibu hamil jangan sampai ikannya tertangkap

di Great Lakes.

Timbal dan merkuri bisa merusak saraf yang sedang berkembang

sistem (Bellinger 2005). Yang mencemari Teluk Minamata,

Jepang, dengan merkuri pada tahun 1956 menghasilkan kekurangan otak dan mata

baik dengan transmisi merkuri di seluruh

plasenta dan melalui penularannya melalui ASI.

Merkuri secara selektif diserap oleh daerah yang sedang berkembang

cerebral cortex (Eto 2000; Kondo 2000; Eto et al., 2001).

Saat tikus hamil diberi merkuri pada hari ke 9 kehamilan,

hampir setengah anak anjing lahir dengan otak kecil atau

mata kecil * (O'Hara et al 2002).

PATOGEN Kelas teratogen lainnya termasuk virus

dan patogen lainnya. Gregg (1941) pertama kali mendokumentasikan

Fakta bahwa wanita yang terjangkit rubella (campak Jerman)

Pada trimester pertama kehamilan mereka memiliki 1 dari 6

Kesempatan melahirkan bayi dengan mata katarak, jantung

malformasi, atau tuli. Studi ini memberikan yang pertama

bukti bahwa ibu tidak bisa sepenuhnya melindungi janin

dari lingkungan luar. Virus rubella mampu

masukkan banyak jenis sel, di mana ia menghasilkan protein yang mencegahnya

mitosis dengan cara memblokir kinase yang memungkinkan siklus sel

untuk maju (Atreya et al., 2004). Dengan demikian, banyak organ tubuh

terkena, dan sebelumnya pada kehamilan infeksi rubella

terjadi, semakin besar risikonya embrio akan salah bentuk.

6 minggu pertama pembangunan tampaknya adalah

Paling kritis, karena itulah saat hati, mata, dan telinga

dibentuk (lihat Gambar 17.5). Epidemi rubela dari

1963-1965 mungkin menghasilkan lebih dari 10.000 kematian janin dan

20.000 bayi dengan cacat lahir di Amerika Serikat (CDC

2002b). Dua virus lain, cytomegalovirus dan herpes

Virus simpleks, juga bersifat teratogenik. Sitomegalovirus

Infeksi embrio awal hampir selalu fatal; infeksi

Embrio kemudian bisa menyebabkan kebutaan, tuli, serebral

kelumpuhan, dan keterbelakangan mental.

Bakteri dan protista jarang teratogenik, namun sebagian

Mereka diketahui bisa merusak embrio manusia. Toxoplasma

gondii, seorang protista yang dibawa oleh kelinci dan kucing (dan kotorannya),

dapat melewati plasenta dan menyebabkan kerusakan otak dan mata

janin Treponema pallidum, bakteri penyebabnya

Sifilis, bisa membunuh janin dini dan menghasilkan tuli bawaan

dan kerusakan wajah pada janin yang lebih tua.