Terapi obat dislipidemia

Terapi obat untuk dislipidemia telah ditinjau secara mendalam oleh Durrington
dan Illingworth (1998)
1. Statin
Statin merupakan senyawa yang paling efektif dan paling baik
toleransinya untuk mengobati dislipidemia. Obat ini merupakan inhibitor
kompetitif 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) reduktase, yang
mengkatalisis tahap awal pembatas-laju pada biosintesis kolesterol. Statin
yang lebih kuat (misalnya atorvastatin dan simvastatin) dalam dosis yang
lebih tinggi juga dapat menurunkan kadar trigliserida yang disebabkan
oleh naiknya kadar VLDL. Beberapa statin juga ditujukan untuk
meningkatkan kadar HDL-C, walaupun signifikansi klinis efek ini terhadap
HDL-C masih harud dibuktikan.
Lima uji klinis besar yang terkendali-baik telah mendokumentasi khasiat
dan keamanan simvastatin, pravastatin, dan lovastatin untuk mengurangi
insisden CHD fatal dan nonfatal, stroke dan mortalitas total .
Rumus struktur statin pertama (mevastatin) dan enam statin yang saat ini
disertai reaksinya (konversi HMG-CoA menjadi mevalonat) yang dikatalis
oleh HMG-CoA reduktase, yakni enzim yang dihambat secara kompetitif
oleh obat ini. Fluvastatin, atorvastatin, dan serivastatin merupakan
senyawa sintesis total yang mengandung rantai samping asam heptanoat
yang membentuk analog struktur senyawa antara HMG CoA. Karena
strukturnya mirip dengan HMG-CoA, statin merupakan inhibitor kompetitif
yang reversible terhadap substrat alami enzim yaitu HMG CoA. Lovastatin
dan simvastatin merupakan prodrug lakton yang diubah di hati menjadi
bentuk asam hidroksi yang aktif, karena kedua obat tersebut merupakan
senyawa lakton, lovastatin dan simvastatin kurang larut dalam air
diabndingkan statin lain.
Statin memberikan efek utamanya penurunan kadar LDL melalui gugus
mirip-asam mevalonat yang menghambat HMG-CoA reduktase secara
kompetitif melalui penghambatan produk. Statin mempengaruhi kadar
kolesterol di dalam hati, yang menyebabkan peningkata ekspresi gen
reseptor LDL. Sebagai respons terhadap berkurangnya kandungan
kolesterol bebas dalam hepatosit, SREBP yang terikat pada membran
dipecah oleh suatu protease dan dipindahkan ke nukleus. Faktor
transkripsi kemudian diikat oleh unsur gen reseptor LDL yang responsif
terhadap sterol, meningkatkan transkripsi dan akhirnya meningkatkan
sintesis reseptor LDL. Degradasi reseptor LDL juga berkurang. Jumlah
reseptor LDL yang maikn banyak pada permukaan hepatosit
menyebabkan makin banyaknya LDL yang hilang dari darah, sehingga
kadar LDL-C menurun.
Beberapa penelitian juga menunjukkan bahwa statin juga dapat
menurunkan kadar LDL dengan cara meningkatkan penghilangan
prekursor LDL (VLDL dan IDL) dan dengan menurunkan produksi VLDL di
hati. Karena VLDL remnan dan IDL yang diinduksi statin , akan
meningkatkan bersihan prekursor LDL. Penurunan produksi VLDL di hati

yang diinduksi oleh statin diperkirakan diperantarai oleh berkurangnya

sintesis kolesterol, suatu komponen yang diperlukan untuk VLDL.
Mekanisme ini mungkin juga berkaitan dengan efek statin untuk
menurunkan trigliserida dan mungkin berperan dalam menurunkan kadar
LDL-C sekitar 25% pada pasien hiperkoleterolemia familial homozigot yang
diobati dengan 80 mg atorvastatin atau simvastatin.
Tiap statin memiliki dosis anjuran awal rendah yang menurunkan LDL
sebesar 20%-30%. Dosis awal untuk lovastatin dan simvastatin yaitu 20
mg dan sedikit lebih efektif jika dimakan saat makan malam dibandingkan
jika dimunum sebelum tidur. Sedangkan terapi pravastatin diawali dengan
dosis 10 mg atau 20 mg yang dapat ditingkatkan hingga 40 mg. Obat ini
harus diminum sebelum tidur. Dosis awal fluvastatin adalah 20 mg atau 40
mg dan dosis maksimumnya 80mg/hari.
Setelah pemberian obat dimulai, obat tersebut hampir selalu digunakan
seumur hidup. Dianjurkan untuk melakukan penentuan awal ALT dan
pengujian ulang setelah 3-6 bulan. Jika kadar ALT normal setelah 3-6 bulan
pertama, penentuan ALT tidak perlu diulang lebih dari sekali setiap 6-12
bulan.
2. Sekuestran Asam-Empedu
Dua sekuestran asam-empedu atau resin yang telah diketahui merupakan
obat-obat hipolidemia yang pertama kali, dan mungkin paling aman,
karena tidak diabsorpsi dari usus. Resin-resin ini adalah satu-satunya obat
hipokolesterolemia yang saatini disarankan untuk anak berusia 11-20
tahun. Karena statin sangat efektif sebagai monoterapi, resin paling sering
digunakan sebagai obat pilhan kedua jika terapi statin tidak berhasil
menurunkan kadar LDL-C secara memadai. Jika digunakan bersama suatu
statin, kolestiramin dan kolestipol biasnya diresepkan di bawah dosis
maksimum.
Kolestiramin digunakan dalam penelitian, sebagai salah satu penelitian
awal untuk membuktikan bahwa penurunan LDL-C dapat mencegah
insiden penyakit jantung. Terapi kolestiramin menurunkan kolesterol total
sebesar 13 % dan LDL-C sebesar 20%.
Mekanisme kerja. Sekuestran asam-empedu sangat bermuatan positif
dan mengikat asam-asam empedu bermuatan negatif. Karena ukurannya
yang besar, resin tidak diabsorpsi dan asam empedu yang terikat
diekskresi dalam feses. Karena biasnya lenih dari 95% asam empedu
direabsorpsi, gangguan proses ini mendeplesi akumulasi asam empedu
dalam hati dan sintesis asam empedu di hati meningkat. Akibatnya,
kandungan kolesterol di hati berkurang, menstimulasi produksi reseptor
LDL, efek yang mirip dengan efek statin. Bertambah banyaknya reseptor
LDL di hati meningkatkan bersihan LDL dan menurunkan kadar LDL-C,
tetapi efek ini sebagian diimbangi dengan meningkatnya sintesis
kolesterol yang disebabkan oleh bertambahnya jumlah reseptor HMG-CoA
reduktase.
Penggunaan terapi. Resin kolestiramin tersedia dalam bentuk ruahan
(disertai sendok untuk menakar dosis 4 gr) atau dalam bungkusan yang
berisi 4 g. Kolestiramin bentuk serbuk (4 g per dosis) dan kolestipol (5 g
per dosis) dicampur dengan cairan dan diminum sebagai suspensi.

Kolesevelam hidroklorida tersedia dalam bentuk tablet padat yang

mengandung 0,625 g. Dosis awal dapat 3 tablet 2 kali sehari yang
dikonsumsi saat makan atau enam tablet sekaligus saat makan. Dosis
maksimum hariannya adalah 7 tablet.
3. Asam nikotinat (Niasin)
Asam nikotinat termasuk obat-obat terawal yang dgunakan untuk
mengobati dislipidemia dan paling serbaguna karena cenderung
memengaruhi hampir semua parameter lipid. Niasin merupakan vitamin Bkompleks larut-air yang berfungsi sebagai vitamin hanya setelah diubah
menjadi nikotinamida adenin di nukleotida. Niasin adalah senyawa paling
baik yang tersedia untuk meningkatkan HDL-C (peningkatan 30%-40%).
Mekanisme kerja. Niasin memiliki beragam efek terhadap metabolisme
lipoprotein. Dlaam jaringan adiposa, niasin menghambat lipolisis
trigliserida oleh lipase sensitif hormon, yang mengurangi transpor asam
lemak bebas ke hati dan menurunkan sintesis trigliserida di hati. Di dalam
hati, niasin mengurangi sintesis trigliserida dengan menghambat sintesis
dan esterifikasi asam lemak, efek yang meningkatkan degradasi apoB.
Berkurangnya sintesis trigliserida menurunkan produksi VLDL ke hati, yang
menyebabkan berkurangnya kadar LDL. Niasin juga meningktakan
aktivitas LPL, yang mendorong bersihan kilomikron dan trigliserida VLDL.
Niasin meningkatkan kadar HDL-C dengan mengurangi bersihan fraksional
apoA-1 dalam HDL dan bukan dengan meningkatkan sintesis HDL. Efek ini
terjadi karena berkurangnya bersihan apoA-I-HDL oleh hati, tetapi ester
koleteril tidak dikurangi, sehingga meningkatkan kandungan apoA-I dalam
plasma dan memperbesar transpor koleterol ke arah berlawanan.
Penggunaan terapeutik. Niasin diindikasikan untuk hipertrigliseridemia
dan naiknnya kadar LDL-C. Niasin terutama bermanfaat pada pasien
hipergliseridemia dan kadar HDL-Cnya rendah. Tablet niasin kristal tidak
memerlukan resep dan tersedia dalam berbagai dosis, dari tablet 50 mg
500 mg. Untuk meminimalkan kulit memerah dan pruritus, paling baik
memulai dengan dosis rendah (misalnya, 100 mg dua kali segari diberikan
setelah saran dan makan malam). Dosis dapat ditingkatkan secara
bertahap setiap 7 hari sebesar 100-200 mg samapi dosis harian total 1,02,0 g. Setelah 2-4 minggu pada dosis ini, kadar transaminase, alnumin
serum, glukosa saat puasa dan asam urat harus diukur. Kadar lipid harus
diperiksa dan dosis ditingkatkan lagi hingga tercapai efek yang diharapkan
terhadap lipid plasma. Setelah dicapai dosis yang stabil darah harus
diambil setiap 3-6 bulan untuk memantau berbagai toksisitas.
4. Turunan Asam Fibrat
Gemfibrozil dan fenofibrat menurunkan kadar VLDL dan pada sebagian
pasien juga LDL. Fibrat lain, benzafibrat.
Mekanisme kerja. Golongan fibrat berfungsi utama sebagai ligan untuk
reseptor transkripsi nukleus, PPAR-. Mereka secara transkripsionalm
meningkatkan pembentukan LPI, apo A-I dan apo A-II, serta menurunkan
apo C-III, suatu inhibitor liposisi. Efek utama adalah meningkatnya oksidasi
asam lemak di hati dan otot lurik. Mereka meningkatkan lipolisis
trigliserida lipoprotein melalui LPI. Lipolisis intrasel di jaringan adiposa
berkurang. Kadar VLDL meningkat, sebagian sebagai akibat dari

berkurangnya sekresi oleh hati. Pada sebagian besar pasien hanya terjadi
penurunan ringan LDL. Pada yang lain, khususnya penderita
hiperlipidemia kombinasi, LDL sering meningkat sewaktu trigliserida
menurun. Lolesterol HDL meningkat sedang. Sebagian dari peningkatan
ini adalah konsekuensi dari berkurangnya trigliserida dalam plasma,
disertai penurunan dalam pertukaran trigliserida ke dalam HHDL,
menggantikan ester kolesteril.
Pemakaian terapeutik. Dosis lazim gemfibrozila adalah 600 mg peroral
sekali atau dua kali sehari. Dosis fenofibrat (sebagai tricor) adala satu
sampai tiga tablet 48 mg (atau satu tablet 145 mg) per hari. Penyerapan
gemfibrozil meningkat jika obat diminum sewaktu makan.
5. Inhibitor penyerapan sterol di usus
Ezetimib adalah anggota pertama dari segolongan obat yang
menghambat penyerapan fitosterol dan kolesterol oleh usus. Efek klinis
utamanya adala penurunan kadar LDL. Dalam sebuah percobaan, pasien
yang mendapat ezetimib dalam kombinasi dengan simvastatin
memperlihatkan peningkatan marginal, tetapi tidak signifikan secara
statistik dalam ketebalan intima-media.
Mekanisme kerja. Ezetimib adalah suatu inhibitor selektif penyerapan
koleterol dan fitosterol oleh usus. Sasaran obat ini tampaknya adalah
suatu protein pengangkut, NPC1L1. Obat ini efektif meskipun tidak
terdapat kolesterol dalam makanan karena mengahmbat reabsorpsi
kolesterol yang dieskresikan di empedu.
Pemakaian terapeutik dan dosis. Efek ezetimib pada penyerapan kolsterol
bersifat kosntan dalam kisaran dosis 5-20 mg/hari. Karena itu, digunakan
dosis harian tunggal sebesar 10 mg.
Daftar pustaka
Gilman, & G. 2008. Dasar Farmakologi Terapi Volume I Edisi 10. Jakarta;
Penerbit Buku Kedokteran
Katzung. B. G, Masters. S. B, & Trevor. A. J. Farmakologi Dasar & Klinik
Volume 2 Edisi 12. Jakarta; Penerbit Buku Kedokteran.