Darapladib untuk Mencegah iskemik Acara di Penyakit Jantung Koroner

Stabil
Latar belakang
Kegiatan fosfolipase A2 lipoprotein-terkait Peningkatan mempromosikan
pengembangan plak aterosklerotik yang rentan, dan kadar plasma tinggi dari
enzim ini berhubungan dengan peningkatan risiko kejadian koroner. Darapladib
adalah
selektif
inhibitor
oral
lipoprotein-terkait
fosfolipase
A2.
Metode
Dalam percobaan double-blind, kami secara acak 15.828 pasien dengan koroner
stabil penyakit jantung untuk menerima baik darapladib sekali sehari (dengan
dosis 160 mg) atau plasebo. Titik akhir primer adalah gabungan dari kematian
kardiovaskular, infark miokard, atau stroke. Titik akhir sekunder termasuk
komponen akhir primer Titik serta kejadian koroner utama (kematian akibat
penyakit jantung koroner, miokard infark, atau revaskularisasi koroner mendesak
untuk iskemia miokard) dan jumlah kejadian koroner (kematian akibat penyakit
jantung koroner, infark miokard, rawat inap untuk angina tidak stabil, atau
revaskularisasikoroner).
Hasil
Selama periode follow up median 3,7 tahun, titik akhir primer terjadi pada 769
dari 7.924 pasien (9,7%) pada kelompok darapladib dan 819 dari 7.904 pasien
(10,4%) pada kelompok plasebo (rasio hazard dalam kelompok darapladib, 0,94;
kepercayaan 95% interval [CI], 0,85-1,03; P = 0,20). Ada juga tidak ada yang
signifikan antara kelompok perbedaan tingkat masing-masing komponen titik
akhir primer atau di semua penyebab kematian. Darapladib, dibandingkan dengan
plasebo, mengurangi tingkat utama kejadian koroner (9,3% vs 10,3%; rasio
hazard, 0,90; 95% CI, 0,82-1,00; P = 0,045) dan jumlah kejadian koroner (14,6%
vs 16,1%; rasio hazard, 0,91; 95% CI, 0,84-0,98; P = 0,02).

Kesimpulan
Pada pasien dengan penyakit jantung koroner stabil, darapladib tidak mengurangi
secara signifikan risiko titik akhir komposit utama kematian kardiovaskular,
miokard infark, atau stroke. (Didanai oleh GlaxoSmithKline; STABILITAS
ClinicalTrials.gov
nomor,
NCT00799903.)

Sebuah lesi therosclerotic pada manusia A- Khususnya, vulnerable1 dan pecah

plak - yang ditandai dengan peradangan aktivitas dan ekspresi yang tinggi
lipoproteinassociated fosfolipase A2.2,3 Dalam aterosklerotik plak, lipoproteinterkait fosfolipase A2 meningkatkan produksi proinflamasi dan mediators.4-8
proapoptotik Dalam meta-analisis catatan individu dari 79.036 peserta di 32 studi
prospektif, ada hubungan yang berkelanjutan antara lipoprotein terkait fosfolipase
Aktivitas A2 dan risiko jantung koroner penyakit, dengan peningkatan relatif
risiko 1,10 (Interval kepercayaan 95% [CI], 1,05-1,16) untuk setiap kenaikan 1SD di lipoprotein-terkait fosfolipase Kegiatan A2, setelah penyesuaian untuk
konvensional factors.9
Darapladib adalah inhibitor lisan ampuh dan reversibel lipoprotein terkait
fosfolipase A2.10 Dalam model babi aterosklerosis, darapladib menurunnya
tingkat lipoprotein terkait fosfolipase A2 dalam plak, mengurangi nekrotik yang
daerah inti, dan menghambat perkembangan lesi di arteries.11 koroner Darapladib
memiliki juga terbukti mengurangi lipoprotein terkait fosfolipase Kegiatan A2 di
karotis plaque.12 manusia Dalam Biomarker Terpadu dan Pencitraan Studi 2
(IBIS-2) yang melibatkan pasien dengan jantung koroner penyakit, darapladib,
dibandingkan dengan plasebo, menghentikan perkembangan dalam volume
inti nekrotik plak koroner-arteri (sekunder mengakhiri titik), sebagaimana
ditentukan oleh intravaskular analisis histologis maya ultrasonografi selama
12-bulan period.13 Temuan ini menunjukkan darapladib yang bisa mengurangi
risiko kejadian terkait dengan penyakit jantung koroner dengan mengubah
komposisi plak aterosklerotik untuk a state.1 kurang rentan Dalam Pemantapan
Aterosklerotik Plaque oleh Inisiasi Darapladib Terapi (STABILITAS) percobaan,
kami mengevaluasi efikasi dan keamanan dari darapladib di klinis
pasien dengan penyakit jantung koroner kronis.

Metode
Studi Desain dan Pengawasan Desain penelitian telah dijelaskan previously.
Sidang ini disponsori oleh GlaxoSmithKline. Itu eksekutif dan kemudi komite
merancang belajar dan diawasi perilakunya. (Daftar lengkap dari anggota komite
disediakan dalam Tambahan Lampiran, tersedia dengan teks penuh artikel ini di
NEJM.org.) Di setiap negara, studi ini telah disetujui oleh badan pengawas
nasional dan oleh lokal etika komite atau kelembagaan meninjau papan, sesuai
dengan peraturan setempat.

Data dikumpulkan dan dikelola oleh GlaxoSmithKline. Analisis interim unblinded

dari percobaan berlangsung, termasuk empat analisis efikasi (Dua prespecified

dan dua tidak terencana) dan semesteran analisis keselamatan, dilakukan pada
University of Wisconsin-Madison dan Ulasan oleh data independen dan
pemantauan keamanan Panitia. Analisis akhir data percobaan yang dilakukan oleh
GlaxoSmithKline. Akhir statistik analisis tindakan efikasi dan keamanan kunci,
termasuk
yang
disajikan
dalam
artikel
ini,
adalah
diverifikasi secara independen oleh Duke Clinical Research Institute.
Draft pertama naskah ditulis oleh penulis pertama. Eksekutif dan kemudi komite
berkontribusi draft berikutnya naskah dan menyetujui pengajuan naskah akhir
untuk publikasi. Studi cochairs memiliki akses penuh ke semua data, diverifikasi
mereka akurasi, dan menjamin kesetiaan penelitian protokol, tersedia di
NEJM.org.

Studi Populasi Pasien yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam penelitian
ini jika mereka memiliki penyakit jantung koroner, yang didokumentasikan
oleh setidaknya salah satu dari berikut: miokard sebelumnya infark, koroner
perkutan sebelumnya intervensi (PCI) atau koroner-arteri memotong grafting
(CABG), atau penyakit arteri koroner multivessel. Selain itu, setidaknya salah
satu dari berikut prediktor tambahan risiko kardiovaskular adalah diperlukan: usia
60 tahun atau lebih tua, diabetes membutuhkan farmakoterapi, sebuah highdensity lipoprotein (HDL) tingkat kolesterol kurang dari 40 mg per desiliter (1,03
mmol per liter), status sebagai perokok lima atau lebih rokok per hari pada studi
masuk atau dalam waktu 3 bulan sebelum skrining, sedang disfungsi ginjal, atau
arteri polyvascular penyakit. Kriteria eksklusi direncanakan PCI atau CABG atau
lain utama prosedur bedah, saat ini penyakit hati, gangguan ginjal berat, sejarah
dari nefrektomi atau transplantasi ginjal, New York Heart Association saat kelas
III atau IV gagal jantung, atau asma berat yang buruk dikendalikan dengan terapi
medis standar. Detail kriteria inklusi dan eksklusi disediakan dalam Lampiran
Tambahan. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.
Prosedur penelitian dan Tindak Lanjut Setelah penilaian awal dilakukan, pasien
secara acak, dengan penggunaan sistem suara-respon interaktif, menerima baik
dosis oral sekali sehari darapladib (160 mg) atau plasebo harus diambil dengan
makanan dan menelan seluruh. Dosis yang diberikan dari darapladib diharapkan
untuk menurunkan kadar plasma lipoprotein- terkait fosfolipase A2 sekitar
60% .13
Pasien diinstruksikan untuk kembali untuk klinik kunjungan 1, 3, dan 6 bulan
setelah pengacakan dan selanjutnya setiap 6 bulan untuk durasi penelitian. Selain

itu, pasien diikuti up melalui telepon dimulai pada 9 bulan dan kemudian setiap 6
bulan setelahnya sampai akhir studi.
Penyidik yang sangat dianjurkan untuk mengobatipasien sesuai dengan pedoman
internasional untuk pencegahan sekunder penyakit jantung koroner. Semua pasien
menerima pengobatan jangka panjang dengan terapi platelet-inhibitor dan statin
Terapi kecuali terapi tersebut tidak ditunjukkan sesuai dengan pedoman, itu
kontraindikasi, atau mengakibatkan efek samping yang tidak dapat diterima.
Metrik dari standar perawatan yang dipantau oleh penelitian pemimpin dan
diberikan kepada semua peneliti setiap 6 bulan, yang memungkinkan para peneliti
untuk membandingkan standar perawatan di situs mereka dengan standar nasional
dan internasional di situs lainnya berpartisipasi dalam penelitian ini. Selain itu,
pentingnya kepatuhan terhadap standar-of-perawatan obat diperkuat selama durasi
percobaan dan pada pertemuan berkala dengan penyidik.
Pasien diinstruksikan untuk terus taking obat studi sampai hari sebelum mereka
akhir oftreatment kunjungi. Pasien yang dihentikan secara permanen obat studi
sebelum akhir Penelitian dihubungi melalui telepon untuk penilaian hasil klinis.
Pada akhir studi, semua pasien diminta untuk kembali ke klinik dalam jangka
waktu 3 bulan untuk akhir mereka kunjungan studi. Status bertahan hidup akhir
dicari untuk pasien yang hilang untuk menindaklanjuti atau menarik diri
persetujuan.
Studi Akhir Poin
Titik akhir primer adalah gabungan kardiovaskular kematian, infark miokard, atau
stroke. Titik akhir sekunder termasuk koroner utama peristiwa (gabungan dari
kematian akibat jantung koroner penyakit, infark miokard, atau koroner mendesak
revaskularisasi untuk iskemia miokard); Total kejadian koroner (gabungan
kematian dari penyakit jantung koroner, infark miokard, rawat inap untuk angina
tidak stabil, atau koroner Prosedur revaskularisasi); individu komponen titik akhir
primer; komposit dari semua penyebab kematian, infark miokard, atau stroke; dan
semua penyebab kematian. Definisi titik akhir primer dan sekunder disediakan
dalam Lampiran Tambahan.
Pengujian Laboratorium Semua tes laboratorium dilakukan pada pusat
laboratorium (Quest Diagnostics Laboratorium Klinik). Diperkirakan laju filtrasi
glomerulus (GFR) dihitung dengan menggunakan Modifikasi yang Diet di Renal
Disease method.15 Pemantauan keamanan dan Ajudikasi Penyidik bertanggung
jawab untuk mendeteksi, mendokumentasikan, dan pelaporan efek samping dan
serius efek samping. Informasi tentang efek samping dikumpulkan dari waktu
rejimen acak dimulai sampai 35 hari setelah terakhir dosis obat studi diambil atau
di depan tindak lanjut kunjungan, mana terjadi kemudian. Serius Efek samping

yang dinilai sebagai terkait untuk obat studi atau terkait untuk mempelajari
partisipasi tercatat sampai dengan dan termasuk tindak lanjut kontak. Terjadinya
kanker dan gastrointestinal polip atau neoplasma tercatat sampai akhir penelitian,
termasuk selama periode setelah penghentian obat studi, karena penelitian
karsinogenisitas 2 tahun pada hewan pengerat telah menyarankan bahwa
darapladib dikaitkan dengan perkembangan adenoma jejunum atau
adenokarsinoma pada tikus jantan dan tikus. Lain merugikan peristiwa minat
khusus termasuk asma, anafilaksis, diare, dan acara-bau terkait, karena dalam
penelitian sebelumnya, 13 darapladib memiliki dikaitkan dengan bau yang tidak
menyenangkan dari kulit, urine, atau feses. Diduga primer dan titik akhir sekunder
dievaluasi oleh independen klinis-peristiwa anggota komite yang tidak menyadari
tugas studi-kelompok. Neoplasma gastrointestinal dan kanker yang diputuskan
oleh terpisah Panitia secara buta.
Analisis Statistik
Kami mengantisipasi tingkat acara tahunan untuk utama
titik akhir dari 4% pada kelompok plasebo. Kita
kemudian memperkirakan bahwa 1.500 peristiwa akan diperlukan
untuk penelitian untuk memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi penurunan
relatif berisiko 15,5% di
tingkat titik akhir primer di darapladib yang
kelompok, dibandingkan dengan kelompok plasebo.
Semua pasien yang mengalami pengacakan
dimasukkan dalam analisis intention-to-treat.
Waktu-ke-acara analisis dilakukan dengan
penggunaan Kaplan-Meier memperkirakan untuk primer
dan titik akhir sekunder. Rasio hazard dan
Interval kepercayaan 95% diperkirakan dengan
penggunaan Cox model proporsional-bahaya.
Efek pengobatan pada akhir utama
Titik diperkirakan dengan menggunakan bahaya
rasio dan interval kepercayaan 95,1% disesuaikan,
dengan nilai P dua sisi dari 0.049 menunjukkan statistik
signifikansi setelah penyesuaian untuk empat
analisis sementara yang dilakukan oleh data dan
Komite pemantauan keamanan. Untuk sekunder dan
titik akhir lainnya, tidak ada penyesuaian dibuat
untuk beberapa pengujian. Signifikansi Nominal mengacu
untuk nilai P disesuaikan kurang dari 0,05
di mana tipe I kesalahan tidak terkendali di
tingkat 5%.

Konsistensi efek pada akhir kemanjuran

poin yang ditetapkan sebelumnya untuk dieksplorasi di 35 subkelompok,
tanpa penyesuaian untuk beberapa perbandingan.
Analisis data keselamatan difokuskan pada
efek samping, data laboratorium, dan tanda-tanda vital
dan termasuk semua pasien yang menerima setidaknya
satu dosis obat studi. Baseline dan ontreatment
lipoprotein terkait fosfolipase
Tingkat A2 belum tersedia dan dengan demikian tidak
dilaporkan di sini.
Hasil
Pasien studi
Desember 2008 hingga April 2010, kami terdaftar
15.828 pasien di 663 pusat di 39 negara
(Gbr. 1). Sebanyak 7.924 pasien yang secara acak
ditugaskan untuk kelompok darapladib, dan
7904 ditugaskan untuk kelompok plasebo. Itu
Usia rata-rata pasien adalah 65 tahun; 81%
adalah laki-laki, 78% berkulit putih, 20% adalah saat atau
perokok baru-baru ini, dan 34% memiliki diabetes mellitus
membutuhkan farmakoterapi (Tabel 1, dan Tabel S1
dalam Lampiran Tambahan). Median lowdensity
lipoprotein (LDL) kolesterol pada awal
adalah 79,9 mg per desiliter (2,07 mmol per liter).
Tindak lanjut, Kepatuhan, dan Latar Belakang
Terapi
Durasi rata-rata tindak lanjut untuk primer
titik akhir adalah 3,7 tahun (kisaran interkuartil,
3,5-3,8). Durasi rata-rata studi-obat
paparan adalah 3,5 tahun pada kelompok darapladib
dan 3,6 tahun pada kelompok plasebo. Kami mampu
untuk memastikan statusnya penting untuk 99,3% dari pasien
(15722 dari 15828) dan 99,6% dari total kemungkinan
waktu tindak lanjut. Untuk analisis primer
titik akhir, lengkap tindak lanjut diperoleh
di 96,5% pasien dan untuk 97,7% dari total ikutan
waktu (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan).
Persentase pasien dengan setidaknya 80% kepatuhan
pengobatan, sebagaimana ditentukan atas dasar
dari jumlah pil, adalah 89,3% pada kelompok darapladib

dan 91,3% pada kelompok plasebo.

* Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok, kecuali antara
pasien yang memiliki high-density lipoprotein
kadar kolesterol kurang dari 40 mg per desiliter (P = 0,01). Persentase mungkin
tidak mencapai 100 karena pembulatan. untuk mengkonversi
nilai untuk kolesterol untuk milimol per liter, kalikan dengan 0,02586. IQR
menunjukkan kisaran interkuartil.
Ras atau kelompok etnik yang dilaporkan sendiri.
Perokok termasuk baik perokok saat ini lima atau lebih batang per hari dan
mereka yang perokok dalam waktu 3 bulan
sebelum screening.
ginjal disfungsi didefinisikan sebagai laju filtrasi glomerulus 30 sampai 59 ml
per menit per 1,73 m2 bodysurface
daerah (penyakit ginjal moderat) atau urine albumin-to-kreatinin rasio 30 atau
lebih (yang diukur dalam miligram
albumin dan gram kreatinin).

Penggunaan perawatan pedoman-direkomendasikan

untuk pencegahan sekunder adalah tinggi. Pada sidang obral,
90% dari pasien memakai aspirin,
96% statin, 79% beta-blocker, 54% angiotensinconvertinginhibitor enzim, dan 26% angiotensin
Blocker II-reseptor. Kolesterol LDL median
tingkat pada akhir penelitian ini adalah 78,0 mg
per desiliter (2,02 mmol per liter) pada kelompok darapladib dan 78,8 mg per
desiliter (2.04 mmol
per liter) pada kelompok plasebo. Darah berarti
Tekanan pada akhir penelitian ini 132/77 mm Hg
pada kelompok darapladib dan 131/77 mm Hg di
kelompok plasebo.
Khasiat Hasil
Primer End Titik
Titik akhir primer terjadi pada 769 dari 7924
pasien (9,7%) pada kelompok darapladib dan di
819 dari 7904 pasien (10,4%) pada kelompok plasebo

(Rasio hazard dalam kelompok darapladib, 0,94; 95%

CI, 0,85-1,03; P = 0,20) (Tabel 2 dan Gambar. 2).
Tidak ada efek signifikan darapladib
pada salah satu komponen dari akhir primer
Titik (kematian kardiovaskular, infark miokard,
atau stroke) atau pada semua penyebab kematian. Itu
Rasio bahaya untuk efek darapladib pada miokard
infark adalah 0,89 (95% CI, 0,77-1,03;
P = 0,11). Efek pada berbagai jenis miokard
infark ditunjukkan dalam Tabel S2 di
Lampiran Tambahan.
Efek pengobatan sehubungan dengan primer
titik akhir konsisten di hampir semua ditetapkan sebelumnya
subkelompok. Satu-satunya interaksi bawah
P = 0,10 tingkat di antara perokok (P = 0,04 untuk interaksi) dan pasien putih (P =
0,08 untuk
interaksi) (Gambar. S2 dalam Lampiran Tambahan).
Sekunder End Poin
Di antara pasien yang menerima darapladib, ada
pengurangan nominal yang signifikan dalam prespecified pertama
titik akhir sekunder dari komposit
kejadian koroner utama, yang terjadi di 737
pasien (9,3%) pada kelompok darapladib dan di
814 pasien (10,3%) pada kelompok plasebo (hazard
rasio, 0,90; 95% CI, 0,82-1,00; P = 0,045)
(Tabel 2, dan Gambar. S3 dalam Lampiran Tambahan).
Efek serupa diamati untuk
komposit total kejadian koroner (rasio hazard,
0,91; 95% CI, 0,84-0,98; P = 0,02).
Adverse Event
Pasien lebih pada kelompok darapladib daripada di
kelompok plasebo menghentikan obat studi
(32,7% vs 26,8%; rasio hazard, 1,29; 95% CI,
1,22-1,37) (Gambar. S4 dalam Lampiran Tambahan).
Setiap peristiwa yang merugikan mengarah ke penghentian
obat studi terjadi pada 19,8% dari
pasien dalam kelompok darapladib dan di
13,5% dari mereka pada kelompok plasebo (hazard
rasio, 1,55; 95% CI, 1,43-1,67) (Tabel 3). Lebih
pasien di darapladib yang

kelompok dibandingkan plasebo

kelompok dihentikan obat studi karena
diare (3,2% vs 0,8%), bau kotoran (2,2% vs
0,1%), bau urine (1,4% vs <0,1%), dan bau kulit
(2,2% vs 0,1%).
Ada efek samping yang lebih serius dari
gagal ginjal pada kelompok darapladib daripada di
kelompok plasebo (1,5% vs 1,1%; rasio hazard, 1,35;
95% CI, 1,03-1,78). Pada 3 bulan, rata-rata
diperkirakan GFR lebih rendah sebesar 2 ml per menit per
1,73 m2 luas permukaan tubuh di darapladib yang
kelompok dibandingkan pada kelompok plasebo, dengan sama
antara kelompok perbedaan yang diamati selama
Seluruh masa pengobatan. Tidak ada yang signifikan antara kelompok perbedaan
dalam subkelompok dari 2.650 pasien yang GFR terduga diukur sekitar 1 bulan
setelah mengakhiri pengobatan, dengan perubahan dari baseline
di GFR diperkirakan pada kelompok darapladib,
dibandingkan dengan kelompok plasebo, dari -0,12 ml
per menit per 1,73 m2 (95% CI, -1,35 untuk 1,12;
P = 0,85). Tidak ada antara kelompok perbedaan yang signifikan
dalam jumlah kanker secara keseluruhan atau gastrointestinal
kanker diamati.
Diskusi
Dalam besar ini, multicenter, percobaan acak yang melibatkan
pasien dengan penyakit jantung koroner kronis yang stabil yang diikuti selama
rata-rata
3,7 tahun, darapladib tidak mengurangi secara signifikan
kejadian titik akhir utama kardiovaskular
kematian, infark miokard, atau stroke.
Tidak ada pengurangan yang signifikan dalam kejadian
komponen akhir primer
titik, yang dinilai secara individual, atau dalam tingkat
semua penyebab kematian. Ada nominal yang signifikan
pengurangan titik akhir sekunder
besar dan jumlah kejadian koroner, yang merupakan sinyal
kemungkinan keberhasilan. Kurangnya pengaruh
diberikan dosis darapladib pada primer
titik akhir mungkin berhubungan dengan efek yang lebih kecil pada rentan
plak koroner daripada yang diantisipasi
dasar studies.12,13 sebelumnya

Ada kemungkinan bahwa risiko koroner antara

pasien dalam penelitian kami mungkin sudah telah
diminimalisir dengan terapi bersamaan. Sidang itu
dirancang untuk menguji pengaruh tambahan dari baru
pengobatan diberikan pada pasien yang menerima
tingkat tinggi standar perawatan untuk sekunder
pencegahan pada awal. Dengan demikian, lebih dari
sepertiga dari pasien memiliki kadar kolesterol LDL
tingkat kurang dari 70 mg per desiliter (1,81 mmol
per liter) pada awal, dan revaskularisasi memiliki
telah dilakukan di 75% dari pasien sebelum
pengacakan. Tingginya tingkat penggunaan evidencebased
obat yang dipertahankan di seluruh
percobaan. Standar ini perawatan secara konsisten
lebih tinggi daripada yang diamati pada
pasien dengan penyakit jantung koroner kronis yang stabil
yang termasuk dalam internasional besar sebelumnya
registries.16-18 Faktor-faktor ini mungkin
mengurangi angka kejadian dalam dua kelompok belajar dan
mungkin telah mengurangi proporsi peristiwa yang
yang dimodifikasi.
Pertimbangan lain adalah bahwa 96% dari pasien
di pengadilan obral mengambil statin, yang
telah terbukti menurunkan kadar lipoproteinassociated
fosfolipase A2 hingga 35% 0,19-21
Selain itu, dalam Intervensi Jangka Panjang dengan
Pravastatin di Iskemik Penyakit (LIPID) studi,
antara pasien dengan stabil koroner kronis
penyakit jantung, lebih dari setengah efek pengobatan
pravastatin dalam mengurangi tingkat kematian
dari penyakit jantung koroner atau infark miokard
diperkirakan karena hubungan
dengan penurunan tingkat lipoprotein terkait
fosfolipase A2.22 manfaat Incremental menghambat
lipoprotein terkait fosfolipase A2
aktivitas, jika ada, bisa kurang pada pasien yang diobati
dengan statin.
Ada pengurangan nominal yang signifikan
sekitar 10% dalam tingkat yang sudah ditentukan
sekunder titik akhir komposit

kejadian koroner utama dan jumlah. Efek pada

titik akhir ini adalah konsisten di seluruh komponen
ini titik akhir komposit, termasuk
kematian akibat penyakit jantung koroner, miokard
infark, revaskularisasi koroner, dan rawat inap untuk angina tidak stabil, dan
Ada kemungkinan bahwa penghambatan lipoproteinassociated
fosfolipase A2 dapat mengurangi ini
ukuran risiko penyakit koroner. Namun,
Temuan ini harus dipertimbangkan eksplorasi
dan pasti penting dalam terang kurangnya
efek pada titik akhir primer.
Sesuai dengan temuan sebelumnya, ada
adalah peningkatan tingkat diare di kalangan
pasien yang menerima darapladib, dibandingkan
dengan mereka yang menerima plasebo, bersama dengan kenaikan
di tingkat bau (di kulit, kotoran, dan
urin), efek yang diduga terkait dengan
kelompok sulfhidril pada molekul darapladib.
Karena terjadinya peristiwa ini,
ada lebih penghentian studi-obat
kelompok darapladib dibandingkan pada kelompok plasebo,
dengan sebagian besar penghentian terjadi selama
tahun pertama. Mekanisme dan klinis
signifikansi perubahan di laboratorium ginjal
langkah-langkah dan dari ginjal serius yang merugikan
peristiwa yang tidak pasti.
Kesimpulannya, kami mengevaluasi mekanisme baru
untuk mengurangi kerentanan plak dengan menghambat
lipoprotein terkait fosfolipase A2
dengan darapladib
pada pasien dengan koroner stabil
penyakit jantung yang menerima pedoman berbasis
terapi medis latar belakang. Darapladib tidak
secara signifikan mengurangi tingkat akhir primer
titik kematian kardiovaskular, infark miokard,
atau stroke.

222 * Komponen dari masing-masing titik akhir komposit telah diringkas sebagai
komponen saling eksklusif tanpa rasio hazard,

keyakinan
interval, atau nilai-nilai P. Sebuah komponen yang saling eksklusif adalah
kejadian pertama dari setiap peristiwa dalam komposit. Semua kategori lainnya
merupakan titik waktu-untuk-acara akhir dan ditetapkan sebagai titik akhir primer
atau sekunder dalam protokol.
rasio Hazard adalah untuk kelompok darapladib, dibandingkan dengan
kelompok plasebo.
333 * Efek samping serius termasuk kejadian kardiovaskular. Daftar lengkap
merugikan
Peristiwa menurut kelas organ sistem disediakan dalam Tabel S3 di
Lampiran Tambahan.
Pasien yang terdaftar dalam kategori ini mencakup semua orang dengan efek
samping yang serius ginjal
menurut Kamus Kedokteran untuk Regulatory Aktivitas disukai hal
gagal ginjal akut, gagal ginjal, dan gagal ginjal kronis. Mean ( SD)
berubah dari baseline laju filtrasi glomerulus yang diperkirakan pada akhir
masa pengobatan adalah pengurangan 0,8 14,1 ml per menit per 1,73 m2
antara 7322 pasien yang dievaluasi pada kelompok darapladib dan peningkatan
1,7 14,4 ml per menit per 1,73 m2 antara 7.498 pasien yang
dievaluasi pada kelompok plasebo, untuk antara kelompok perbedaan (darapladib
Kelompok dikurangi kelompok plasebo) -2,5 ml per menit per 1,73 m2
(kepercayaan 95%
Interval, -3,0 ke -2,1).
Semua pasien termasuk dalam kategori ini memenuhi kriteria untuk
menghentikan para
belajar atas dasar peristiwa ini, sebagaimana ditentukan dalam protokol