BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Pengertian Alkohol

Secara kimia pengertian alkohol berkaitan dengan suatu gugus

fungsi tertentu: R-OH, dimana semua zat yang memiliki gugus fungsi ini

termasuk ke dalam golongan alkohol.

Pengertian alkohol adalah setiap kelas dan senyawa organik yang

mengandung gugus fungsional hidroksil (-OH) kecuali senyawa yang gugus OH-

nya terikat pada suatu cincin aromatik, yang disebut fenol. Alkohol

dikelompokkan sebagai bentuk primer, sekunder atau tersier berdasarkan apakah

atom karbon yang mengikat gugus OH terikat pada satu, dua, tiga atom karbon

dan sebagai monohidrik, dihidrik, atau trihidrik berdasarkan apakah senyawa itu

mengandung satu, dua atau tiga gugus OH (Danuwidjaja, 2009). Alkohol yang

ada dalam minuman (alcoholic beverages) disebut etanol. Etanol merupakan

molekul kecil yang terdiri dari 2 atom carbon dan 5 atom hydrogen yang melekat

disampingnya serta 1 gugus hydroxyl pada ujungnya. Etanol didapat dari proses

konversi alamiah yang disebut fermentasi dimana ragi (yeast), jamur (fungus)

mengubah gula menjadi alkohol dan CO2.

Gula alami terdapat di dalam buah-buahan, seperti buah berries, biji-

bijian yang meragi, kemudian difermentasi menjadi bir dan wine, sedangkan

liquor dihasilkan melalui proses distilasi. Kandungan etanol dalam minuman

beralkohol dinyatakan dalam satuan persen volume (Goldfrank et al., 2002).

Penggolongannya dibagi menjadi tiga berdasarkan kadar etanolnya yaitu:

15
 16

golongan A (bir, 1-5%), golongan B (wine/anggur, 5-20%), dan golongan C

(whiskey, brandy, genever, cognac, gin, rum, vodka dan arak, 20-55%) (anonym4).

Alkohol adalah zat adiktif terbesar ketiga setelah nikotin dan kafein

dan sudah sejak berabad-abad yang lalu diketahui dari berbagai pengamatan

bahwa ibu hamil yang mengkonsumsi alkohol dapat menyebabkan cacat

permanen (teratogenic; tera=monster) pada bayinya yang baru lahir dan

pengetahuan ini bisa dikilas balik ke zamannya kitab suci lama, the Old Testament

(Judges 13:7) dan awal dari mitologi Yunani. Aristoteles di dalam bukunya

Problemata (322 BC) mengatakan : Ibu-ibu yang bodoh, pemabuk, atau kurang

ingatan seringkali melahirkan anak yang mirip dengannya, umumnya anak itu

sulit dikendalikan dan tidak bergairah/lesu. Nabi Samuel pada zamannya

melarang ibunya Samson untuk minum wine ketika hamil karena anaknya yang

akan dilahirkan nanti dianugrahi Tuhan dengan kekuatan khusus. Diketahui pula

pada masa Carthago dan Sparta kuno ada hukum yang melarang penggunaan

alkohol oleh pasangan yang baru menikah, hal ini untuk mencegah terjadinya

kehamilan pada saat intoksikasi alkohol (Lewis, 1983).

Mendekati kehidupan dunia yang lebih modern yaitu pada tahun

1720, ketika kejadian gin epidemic melanda dan meluas di Inggris, The Royal

College of Physicians melaporkan kepada parlemen bahwa orang tua peminum

alkohol adalah penyebab dari bayi-bayi yang pada saat dilahirkan tampak lemah,

lesu dan berpenyakitan (Library, The Royal College of Physicians 1725). Satu

abad kemudian majelis umum bereaksi dan mengeluarkan sebuah artikel berjudul

Effects of Drunkenness on the Nation yang menerangkan tentang efek buruk

 17

penggunaan alkohol oleh ibu-ibu hamil yaitu bayinya pada saat lahir akan tampak

seperti kelaparan, kisut, dan bentuknya tidak sempurna (Library, House of

Commons 1834).

Baru kemudian pada tahun 1968, di Perancis terbit sebuah makalah

ilmiah yang menjelaskan bahwa ibu hamil yang mengkonsumsi alkohol

berlebihan, bayinya akan menderita berbagai kelainan misalnya: pertumbuhan

intra uterin dan post partum yang terhambat (intra and postpartum growth

retardation), fitur wajah yang spesifik (characteristic facial dysmorphy), kelainan

kongenital yang lain seperti: defek jantung, palatoschisis, disertai oleh mental

retardation (Lemoine et al., 1968). Alkohol dapat merusak sistem saraf pusat dan

otak melalui berbagai mekanisme, baik secara simultan maupun bertahap

(cascade).

Dengan adanya spektrum yang begitu luas dari mekanisme tersebut

orang sulit mengetahui efek alkohol terhadap sel-sel tertentu, begitu juga akibat

dari efek-efek itu. Untuk menganalisa dan memungkinkan penilaian secara

spesifik efek alkohol terhadap sel-sel otak tertentu, para peneliti sering beralih dan

menggunakan hewan coba (Kotkoskie and Norton, 1988; Cudd, 2005) atau

melakukan kultur jaringan atau sel (penelitian in-vitro) untuk FAS. Dampak

alkohol terhadap kehamilan, baru benar-benar diperhatikan secara serius dalam 15

tahun terakhir. Alkohol bisa masuk ke dalam aliran darah bayi melalui barrier

plasenta dan sangat menganggu selama masa-masa penting perkembangan janin,

yaitu sekitar minggu ke-3 sampai dengan minggu ke-8 dan minggu-minggu

selanjutnya selama kehamilan.

 18

Efek teratogenik alkohol terhadap janin tergantung dari dosis,

frekuensi, pola minum, status gizi ibu, variasi genetik dan metabolisme alkohol itu

sendiri. Penelitian pengguna alkohol di sekolah di AS (1997) : kelas 8 sebesar

26%, kelas 10 sebesar 40%, kelas 12 sebesar 51%, 16% binge-drinkers (sekali

minum dalam dosis sangat tinggi: lebih dari 5 gelas bir per kali minum) pada

kelas 8. Jika minum alkohol lebih dari dua kali (dua gelas) sehari, satu diantara

sepuluh janin akan mengalami kelainan-kelainan pada wajah seperti pecah-pecah

pada langit-langit mulut, dan bibir sumbing, kelainan lain yang bisa muncul

adalah kelainan jantung, perkembangan anggota badan yang tidak normal, dan

anak dengan tingkat kecerdasan lebih rendah : IQ rata-rata 65; normal:100

(Schuckit, 2009; Chambers and Vaux, 2006).

Penelitian lain juga mendapatkan hasil bahwa tingkat kecerdasan

anak yang dilahirkan dari ibu peminum alkohol sedang, 7 poin lebih rendah

dibandingkan anak-anak sebayanya (Pellisier, 2012). Riset yang dilakukan pada

ibu-ibu hamil yang biasa minum alkohol sejak trimester pertama, saat bayinya

lahir, kemudian berturut-turut di usia 8 bulan, 18 bulan, 3 tahun, 6 tahun dan 10

tahun, kecerdasannya diukur, ternyata kemampuan kognitif mereka lebih rendah

dibanding anak-anak seusianya (Coles, 1993; Connor, 2006).

Jika ibu hamil minum alkohol kurang dari dua gelas sehari, maka

risiko kelainan pada janin masih tetap ada. Hal ini disebabkan karena sebagian

tubuh ibu hamil mengolah alkohol menjadi acetaldehyde, suatu metabolit

intermedier alkohol yang sangat toksik.

 19

Bayi yang lahir dari wanita peminum alkohol, berisiko memiliki

berat badan yang lebih rendah dari bayi rata-rata yang ibunya bukan peminum.

Selain itu, bayi yang lahir dari ibu alkoholik, biasanya akan keguguran atau tidak

bisa bertahan hidup lama. Pusat Penelitian Gizi Manusia, RCHN (Research

Center for Human Nutrition) di Paris, Perancis menemukan konsumsi minuman

beralkohol saat mengandung, dapat mengakibatkan anak berisiko tinggi terkena

penyakit leukemia myeloid akut atau Acute Myeloid Leukemia (AML). Bahkan,

RCHN menegaskan bahwa risiko terkena AML lebih tinggi saat anak berumur 4

tahun.

Hasil penelitian ini berdasarkan analisis studi kontrol pada 21 kasus

di Perancis. Sementara direktur peneliti dari University of Minnesota, Ross,

menyebutkan, sekitar 700 kasus AML menimpa generasi muda Amerika Serikat

setiap tahunnya padahal sebelumnya kasus ini sangat langka. Oleh sebab itu, Ross

meminta orang tua berhenti mengkonsumsi alkohol. Bahkan Ross

merekomendasikan, agar bahaya mengkonsumsi alkohol saat kehamilan ini perlu

dibuatkan undang-undang. Saat ini, direktur RCHN Amerika Latin, Martel

mengatakan, meskipun saran untuk tidak mengkonsumsi minuman beralkohol,

namun tingkat konsumsi wanita hamil masih cukup tinggi dibeberapa negara

seperti Amerika Serikat sebesar 12 persen, Swedia 30 persen, Perancis 52 persen,

Australia 59 persen serta Rusia sebanyak 60 persen.

Saat ini, zat yang dapat digolongkan ke dalam alkohol banyak

digunakan sebagai bahan dalam pembuatan berbagai jenis minuman, obat-obatan,

antiseptik, dan pengharum (parfum). Tidak ada bukti bahwa minum alkohol
 20

secara moderat (satu atau dua unit alkohol per hari) dapat menyebabkan masalah

bagi orang dengan HIV. Penggunaan alkohol yang berlebihan juga mengakibatkan

efek serius pada orang yang mengkonsumsi obat anti-HIV. Alkohol diproses oleh

hati dan hati yang sehat dibutuhkan agar tubuh dapat memproses obat-obatan

secara efektif. Peningkatan lemak darah yang disebabkan oleh beberapa jenis obat

anti-HIV dapat diperparah dengan konsumsi alkohol berlebihan.

Alkohol dapat bereaksi buruk dengan beberapa jenis obat (misalnya

beberapa jenis obat anti-tuberkulosis dan antibiotik). Menurut hasil penelitian,

sekecil apapun jumlah atau dosis alkohol yang diminum selama hamil bisa

berisiko mengalami berbagai kelainan, baik kelainan fisik maupun kelainan

mental; oleh sebab itu disarankan untuk tidak meminumnya sama sekali (Loop

and Nettleman, 2002).

2.2 Fetal Alcohol Syndrome (FAS)

Diagnosis FAS harus memenuhi kriteria seperti dibawah ini :

1. Gangguan pertumbuhan (growth retardation) tinggi atau berat

badan (atau keduanya) pre atau postnatal berada pada/dibawah

P10 National Center for Growth Statistics (Clinical Growth

Charts, 2007).

2. Fitur wajah yang spesifik (facial dysmorphic features) : ketiga

fitur karakteristik wajah FAS yaitu : bukaan mata kecil, philtrum

yang halus atau datar, batas bibir atas (vermillion) yang tipis

(FDPN, 2007).
 21

Gambar 2.1. Facial Dysmorphy FAS (Sumber: Daniel, J et al., 2005)

3. Kerusakan SSP dan otak yang permanen dan ireversibel (CNS

and brain impairments) dapat dilihat dan diperiksa secara klinis:

mikrosefali, gangguan belajar dan memori dengan cara:

Brazelton Scale Habituation (Streissguth et al., 1983 and

Streissguth et al., 1998), PEEX (Levine, 1992), PEER (Levine

and Schneider, 1982), Brigance (Brigance, 1983; Linkous, 1986)

defisit perhatian dan hiperaktif menggunakan: Taland Letter

cancelling test, Wisc-R digit span, WCST, ACTeRS (Ullmann, et

al., 1991) lambat bicara /berbahasa (DDST, Word span, Naming,

Word comprehension, Woodstock Reading Mastery) gangguan

motorik atau koordinasi (DDST, WISC-R, PEEX, PEER),

gangguan sosial dan perilaku (VABS, FABS, FAS/atypical FAS

Scale, ACTeRS), kesulitan Visual-spatial (Beery Development

Test of Visual-Motor Integration, Frostig Developmental Test of

Visual Perception, PPEX, PEER) IQ test (BSIMMD and MDI,

Stanford Binet, Wechsler Scales: WPPSI and WPPSI-R, WISC

and WISC-R, WAIS).

 22

4. Paparan alkohol ketika ibu hamil

Dipastikan risiko tinggi : kadar alkohol dalam darah tinggi

(>100mg/dL) dicatat tiap-tiap minggu selama awal kehamilan.

Ada beberapa risiko, penggunaannya kurang dari risiko tinggi atau

pola minum yang tidak diketahui.

Tidak diketahui adanya risiko penggunaan alkohol selama

kehamilan.

Dipastikan tidak ada risiko sama sekali.

Tabel 2.1. Diagnosis of individuals with prenatal exposure to alcohol : The 4-

Digit Diagnostic Code. Seattle : University of Washington (Astley &
Clarren, 2000)

One Example of FAS

3 4 4
3

Significant Significant Definite 4

X X 4 X
High risk
X X X
X 3 Some risk
Moderate Moderate Probable X 3

Mild Mild Possible 2 2 Unknown

None None Unlikely 1 1 No risk

Growth FAS facial Brain Growth Face Brain Gestational

def. feat. dysf. Alcohol

Pedoman dari 4-Digit Diagnostic Code dan CDC juga

mengindikasikan untuk pemeriksaan FAS dalam gangguan fungsional otak,

biasanya ada di bawah 2 (dua) Standar Deviasi (SD). Misalnya derajat kerusakan

SSP menurut 4-Digit Diagnostic Code dibuat sebagai berikut :

 23

Pasti (Definite- kerusakan struktural atau neurologis pada FAS atau

static encephalopathy).

Mungkin sekali (Probable) - disfungsi signifikan, kurang dari 2

(dua) Standar Deviasi (SD) dalam satu atau dua bidang fungsional.

Kemungkinan (Possible) - disfungsi ringan sampai sedang dalam

satu atau dua bidang fungsional atau dengan penilaian tim klinis

yang tidak dapat mengenyampingkan adanya gangguan SSP.

Tidak mungkin (Unlikely) - tidak ada tanda-tanda (no evidence)

gangguan SSP.

5. Konfirmasi penggunaan alkohol oleh ibu saat hamil: ya/tidak tahu

Studi longitudinal kecacatan fisik pada FAS yang dilakukan oleh

Prof H. Lser di Klinik Anak, Universitas Mnster, Jerman selama lebih dari 20

tahun pada ratusan anak didapatkan hasil urutan antara lain sebagai berikut: 98%

Gangguan pertumbuhan (Berat Badan dan Tinggi Badan dibawah normal) 95%

Facial anomalies (kelainan wajah), 89% Motor and Mental retardation, 84%

Microcephaly, 80% Gangguan bicara, 72% ADHD, dan lain-lain seperti gangguan

otot, jari kelingking, deformitas genital, spinal dimple, gangguan mata, masing-

masing dibawah 60%. Fetal Alcohol Syndrome, suatu sindroma abnormalitas

yang ditunjukan oleh bayi atau anak yang lahir dari ibu yang mengkonsumsi

minuman beralkohol selama kehamilan, merupakan penyebab utama

keterbelakangan mental di negara-negara Barat (Abel and Sokol, 1986)

Kelainan wajah yang spesifik pada FAS ini berkorelasi kuat dengan kerusakan
 24

otak. Dr. Sterling Clarrens Keynote address, 2002 : Saya belum pernah melihat

seseorang dengan kelainan wajah seperti ini tanpa ada kerusakan di otaknya.

Gambar 2.2. Facial Anomalies FAS (SyndromesPedia.com)

Manifestasi FAS yang lain: keterbelakangan mental, kelainan bentuk

tulang rangka dan sistem organ besar (terutama jantung dan otak), gangguan

pertumbuhan, defisit sistem saraf pusat, miskin keterampilan motorik, masalah

belajar, gangguan kognitif (Godel et al., 2000) dan memori, interaksi sosial,

gangguan perhatian, gangguan bicara dan atau gangguan pendengaran. Ada juga

fitur wajah yang merupakan ciri khas dari bayi dengan FAS. Fitur-fitur ini

meliputi: bukaan mata kecil, hidung pendek atau terbalik, pipi datar, dan bibir

tipis (Astley S, 2007). Fitur-fitur ini memudar ketika anak tumbuh, tapi tetap

mengalami berbagai kesulitan seumur hidup.

 25

Gambar 2.3.Lip-Philtrum Guides ( Susan Astley, 2007)

Ada juga istilah akibat alkohol yang lain dari FAS yaitu Fetal

Alcohol Effects (Coury, 1990) yang dibagi menjadi dua kategori yaitu Alcohol-

Related Neurodevelopmental Disorder (ARND) dan Alcohol-Related Birth Defect

(ARBD).

ARND menggambarkan gangguan mental dan perilaku seperti

ketidakmampuan belajar, prestasi sekolah yang buruk, kesulitan mengendalikan

dorongan hati, dan masalah dengan ingatan, perhatian dan/atau penilaian. ARBD

menggambarkan kelainan bentuk dari sistem kerangka dan sistem organ utama

seperti cacat jantung, ginjal, tulang dan/atau sistem pendengaran. Perbedaan

antara FAS dengan FAE yaitu FAS adalah hasil dari dosis tinggi konsumsi alkohol

selama kehamilan, seperti pesta minum dan/atau minum secara teratur. Sedangkan

FAE adalah hasil dari minum alkohol secara moderat selama kehamilan. Namun

demikian, tetap saja efek FAE bersifat irreversible dan seumur hidup.
 26

Gambar 2.4. Klasifikasi diagnostik dari FAS dan ARBD.

( Pediatrics. 2000;106:358-361)
Keterangan :
Kelainan-kelainan Struktural SSP yang Kelainan-kelainan neurologis yang dihubungkan
dihubungkan dengan paparan alkohol dengan paparan alkohol dalam kandungan
dalam kandungan.
Keterampilan motorik halus berkurang
Ukuran Kepala Kecil Gangguan Keseimbangan
Ukuran Otak Kecil Gangguan keseimbangan tubuh saat berjalan
Ukuran Otak Kecil dan Otak Besar menurun Kehilangan pendengaran Neurosensorik
Basal ganglia, diencephalon Gangguan koordinasi mata-tangan
Tidak Terbentuknya Corpus callosum Parsial Hypotonia
atau penuh
Neuroglial heterotopias
Kelainan Dendritik neuronal
Sekuen Holoprosencephaly
Pembesaran Ventrikel
Malformasi Tipe Dandy-Walker
Insiden FAS dari tahun ke tahun cenderung meningkat meskipun

sudah ada rekomendasi dari US Surgeon General dan UK Department of Health

bagi ibu hamil untuk tidak minum alkohol sama sekali, serta iklan-iklan

diberbagai media masa, dan kampanye anti alkohol yang digelar dimana-

mana.Juga telah dicanangkan program pendidikan untuk mahasiswa/i mengenai

bahayanya minum alkohol dan pencegahannya pada saat kehamilan (Goodstadt

and Caleekal-John, 1984; Baldwin and Le Blanc, 2005) FAS sering ditemukan

dan menjadi masalah kesehatan yang serius, terutama bagi kelompok tertentu
 27

dalam masyarakat, misalnya komunitas American Indian di Amerika Serikat

(May, 1983)

Gambar 2.5 Grafik Insiden FAS

Sampai saat ini belum ada kesepakatan atau konsensus di kalangan

ahli tentang jumlah alkohol yang aman dikonsumsi ibu hamil (Pregnancy and

Alcohol, 2007). Ada yang mengatakan aman bila hanya minum sesekali, ada juga

yang sama sekali melarang. Yang menyatakan aman, misalnya Jaques Moritz,

Direktur Departemen Kebidanan dan Kandungan di Mount Sinai Hospital, New

York AS, menyebutkan 14-15 persen ibu hamil di AS minum alkohol sekali

seminggu.

Asal tidak setiap hari, menurutnya tidak mempengaruhi janin.

Sementara itu, Steven Gans, dalam artikel If youre drinking, your baby is too

ia menyakini setetes alkohol yang diminum ibu hamil tetap menyebabkan risiko

cacat janin.
 28

Gambar 2.6. Jika ibu hamil minum alkohol, maka janinnya pun ikut minum

(Sumber: My Live Clinic, Feb. 1, 2014)

Persatuan Dokter Kandungan AS juga dengan tegas menyatakan ibu

hamil dilarang minum alkohol meski setetes, alias harus zero point.

Gambar 2.7. Babies with Microcephaly and FAS phenotype

( Suherman, 2010) ( Teresa Kellerman, 1999)

Minum alkohol yang berlebihan hingga mabuk bisa menyebabkan

berbagai gangguan, seperti:

Gangguan perkembangan saraf (neurodevelopmental impairment)

Penurunan IQ verbal.

Memicu kecenderungan perilaku suka melanggar, adanya

gangguan belajar dan penurunan performa akademik.

Selain itu, gangguan paling berat yang dipicu oleh alkohol adalah

Fetal Alcohol Syndorme (FAS). FAS adalah pola cacat fisik dan mental yang
 29

berkembang pada beberapa bayi yang belum lahir karena ibu mereka terlalu

banyak minum alkohol selama kehamilan (Sokol and Clarren, 1989). Menurut

Missouri Department of Mental Health dan keadaan keadaan atau gangguan

seperti dibawah ini yang dianggap sebagai ARBD (Alcohol Related Birth Defects

IOM. 1996) selama kehamilan :

Tinggi dan berat badan rendah (growth deficits)

Gangguan perkembangan (impairment of development)

Cacat tulang rusuk dan tulang dada

Tulang belakang melengkung dan dislokasi pinggul

Jari kaki atau tangan bengkok, berselaput dan tidak lengkap.Ujung

jari yang kecil dan kuku jari kelima yang kecil, clinodactyly,

camptodactyly.

Keterbatasan gerak persendian

Ukuran kepala kecil (microcephaly), hydrocephalus, spina bifida.

Kelainan wajah (facial dysmorphy)

Munculnya selaput kulit antara mata dan pangkal hidung

(epicanthic folds)

Kelopak mata turun (ptosis)

Mata rabun, photophobia, microphthalmia, strabismus, gerakan

mata involunter(nystagmus)

Hidung agak naik (upturned nose)

Tulang hidung cekung (low nasal bridge)

Tidak ada alur antara hidung dan bibir atas (smooth philtrum)
 30

Bibir atas tipis (thin vermillion)

Ada celah dilangit-langit mulut (cleft palate)

Rahang kecil (underdeveloped jaw), webbed neck

Letak dan bentuk telinga tidak normal (lowset ears, railroad

trackears).

Kelainan jantung : bising jantung yang biasanya menghilang dalam

waktu 1 tahun.VSD paling sering ditemukan, diikuti oleh ASD,

Tetralogy Fallot, Coarctatio aortae.

Cacat alat kelamin :cryptorchismus, male impotency, hypoplastic

labia maiora, septate vagina (Jones et al., 1976)

Cacat ginjal dan saluran kencing : ginjal tapal-kuda, aplastic,

dysplastic atau hypoplastic, urethral valve

Cacat sistem saraf pusat (kejang/ epilepsy, hypsarrythmia /

infantile spasm)

Cacat otak (cortex atrophy, hydrocephalus, spina bifida etc.)

Susunan sel-sel otak dan jaringan penghubung yang tidak

sempurna

Keterbelakangan mental (mental retardation)

Gangguan belajar (learning problems)

Tingkat konsentrasi rendah (attention deficits)

Hiperaktif di masa anak-anak (hyperactive, ADHD)

Koordinasi tubuh, tangan, dan jari yang buruk

 31

2.3 Bahaya Alkohol Bagi Janin

Bahaya bagi janin dari ibu yang peminum alkohol yaitu dapat

mengakibatkan FAS, keguguran, kelahiran prematur, komplikasi persalinan pada

bayi, bayi berat badan lahir rendah, bayi lahir dengan kepala kecil (mikrosefali),

retardasi mental, gangguan pada otak, jantung, hati dan organ-organ lainnya,

gangguan fisik serta perilaku yang akan mempengaruhi pertumbuhan anak

sepanjang hidupnya. Penelitian terbaru menunjukkan wanita yang terlalu banyak

meneguk alkohol selama kehamilan dapat membahayakan anak secara permanen.

Uji coba laboratorium pada mencit menunjukkan konsumsi alkohol secara reguler

saat hamil menyebabkan perubahan DNA pada janin yang dikandung. Faktor-

faktor dalam lingkungan ibu selama kehamilan itulah yang dapat menyebabkan

terjadinya epigenetik modifikasi DNA janin.

Hal ini tidak mengubah kode genetik itu sendiri tapi mungkin

mengaktifkan atau bahkan mematikan gen-gen tertentu serta menambah atau

mengurangi ekspresi gen mereka.Telah di demonstrasikan untuk pertama kalinya

bahwa etanol dapat mempengaruhi phenotype tikus dewasa dengan mengubah

epigenotype embrio awal. Juga ditemukan postnatal growth restriction dan

craniofacial dysmorphology yang mengingatkan keadaan yg menyerupai Fetal

Alcohol Syndrome (Kaminen-Ahola et al., 2010). Bayi mencit dari induk yang

mengkonsumsi alkohol juga memiliki gejala sindrom janin alkohol seperti pada

janin manusia, yaitu berat badan rendah dan tengkorak yang lebih kecil

(Hamzelou, 2010).
 32

Ini merupakan perkembangan penting dalam memahami bagaimana

paparan alkohol di dalam rahim ibu menyebabkan efek merugikan pada

keturunannya seumur hidup, kata Ramsay, seorang ahli genetika dari Universitas

Witwatersrand di Johannesburg, Afrika Selatan. Minum minuman beralkohol

selama hamil bisa menyebabkan cacat bawaan, terutama jika alkohol diminum

dalam jumlah besar. Pemakaian alkohol selama trimester pertama lebih berbahaya

dibandingkan dengan trimester kedua; pemakaian alkohol selama trimester kedua

lebih berbahaya dibandingkan dengan pemakaian alkohol selama trimester ketiga.

Sindroma alkohol pada janin bisa menyebabkan kelainan fitur atau bentuk seperti

berikut :

o Pertumbuhan

IUGR (Intra Uterine Growth Restriction), yaitu gangguan

pertumbuhan pada janin dan bayi baru lahir yang meliputi semua

parameter biometri : berat badan, panjang badan dan lingkar

kepala). Selanjutnya failure to thrive atau gagal tumbuh, meskipun

sudah diusahakan intake kalori yang cukup dan normalisasi fungsi

endokrin Berkurangnya jaringan lemak.

o Kelakuan / Tingkah Laku

Periode neonatal: withdrawal syndrome ditandai dengan: gangguan

pola tidur, gangguan suhu tubuh, takipnu atau apnu, diare,

diaphoresis, tremor, rinore, hiperrefleksi, hipertoni, kejang. Bisa

juga ada mikrosefali.

 33

Perkembangan neurokognitif yang lambat disertai penurunan

fungsi mental (bisa ringan sampai berat): gangguan belajar,

memori lemah, tidak dapat membagi waktu, tak dapat mengelola

uang, tak mengerti konsep, sulit bicara-berbahasa, tak bisa

menyelesaikan masalah, sukar bersosialisasi-mencari teman,

kurang imajinasi dan rasa ingin tahu, gangguan perilaku seperti

hiperaktif, tidak dapat berkonsentrasi, social-withdrawal, keras

kepala, impulsive, epilepsi

o Kelainan wajah dan kepala.

Kelainan wajah dan kepala, bisa berupa mikrosefali (Bontius and

West, 1988) kelopak mata turun, hipoplasi wajah tengah, ada

lipatan epicantus, jembatan hidung rendah/pesek, hidung pendek

yang mencuat ke atas, tidak ada alur/lekukan diantara bawah

hidung dan bibir atas, batas bibir atas sangat tipis (Volpe, 1995;

Streissguth, 1997).

o Kelainan fisik lain yang dapat ditemukan

Kelainan jantung (misalnya kelainan septum ventricle atau kelainan

septum atrium).

Kelainan pada persendian, tangan, kaki, jari tangan dan jari kaki

tremor (gemetaran).

Gangguan motorik halus dan koordinasi yang lemah.

 34

Akibat yang paling serius adalah gangguan perkembangan otak

yang bisa menyebabkan keterbelakangan mental (mental

retardation).

Kelainan telinga : letak rendah(low set ears), daun telinga seperti

jalan kereta-api ataurail-road track.

Kelainan pada garis telapak tangan (palmar crease), hockey-stick

crease.

Efek alkohol pada janin masih terus dan sedang dipelajari dan

beberapa efek negatifnya secara bertahap terus ditemukan. Juga degenerasi

neuronal apoptotic yang dipicu oleh alkohol dalam otak yang sedang berkembang

(Olney et al., 2000). Kematian sel di dalam cortex cerebri yang sedang

berkembang jadi meningkat (Climent et al., 2002). Banyak penyakit bawaan,

risiko jantung dan kondisi lain dapat disebabkan oleh alkohol bahkan sebelum

bayi lahir. Juga gangguan tidur pada ibu peminum alkohol memiliki dampak yang

parah pada janin. Kebanyakan bayi yang kesulitan dalam masalah tidur sering

disebabkan oleh konsumsi alkohol oleh ibu. Akhirnya anak juga yang menderita

dampak negatif pada pertumbuhan dan perkembangan secara keseluruhan dan

berlangsung seumur hidupnya.

2.4 Insulin-like Growth Factor-I (IGF-I)

Konsumsi alkohol pada saat hamil menyebabkan Fetal Alcohol

Spectrum Disorder (FASD) yang dikaitkan dengan berbagai kelainan

perkembangan dalam otak yang menyebabkan gangguan yang menetap/permanen

dalam fungsi kognitif dan motorik (OMalley and Nanson, 2002). Alkohol
 35

menggunakan efek neurotoksik dan teratogeniknya ini dengan cara meningkatkan

stres oksidatif dan merusak insulin/IGF-signaling pathway dalam otak yang

sedang berkembang itu (De la Monte and Wands, 2002). Alkohol memiliki efek

inhibisi pada insulin / IGF-signaling pathway dalam otak yang sedang

berkembang dan neuron yang belum matang.

Sebagai contoh : alkohol merusak Ligand-receptor binding, tyrosine

fosforilasi dan aktivasi dari tyrosine kinase receptor, transmisi sinyal melalui IRS

(Insulin Receptor Substrate) proteins dan PI3K (Phosphatidyl Inositol3 Kinase),

Akt, p21ras dan MAPKK (De la Monte and Wands, 2010). Sebagai akibatnya

berkurangnya proliferasi sel-sel neuron, survival, migrasi, fungsi mitochondria,

produksi ATP, integritas membran sel, plastisitas dan fungsi neurotransmitters

(Hallak et al., 2001). Yang terpenting alkohol merusak insulin/IGF-signaling dan

Ligand receptor binding (Soscia et al., 2006) dan mengaktivasi p (phosphatase)

yang mengatur Tyrosine Receptor kinase secara negatif (Xu et al., 2003). Oleh

karena itu minum alkohol pada saat hamil mengakibatkan defek yang besar di

dalam insulin/IGF-signaling, dimulai pada bagian proximal dalam peristiwa

cascade ini dan sebagai akibatnya menghasilkan keadaan kronis dari resisten

terhadap insulin dalam sel neuron yang sedang berkembang.

Alkohol bisa juga berinterferensi dengan aktivitas Growth Factors

(GFs) yang mengatur proliferasi sel dan survivalnya. Kehilangan dari GF-

signaling dapat juga berinterferensi dengan atau mencegah pertumbuhan dan

perkembangan normal. Banyak sekali GFs diperlukan untuk pembelahan sel

untuk pertumbuhan yang normal, termasuk 2 faktor yang disebut IGF-I dan IGF-
 36

II. Keduanya bekerja dengan mengikat molekul protein yang disebut IGFI-

Receptor yang terletak dipermukaan sel. Alkohol bisa berinterferensi dengan

IGFR. Sebagai akibatnya IGF-I yang masih terikat dengan receptornya, tetapi

fungsi signaling receptornya terhambat dan pembelahan sel yang dimediasi oleh

IGF-I tidak dapat berlangsung (Resnickoff et al., 1993).

Contoh ini memperlihatkan bagaimana alkohol dapat mencegah

produksi normal sel-sel SSP dengan cara berinteraksi dengan GFs yang mengatur

pembelahan sel. Alkohol juga dapat menginduksi kematian sel dengan

menghambat beberapa GFs yang sudah mendukung dan mencapai fungsi akhirnya

(yaitu yang sudah berdiferensiasi) dan sudah tidak lagi membelah. Sebagai

contoh: IGF-I dan IGF-IR, juga berperan dalam survival sel-sel yang tidak

membelah dan dapat mencegah apoptosis seperti yang diperlihatkan dalam

beberapa contoh kematian sel.

Mirip dengan situasi pembelahan sel yang dipaparkan di atas,

alkohol dapat menghambat IGF-IR dalam sel-sel yang tidak membelah, karenanya

mencegah survival dari sel-sel tersebut (Cui et al., 1997; Zhang et al., 1998).

Peran Neurotrophic dan GFs (Growth Factors)

Alkohol juga berinterferensi dengan signaling pathways yang

berhubungan dengan beberapa neurotrophic dan growth factors yang mengontrol

proses penting dalam sel seperti proliferasi, diferensiasi, dan kematian selama

perkembangan otak (Martinez and Egea, 2007)

 37

ALDH
Etanol Asetaldehida Asetat
ADH

Kontrol stres oksidatif Energi sel Ekspresi gen

Neurotransmisi sinyal
Jalur sinyal
Adhesi sel Dukungan trofik

Interaksi sel-sel
Integritas DNA Penyerapan glukosa dan glikosilasi

Lalu lintas membran dan dinamika sitoskeleton dan organisasi

Proliferasi Migrasi Diferensiasi Bertahan Hidup

Gliogenesis Myelinogenesis Neurogenesis

Synaptogenesis
Menyeimbangkan Jaringan Sel Saraf

Perkembangan Otak

Gambar 2.8 : Etanol secara langsung dan / atau melalui adalah

metabolisme dalam sel, (A) mengganggu serangkaian proses molekuler dan
biokimia yang berbeda (B) perubahan dari proses ini mempengaruhi berbagai
macam peristiwa seluler mendasar (C dan D) yang mengarah pada penurunan
tahap kritis perkembangan SSP. ADH: Alcohol Dehydrogenase; ALDH :
Aldehyde Dehydrogenase. (Sumber: Martinez and Egea, 2007)

Mekanisme survival dari neuron SSP yang distimulasi oleh insulin

telah dibuktikan dapat dirusak oleh konsumsi alkohol kronis ibu-ibu hamil (De la

Monte and Wands, 2002). Perlu dicatat bahwa abnormalitas yang terjadi ini
 38

menetap pada periode awal pasca-lahir, hal ini sangat penting untuk

perkembangan otak selanjutnya.

Oleh karena itu pengaruh alkohol pada insulin- dependent signaling

pathways merupakan hal penting lainnya yang perlu diperhitungkan dalam

kejadian teratogenesis oleh alkohol. Dalam perkembangannya SSP, insulin dan

IGF-I receptors banyak sekali diekspresikan dan respon yang diakibatkannya

merupakan mediator-mediator penting untuk neuronal growth, viability,

metabolism energy dan pembentukan synaps. Insulin dan IGF-I signaling

pathways merupakan target penting dari neurotoksisitas alkohol, utamanya dalam

sistem saraf yang belum matang (Hallak et al., 2001) dan oleh karena itu neuronal

loss yang dihubungkan dengan microencephaly pada janin yang terpapar

alkohol sebagian bisa disebabkan oleh hambatan alkohol pada mekanisme

survival yang dirangsang oleh insulin/IGF-I.

Dengan menggunakan hewan coba tikus yang diberi alkohol kronik,

selama kehamilannya, maka bayinya menunjukkan Hypoplasia cerebellum,

menurunkan fungsi mitochondria(Mt) dan meningkatkan apoptosis neuron.

Phosphatidyl Inositol3-kinase (PI-3kinase)-mediated signaling

pathways juga merupakan mekanisme biokimiawi dasar dari efek perusak

alkohol pada insulin-stimulated neuronal viability dan fungsi mitochondria di

dalam cerebellum. Sangat menarik untuk disimak perlakuan dengan IGF-I akan

mengurangi efek neutotoksik alkohol pada neuronal survival bila IGF-I segera

diberikan sesudah konsumsi alkohol (Barclay et al., 2005). Disamping itu

overexpression dari IGF-I menghilangkan sensitivitas terhadap alkohol pada

 39

mencit transgenic (Pucilowski et al., 1996) Hambatan dari IGF-I-induced

proliferation oleh alkohol terdapat pada Balb/c, 3T3 cells dan p6 cells (dimana

IGF-IR overexpressed) (Resnicoff et al., 1993) dan alkohol juga menghambat

IGF-I-induced IRS1 phosphorylation (Resnickoff et al., 1994).

Paparan alkohol prenatal juga mengakibatkan hypothalamic

oxidative stress yang menetap sampai dewasa dan merusak aktivitas

melanocortin selama kehidupannya. Kerusakan neuroendocrine ini dapat

menerangkan weight gain dan insulin-resistance pada tikus yang terpapar alkohol

pada awal kehidupannya (Korami Dembele et al., 2006). Pada penelitian oleh

Resnickoff et al., 1993 didapatkan bahwa etanol pada konsentrasi rendah dengan

jelas menghambat IGF-I receptor autophosphorylation dan IGF-I-mediated cell

growth. IGF-I termasuk dalam IGF, keluarga dari signaling molekul yang

memegang peranan penting dalam metabolisme energi dalam sel, pertumbuhan

dan perkembangan prenatal.

IGF-I (Insulin-like Growth Factor- I)

Faktor pertumbuhan mitogenik yang potensial ini bekerja

mempermudah aktivitas peningkatan pertumbuhan daripada growth hormone

(GH) pada saat postnatal. Pengenalan sequencing mencit dan IGF-I manusia

mencakup besaran 97%. IGF-I termasuk dalam keluarga insulin-like growth

factor (IGF; lihat MIM 147440) dari molekul signaling yang berperan penting

dalam metabolisme energi dalam sel dan pertumbuhan serta perkembangan,

terutama pertumbuhan prenatal.

 40

IGF-I juga dikenal sebagai somatomedin C (Baxter, 1986)

disekresi oleh hati ke dalam sirkulasi darah dalam suatu proses yang diatur oleh

Pituitary Growth Hormone (PGH) jadi mempermudah aktivitas peningkatan

pertumbuhan dari GH. Di dalam embrio yang sedang berkembang IGF-I terutama

di ekspresikan oleh sel-sel yang berasal dari mesenchym. Sesudah lahir ekspresi

IGF-I dalam kebanyakan jaringan ekstrahepatik menurun dan ekspresi hepatik

dari IGF-I diatur oleh GH. Ekspresi IGF-I di luar hati diatur oleh bermacam-

macam mekanisme tergantung dari jenis jaringan nya yang spesifik.

Contoh: gonadotropin dan sex steroid mengatur ekspresi IGF-I di

dalam sistem reproduktif, sedangkan parathyroid hormone dan sex steroid

mengatur ekspresi IGF-I dalam tulang. IGF-I diproduksi oleh beberapa tumor

yang ada pada manusia. IGF-I bersifat mitogenik untuk berbagai sel termasuk

fibroblast, osteoblast, sel-sel otot polos, sel-sel otak janin, sel neuroglia, sel-sel

progenitor erythroid. IGF-I secara aktif dan eksklusif mempengaruhi IGF-I

receptor (IGF-IR). IGF-I juga menginduksi migrasi sel-sel endotel dan terlibat

dalam pengaturan angiogenesis.

 41

Gambar 2.9. Interferensi oleh IGFBP dalam pengukuran IGF - I.

Konsentrasi IGF - I yang dikenal diukur dengan adanya 0, 5 ng (kiri)
dan 5 ng (kanan) dari hIGFBP - 3 menggunakan alat tes komersial
dan uji IBL IGFBP - diblokir alat tes. Untuk menghindari masalah
ini, alat tes sederhana dikembangkan di mana sampel diasamkan dan
diencerkan dengan menggunakan buffer komposisi khusus sebelum
melakukan ELISA (Sumber : IBL International).

2.5 Aldehyde Dehydrogenase (ALDH)

Alkohol dieliminasi oleh tubuh melalui berbagai mekanisme

metabolik. Enzim-enzim utama yang berperan adalah : Alcohol Dehydrogenase

(ADH), Aldehyde Dehydrogenase (ALDH), Cytochrome P450 (CYP2E1) dan

catalase. Variasi genetik dari enzim-enzim ini dapat mempengaruhi konsumsi

alkohol, kerusakan jaringan yang berhubungan dengan konsumsi alkohol, dan

alcohol dependence. Konsekuensi dari metabolisme alkohol adalah defisit oksigen

(hypoxia) di dalam hati, interaksi antara produk-produk sampingan dari

metabolisme alkohol dan komponen sel-sel yang lain, mengakibatkan

terbentuknya senyawa yang merugikan (adducts), terbentuknya Reactive-Oxygen

containing molecules yang sangat banyak (Reactive Oxygen Species) yang dapat

merusak komponen sel-sel yang lain; perubahan-perubahan pada rasio NADH

terhadap NAD+ (yaitu keadaan Redox state dari sel-sel); kerusakan jaringan;

kerusakan janin; gangguan proses metabolik yang lain; kanker; dan interaksi obat.

Alkohol dapat dimetabolisme melalui lambung dan hati juga melalui

jaringan ekstrahepatik yang tidak mengandung ADH seperti jaringan otak dengan

melalui enzim Cytochrome P450 dan Catalase.Pada umumnya metabolisme

alkohol bisa melalui 2 jalur yaitu :

 42

1) Oxidative pathway yang menambahkan oksigen atau

menghilangkan hydrogen (melalui jalur yang mengikutsertakan

enzim-enzim ADH, Cytochrome P450 dan Catalase).

2) Non-oxidative pathway.

Yang akan kita perbincangkan disini ialah yang oxidative

pathways. Seperti diperlihatkan oleh gambar di bawah ini ADH,

Cytochrome P450 (CYP2E1) dan Catalase, kesemuanya

berkontribusi dalam metabolisme oksidatif dari etanol.

Gambar 2.10. Metabolisme alkohol jalur oksidatif dalam sel.

(Sumber : Samir Zakhari, 2006- NIAAA)

Alcohol Dehydrogenase (ADH) yang berada dalam cairan sel

(cytosol) mengubah alkohol (etanol) ke dalam acetaldehyde. Reaksi ini

mengikutsertakan suatu carrier intermediate dari elektron-elektron, Nicotinamide

Adenine Dinucleotide (NAD+), yang direduksi oleh 2 elektron menjadi NADH.

Catalase, yang berlokasi dalam badan sel yang disebut Peroxisomes,

membutuhkan Hydrogen Peroxide (H2O2) untuk mengoksidasi alkohol.

 43

CYP2E1, yang terutama berada di dalam Microsomes sel, diduga

memegang peran penting dalam metabolisme etanol menjadi Acetaldehyde pada

konsentrasi etanol yang tinggi. Acetaldehyde dimetabolisme terutama oleh

ALDH2 di dalam Mitochondria menjadi Acetate dan NADH.

Aldehyde Dehydrogenase (ALDH), beberapa isoenzim dari ALDH

telah diidentifikasi, tetapi hanya ALDH1 cytosolic dan Mitochondrial ALDH2

yang memetabolisme Acetaldehyde. Ada genetic polymorphism yang penting

yaitu gen ALDH2, dimana ada 2 varian allele yaitu ALDH2*1 dan ALDH2*2 yang

secara virtual tidak aktif. ALDH2*2 ada pada 50% orang Taiwan, Han Chinese,

dan Jepang (Shen et al., 1997) dan secara virtual tidak menunjukkan aktivitas

metabolisme acetaldehyde secara in-vitro.

Orang dengan 1 (heterozygous) atau terutama 2 (homozygous) copy

dari ALDH2*2 allele menunjukkan tingkatan Acetaldehyde yang meningkat

setelah konsumsi alkohol (Luu et al., 1995; Wall et al., 1997) dan oleh karena itu

mengalami respon fisiologis yang negatif terhadap alkohol.

Oleh karena polymorphism dari ADH dan ALDH2 memegang

peranan penting dalam menentukan tingkat puncak kadar Acetaldehyde dalam

darah dan konsumsi etanol (Quintanilla et al., 2005) juga mempengaruhi

kerentanan terhadap adanya Alcohol dependence. ADH yang cepat atau ALDH

yang lambat diharapkan akan meningkatkan kadar acetaldehyde dan arena itu

akan mengurangi minum alkohol.

 44

ALDH mengoksidasi Acetaldehyde menjadi asam asetat dan dapat

dianalisa dalam mitochondria dan sitosol. Kadar Aldehyde Dehydrogenase

(ALDH) dalam darah ditentukan dengan metode ELISA.

2.6 Apoptosis

Apoptosis adalah sebuah proses berbentuk kaskade atau simultan

dari kematian sel yang terprogram (programmed cell death) pada multicellular

organisms, dimana aktivitas enzim tertentu yang bisa meningkatkan kematian

yaitu caspase berfluktuasi Meskipun apoptosis dapat berjalan sangat cepat, sekali

sudah dimulai tapi onset-nya bisa tertunda untuk beberapa waktu setelah kejadian

toksis; setidaknya dapat dilihat pada beberapa kasus, kematian sel apoptotik

terlihat mengikutsertakan aktivasi gene-directed program untuk merusak diri sel

itu sendiri (Bredensen, 1996 a, b). Caspase tertentu berlaku sebagai eksekutor

selama apoptosis, membelah dan secara fungsional merusak protein-protein

penting di dalam sel (Cohen, 1997).

Gambar 2.11 : Proses terjadinya Apoptosis melalui eksekusi oleh caspase.

(Sumber : Cohen, 1997)

Walaupun berbagai sinyal molekuler dapat menginisiasi apoptosis,

aktivasi caspases adalah langkah penting menuju kematian sel. Oleh karena itu
 45

inhibitor spesifik dari caspases telah dibuktikan dapat mencegah kematian sel

apoptotik dibeberapa model eksperimen. DNA menjadi pecah dan

phosphatidylserine ditransfer keluar membran sel. Apoptosis memegang peranan

penting dalam peristiwa fisiologis dan terjadinya penyakit. Peristiwa biokimia

yang juga terjadi, mengakibatkan adanya perubahan morfologi sel yang khas dan

kematian.

Perubahan ini termasuk pengenduran membran sel, pengkerutan,

fragmentasi nucleus, kondensasi kromatin dan fragmentasi DNA chromosome

(Nagata, 2000) Tidak seperti nekrosis, apoptosis menghasilkan fragmen sel yang

disebut: badan-badan apoptotik yang bisa ditelan oleh sel-sel fagosit untuk

kemudian dengan cepat dipindahkan, sebelum isi sel tersebut ditumpahkan ke

sekitar sel-sel itu yang dapat menimbulkan kerusakan.

Kebalikan daripada apoptosis adalah necrosis, yang merupakan

bentuk kematian sel akibat trauma yang berasal dari luka sel yang akut, maka

pada umumnya apoptosis memberikan keuntungan selama siklus kehidupan suatu

organisme (Alberts et al., 2008). Contoh : diferensiasi jari-jari tangan dan kaki

pada embrio manusia yang sedang berkembang terjadi oleh karena sel-sel diantara

jari-jari tangan mengalami apoptosis, sehingga akibatnya jari-jari tangan terpisah.

Ada sekitar 50 -70 miliar sel yang mati tiap hari pada orang dewasa disebabkan

oleh apoptosis. Untuk anak yang berusia 8-14 tahun kira-kira 20-30 miliar sel

yang mati tiap hari.

Penelitian tentang apoptosis mengalami kemajuan pesat sejak awal

tahun 1990. Kita mengetahui bahwa apoptosis adalah bagian normal dari program
 46

perkembangan. Tanda-tanda yang meningkatkan atau menghambat peristiwa

apoptosis dari sel-sel neuron ini memegang peranan penting dalam pembentukan

hubungan yang benar diantara sel-sel neuron tersebut dan mengikuti dengan tepat

program perkembangan yang telah terorganisir dengan baik (Serafini, 1999).

Etanol dikenal sebagai antagonis dari NMDA glutamate receptors

(Lovinger et al., 1989) dan sebagai agonis dari zat-zat yang mengaktivasi GABAA

receptors, oleh sebab itu dapat memberikan respon apoptotik yang kuat bila

diinduksi oleh zat yang terakhir ini. Menutupi pola apoptosis yang dibuat oleh

NMDA antagonist dengan zat-zat GABA-ergic akan memberikan pola gabungan

yang sangat mirip dengan apa yang diinduksi oleh etanol. Studi baru-baru ini

menunjukkan bahwa blokade/hambatan pada NMDA glutamate receptors

mengakibatkan apoptotic neuro degeneration yang sangat luas di dalam otak

janin tikus (Ikonomidou et al., 1999).

Studi berikutnya meneliti efek etanol pada saat otak tikus sedang

berkembang yaitu pada masa synaptogenesis (yaitu masa embrionik antara hari

ke-19 dan masa pasca-lahir hari ke-14. Didapatkan persentase dari sel-sel

apoptotic di dalam 15 regio otak yang berbeda diteliti pada tikus pada saat pasca-

lahir hari ke-8 (Ikonomidou et al., 2000). Tapi frekuensi apoptosis dalam regio-

regio otak pada hewan dengan perlakuan etanol ditemukan peningkatan sampai 1-

2 kali lipat besarnya. Peningkatan kadar apoptosis distimulasi hanya kalau kadar

alkohol darah dipertahankan diatas batas toksis yaitu kira-kira 0,2 % (200 mg/dL)

untuk setidaknya 4 jam berturut-turut.

 47

Gambar 2.12 :Toksisitas Etanol di dalam model otak tikus yang sedang
berkembang. Etanol diberikan kepada tikus oleh beberapa rejimen dosis.
Dosis total berkisar 0 sampai 5 g / kg sc dan diberikan baik dalam suntikan
tunggal atau dalam beberapa suntikan dengan interval 2 jam terpisah. (A)
kurva etanol darah yang terkait dengan setiap beberapa rejimen dosis,
seperti digambarkan dalam (B). (B) Keparahan neurodegeneration
apoptosis yang terkait dengan setiap kurva etanol dosis-darah. (Sumber:
Ikonomidou, C. et al. (2000) Science 287:1056).

Dalam semua hal, sensitivitas apoptosis berhubungan dengan

synaptogenesis. Paparan sementara dengan etanol pada saat synaptogenesis dapat

merusak berjuta-juta sel neuron pada saat perkembangan otak. Berbagai populasi

sel-sel neuron dapat terkena, tergantung dari waktu paparannya. Oleh karenanya

toksisitas etanol dapat berkontribusi pada berbagai gangguan neurobehavioral

yang sangat luas.Selain fenomena biologis yang penting itu, proses apoptosis

yang salah, diduga berhubungan dengan bermacam- macam penyakit.

Apoptosis yang berlebihan mengakibatkan atrofi, sedangkan jumlah

apoptosis yang tidak mencukupi menyebabkan proliferasi sel yang tidak

terkontrol, misalnya seperti kanker.

Bagian esensial daripada penelitian dasar adalah mengetahui dengan

cara bagaimana mendeteksi sel-sel yang apoptotic, memonitor progresi sel

menuju apoptosis dan mengembangkan dengan cara bagaimana obat-obat

mengatur apoptotic pathways. Berbagai cara assays telah dikembangkan oleh

 48

BioVision, yang dapat mendeteksi apoptosis pada stadium awal, pertengahan dan

akhir dalam suatu proses kaskade apoptosis dan juga dapat mendeteksi peristiwa

apoptosis yang terjadi di tempat berbeda di dalam sel, seperti plasma membrane,

sitoplasma, mitochondria dan nucleus.

Tingkat /index Apoptosis bisa diukur dan dinyatakan dalam angka

dari sel-sel yang apoptotik dengan TUNEL assays.

Ada Apoptosis Assay Kit - ApoPercentage TM

- Apoptosis Detection

- ApoPercentage FAOs

[waktu yang diperlukan-1 jam. Detection limit- satu sel apoptotik]

R&D Systems menyediakan banyak pilihan reagensia untuk

mempelajari proses apoptosis termasuk antibody, protein-protein aktif, ELISA

dan aktivasi assays untuk molekul-molekul yang berhubungan dengan apoptosis.

Juga disediakan KIT untuk meneliti peristiwa-peristiwa dalam sel yang

berhubungan dengan apoptosis termasuk TUNEL assays, Annexin Kits,

Viability assays, Comet assays, DNA Laddering Kits, dan sebagainya.

Gambar 2.13. Proses terjadinya Apoptosis

(Alberts, Keith et al., 2008 ; Nagata, 2000)