Medicinal Chemistry

Lecture 2.
Obat Kardiovaskular

Tim Kimia Medisinal

Program Studi S1 Farmasi

Institut Sains & Teknologi Nasional
2016

Obat Kardiovaskular

Definisi
Pengelompokan

OBAT KARDIOVASKULAR
Definisi :

Zat yg dapat mempengaruhi kerja jantung dan sistem pembuluh

darah lain .

Umumnya mempengaruhi total output jantung atau mempengaruhi

distribusi darah ke seluruh sistem pembuluh darah.

Obat-obat kelompok ini cepat perkembangannya sejak tahun 1950;

sejalan dg perkembangan penyakit kardiovaskular.

Pengelompokan :

I.

ANTIANGINAL DAN VASODILATOR

II.

ANTIARITMIA

III. ANTIHIPERTENSI
IV. ANTIHIPERLIPIDEMIA
V.

ANTIKOAGULAN

VI. SENYAWA HIPOGLIKEMIK SINTETIS

VII. KARDIAK TONIK

I. ANTIANGINAL DAN VASODILATOR

Penggolongan :

1.

TURUNAN NITRAT/NITRIT (NITROVASODILATOR)

2.

KALSIUM ANTAGONIS

3.

PEMBLOK BETA-ADRENERGIK (BETA-BLOKER)

1. TURUNAN
a.

NITRAT/NITRIT (NITROVASODILATOR)

Struktur dasar :
ester nitrat (R-ONO2) atau nitrit (R-ONO) dari senyawa organik

b.

Sintesa umum :

b. Sintesa umum :
Mereaksikan senyawa alkohol dengan asam nitrat/asam nitrit atau garamnya
dengan katalisator H2SO4 pekat.

R-CH2OH + NaNO2
R-CH2OH + NaNO3

H2SO4
H2SO4

R-CH2-ONO
R-CH2-ONO2

c. Sifat kimia fisika :

Dengan adanya air/lembab mudah terhidrolisa (terutama suasana alkali)
Mudah menguap , terbakar dan eksplosif (dlm perdagangan diencerkan )
d. Mekanisme kerja :
Dalam tubuh membentuk radikal bebas nitrit oksida(NO), reaktif, lipofilik,
berinteraksi dg gugusan SH enzim guanilat siklase, enzim menjadi aktif dan terjadi
relaksasi otot polos.

NO2
SH

R-ONO2

ROH

SH

.
NO

GTP

Guanilat siklase
cGMP
cGMP kinase(aktivasi)

Miosin-P

Miosin

Relaksasi otot
(Vasodilatasi)

-Dengan merubah bag organik diperoleh obat dg kecepatan kerja, lama kerja dan potensi
yg berbeda.
-Tidak ada kaitan antara jumlah gugus ester dg aktivitas. Makin besar koefisien partisi
(makin lipofil), potensi makin besar dan masa kerja panjang.

Koefisien
partisi
makin
besar

e.CONTOH:
1. Amil nitrit ; dibuat dari amil alkohol dan NaNO2(katalis H2SO4);
cairan mudah menguap; digunakan bentuk inhalasi atau larutan.
2. Gliseril trinitrat (diencerkan); dibuat dengan menambahkan
gliserol dlm campuran asam nitrat dan asam sulfat sambil
didinginkan (rx eksoterm); cairan kental; bentuk enceran berupa
serbuk putih (dlm laktosa) atau cairan kuning (dlm propilen
glikol); sediaan bentuk tablet sublingual, transdermal.
3. Eritritil tetranitrat (ETN) /diencerkan/; dibuat dg menambahkan scr
hati2 eritritol kedalam campuran as nitrat dan as sulfat sambil
didinginkan; kristal putih; diencerkan dg laktosa.
4. Pentaeritritil tetranitrat (PETN)/diencerkan/; pembuatan dan sifat
sama dg ETN
5. Isosorbat 2,5-dinitrat/diencerkan/; dibuat dr glukosa dipanaskan
dg asam nitrat dan asam sulfat; dalam tubuh dimetabolisme
menjadi isosorbat mononitrat (5-nitrat) yg sifat absorpsinya lebih
baik (100%)

2. KALSIUM ANTAGONIS
MEKANISME KERJA:
Menurunkan permeabilitas ion Ca++ untuk masuk ke jaringan otot polos, hingga
menimbulkan efek relaksasi(vasodilator)

PENGGOLONGAN ATAS DASAR STRUKTUR:

H
N

a. Turunan Alkil arilamin ; Diltiazem HCl, Bensiklan (lihat gb)

b. Turunan Fenil dihidroperidin;
-

Bagian struktur yg penting :

(1) Cincin dihidropiridin

(2) Atom N-sekunder dlm cincin yg tak bermuatan pada pH fisiologis.

(3) Subsituen meruah, misal fenil pada posisi-4 cincin heterosiklis
Jika teroksidasi cincin dihidroperidin berubah menjadi piridin hingga tidak aktif

Contoh : lihat TABEL

c. Turunan Piperazin; cont: Sinarizin: R1=R2=H; Flunarizin:R1=R2=F (gb)
OCH3

d. Turunan Verapamil; cont: Verapamil;Tiapamil

R

H2CH2CH2C

H2CH2C

CH3

OCH3

H
C

R1

R2

TURUNAN
PIPERAZIN
N
H2C

C
H

C
H

S
OCOCH3
N

Diltiazem

O
CH2CH2N(CH3)2

H2
C

OCH2CH2CH2N(CH3)2

Bensiklan

3. PENGHAMBAT -ADRENERGIK (-BLOKER)

A.MEKANISME KERJA:
Memblok -reseptor, bersifat antagonis parsial terhadap nor epinefrin
(agonis).
Ada yang bersifat selektif (hanya memblok 1 reseptor pada jantung) misal
Atenolol, Metoprolol. Ada yg bersifat Non selektif (juga memblok 2 reseptor
pd Bronchia) misal Propanolol, Nadolol.
Ar

B. STRUKTUR DASAR

C
H2

CH

CH2

NH

CH(CH3)2

OH

Umumnya turunan dari Aril oksi Propanolamin

Rantai samping pd umumnya sama, yg berbeda adalah struktur Aril. Pd

umumnya yg memiliki subtitusi Hidrofil pd posisi para terhadap oksi
Propanolamin merupakan blocker yg selektif misal Atenolol.
O

CH2

CH

CH2

NH

CH(CH3)2

CH2

CH

CH2

NH

CH(CH3)2

OH

OH

ATENOLOL (Selektif)

PROPANOLOL ( Selektif)

O
CH2

NH2

PRODUK / ZAT PEMBLOK - ADRENERGIK:

PROPANOLOL (Inderal ); unt hipertensi; - blocking agent; ariloksipropanolamin;

ggs OCH2- digabung dlm mol ant cincin aromatik & rantai samping etilamin; ggs
O-CH2-: -agonis poten;oral, metab lintas pertama; tab&inj;T1/2 3-4 j dosis tunggal;
metab oral: as. Naftoksilaktat; metab inj: 4-OH propanolol.
METOPROLOL(Lopressor); unt hipertensi; first pass metab stl oral ;bioavailabilitas
50% (oral ),propanolol 30%;T1/2 3-4 j; antagonis selektif 1-reseptor
NADOLOL( Corgard,Farmagard); hipertensi &angina pektoris; - bloker non selektif
; ki: asma bronkial, bradikardia sinus.
TIMOLOL(Isotic adretor,Timoptic); - bloker non selektif ; Glaukoma,tetes mata ,
Antihipertensi (Inggris).
ATENOLOL(Tenormin, Tensinorm); - bloker kardio selektif; hipertensi
ACEBUTOLOL(Sectral); antagonis kardio selektif; antihipertensi, antiangina,
antiaritmia; first pass matab : Diacetolol:metab aktif
BETAXOLOL HCl( Betoptic, Betoptima); lipofilik; gloukoma,hipertensi okular; 1selektif adrenergik antagonis.
LABETOLOL HCl (Trandate); antihipertensi; antagonis dan ; punya 2 C kiral:
4stereoisomer: (-)-(RR) vasodilator & 1 antagonis, (+)-(SR)-bloker.

3. VASODILATOR
Menyebabkan vasodilasi pembuluh darah, terutama pembuluh
darah jantung dan sistem vaskular yg lain. Bekerja dg cara
menurunkan tonus otot polos vaskular.
Dibagi menjadi 3 kelompok :
A. VASODILATOR KORONER
Pengobatan jangka pendek : Salbutanol, ETN, GTN, Na-Nitropusid
Pengobatan jangka panjang : Diltiazem, Dipiridarol, Didralazin, Kaptropil,
Iso Sorbat, Dinitrat, Nifedipin, Minoksidil, Prazosin, Verapamil.

B. VASODILATOR SISTEMIK (VASODILATOR UMUM)

Timbulkan efek vasodilasi semua sistem peredaran darah
Contoh : Isoksuprin.HCl, Naftidrofuril, pentoksifilin.
C. VASODILATOR PERIFER DAN SEREBRAL
Timbulkan dilatasi pembuluh kulit dan otak.
Perlancar aliran darah perifer dan serebral.
Contoh : Sinarizin, Flunarizin, Buflomedil, Piritinol-HCl, Nikotinil Alkohol.

II.ANTIARITMIA

Mengoreksi ritme/irama jantung yang tak normal

Memodifikasi secara langsung/tidak langsung makromolekul yang

mengontrol aliran ion transmembran miokardial

Aritmia disebabkan gangguan pembentukan rangsangan elektrik (pacu)

dan gangguan konduksi melalui miokardium

Atas dasar kegunaannya dibedakan :

(1) Antitakiaritmia : Kinidin, Prokainamid, Beta-bloker, dsb
(2) Antibradiaritmia : Atropin, zat adrenergik

Atas dasar tipe kerjanya dibagi :

(1) Obat yang berstruktur khas ; bekerja dengan membentuk
kompleks dengan reseptor ; -bloker
(2) Obat yang berstruktur tidak khas ; bekerja dengan cara berkumpul
pada daerah tertentu membran sel miokardial, menyebabkan
peningkatan tekanan permukaan dalam membran dan menghambat
fungsi biologis komponen membran normal ; kuinidin dan
prokainamid.

Obat yang berstruktur tidak khas memiliki struktur umum sbg berikut
:
Y
Ar

(CH2)n

R
N+

H
R

Y
Ar

(CH2)n

R
N+

H
R

Ar : cincin aromatik bersifat lipofil, berinterkalasi dengan rantai alkil fosfolipid

membran (ikatan hidrofob dan van der waals)

Rantai alkil : dengan subsituen bersifat polar, membentuk ikatan hidrogen dengan
bagian polar fosfolipid membran

Gugus amino kationik : terionisasi pada pH fisiologis, berinteraksi dengan gugus

anion fosfolipid/polipeptida membran

Interaksi obat yang berstruktur tidak khas dengan bagian tertentu membran
miokardial menyebabkan berkumpulnya obat secara selektif pada membran,
menyebabkan penekanan dan hambatan tidak khas beberapa fungsi membran

Contoh : Disopiramid, Prokainamid, Kuinidin Sulfat, Lidokain

Berdasarkan pengaruh pada potensial kerja jantung :

(1) Obat yang menstabilkan membran ; senyawa yang berstruktur tidak khas
H 2N

CONHCH 2CH 2N(CH2 CH 3 )2

O

Prokainamid
CH3

C
O

NH 2

NH-C-CH2 N(CH 2 CH 3) 2

CH 2 CH 2N(CH2 CH3 )2

Lidokain
CH3

Disopiramid
N

CH=CH2

CH 2 CH 2CH2 CH3

HO

Kuinidin
H
H 3CO
C

Amiodaron
N
Br
I
CH3

Bretilium

H 2C

N+
CH3

I
OCH 2CH2 N(CH 2 CH 3) 2

CH2 CH 3

(2) Pemblok -Adrenergik (-Blocker)

(Lihat antianginal)

(3) Antagonis Kalsium (Lihat antianginal)

(4) Memperpanjang potensial kerja

Bekerja dengan cara :

a. Meningkatkan waktu konduksi

b. Meningkatkan refraktoriatrial
c. Memperlambat konduksi

Contoh : Amiodaron, Bretilium tosilat

III. ANTIHIPERTENSI

Obat untuk pengobatan hipertensi, yaitu kondisi dimana tekanan

darah melebihi nilai normal (sistol lebih dari 160 mm Hg, diastol lebih
dari 95 mm Hg)

Hipertensi dibedakan :
(a) Hipertensi esensial (primer), tidak disertai kelainan fungsi organ
lain
(b) Hipertensi sekunder, disebabkan kelainan fungsi organ lain, misal

Hipertensi renal

Hipertensi kardiovaskular

Hipertensi neurogenik

Hipertensi endokrin

Berdasarkan mekanisme kerjanya obat antihipertensi dibagi menjadi :

(1)ANTIHIPERTENSI YANG BEKERJA PADA SARAF

a. Senyawa dengan efek sentral
Menyebabkan hambatan tonus simpatetik hingga terjadi
penurunan tekanan darah
Contoh : Klonidin HCl, Guanfasin, Metil Dopa (Methyl Dioxyphenyl
Alanine), merupakan pra-obat dalam tubuh dimetabolisme menjadi
Alfa Metil Nor-Epinefrin yang aktif

b. Senyawa dengan efek sentral dan perifer

Contoh : Reserpin, Alkaloid utama Rauwolfia S.
Senyawa ester berinti indol, dengan sifat-sifat :
- Dalam larutan alkali terhidrolisa
- Oleh cahaya terjadi epimerisasi menjadi 3-iso Reserpin
- Oleh oksidasi terjadi 3-dehidroreserpin
Reserpin karena bersifat lipofil (ester), juga mempunyai efek sentral

Guanetidin Mono Sulfat

Bersifat sangat polar, sukar menembus membran hingga
mempunyai efek sentral

tidak

c. Senyawa pemblok transmisi saraf efektor

Contoh : debrisokuin sulfat, guanetidin sulfat
d. Senyawa pemblok -Adrenergik
Contoh : asebutolol, atenolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol,
pindolol
e. Senyawa pemblok -Adrenergik
Contoh : doksazosin mesilat, prazosin HCl, terazosin, bunazosin HCl
f. Senyawa penghambat monoamin oksidase
Contoh : pargilin HCl

(2) ANTIHIPERTENSI BEKERJA PADA VASKULAR

Dibagi menjadi :
a. Pemblok Beta-Adrenergik (Beta Blocker)

b. Pemblok Alfa-Adrenergik
Mekanisme : antagonis kompetitif dengan katekolamin pada alfaadrenoreseptor, menimbulkan vasodilasi vaskular perifer
Contoh : Doksazosin Mesilat, Prasozin, Terasozin, Bunazosin
c. Vasodilator Arteri
Menyebabkan relaksasi otot polos arteriola, sebabkan vasodilasi
pembuluh perifer dan tekanan darah menurun
Contoh : Hidralazin HCl, Minoksidil
d. Vasodilator Vena dan Arteriola
Sebabkan relaksasi otot polos vena dan arteriola, terjadi vasodilasi
Contoh : Na-Nitroprusid, merupakan senyawa kompleks. Satusatunya senyawa anorganik untuk obat hipertensi
e. Antagonis Kalsium selektif

(3) ANTIHIPERTENSI BEKERJA PADA HUMORAL

Kelompok ini bekerja sebagai antagonis angiotensin

Renin dalam darah merubah Angiotensinogen Converting Enzyme (ACE)

diubah menjadi angiotensin II yang sebabkan konstriksi arteriola hingga
menaikkan tekanan darah. Angiotensin II juga menyebabkan rangsangan
ekskresi aldosteron hingga terjadi retensi Na+ dan air.
Atas dasar mekanisme kerja kelompok ini dibagi menjadi dua :
ACE inhibitor
Antagonis Reseptor Angiotensin II

a. Penghambat ACE (ACE Inhibitor); bekerja dg

menghambat kerja enzim ACE hingga kadar Angotensin II
dan Aldosteron menurun, akibatnya tidak terjadi
vasokonstriksi dan retensi Na, tekanan darah menurun.
Interaksi obat dg enzim (lihat gb) : Ion Zn ++ dapat
membentuk kompleks dg gugus sulfhidril (SH) kaptopril atau
gugus karboksil enalapril dll
: Gugus yg dapat membentuk ikatan hidrogen dg gugus
karbonil
: Gugus yg bermuatan positip terikat melalui ikatan ion dg
gugus karboksil
Contoh (tabel) : Kaptopril, Enalapril, Lisinopril,Ranipril,
Kuinapril, Delapril

b. Antagonis Reseptor AT1 Angiotensin II

Bekerja secara selektif sebagai Antagonis reseptor AT1
Angiotensin II (tidak menghambat kerja ACE)
contoh : Losartan, Irbesartan, Kandesartan, Valsartan

Analisis SAR ACE-inhibitor

Ion Zn2+ yang dapat membentuk kompleks
dengan ligan dengan gugus sulhifril (SH) dari
kaptopril, gugus karboksi dari enalapril, lisinopril,
perindopril,
ramipril,
delapril,
kuinapril,
benazepril, imidapril, dan silazapril, serta gugus
fosforus dari fosinopril
Gugus yang dapat membentuk ikatan hidrogen
dengan gugus karbonil
Gugus yang bermuatan positif yang terikat
melalui ikatan ion dengan gugus karboksilat
yang bermuatan negatif

(4) KOMBINASI OBAT ANTIHIPERTENSI

digunakan untuk pengobatan hipertensi yang berat, karena efeknya yang
saling menunjang
Contoh : reserpin + dihidralazin sulfat, atenolol + nifedipin , dll

IV. ANTIHIPERLIPIDEMIA

Hiperlipidemik adalah kedaan dimana kadar lipid dlm darah cenderung naik,
biasanya dlm bentuk lipoprotein.
Atas dasar densitasnya , lipoprotein dibedakan :

- Chilohicrons
- Very low density lipoprotein (VLDL) : 90% Trigliserid
- Intermediate density lipoprotein (IDL) : 60% Trigliserid+ 12% kolesterol
- Low density lipoprotein (LDL) : 50% kolesterol+ 10%Trigliserid
- Hight density lipoprotein (HDL) : 25% kolesterol+50% protein

Hiperlipidemik merupakan indikator penyakit Aterosklerosis, yaitu;penebalan

dinding pembuluh karena pengendapan lemak

MEKANISME KERJA OBAT:

1. Hambat sintesa kolesterol

2. Menurunkan kadar Trigliserid
3. Mempercepat metabolisme kolesterol
4. Hilangkan Plaque

5. Percepat ekskresi lipid dan hambat

absorpsi kolesterol.

Atas dasar struktur kimia , dikelompokkan:

Turunan asam klofibrat; baik asam maupun esternya aktif;
merupakan senyawa eter; contoh : Klofibrat, Bezafibrat,
Fenofibrat, Simfibrat, Gemfibrosil.

Asam nikotinat dan turunannya ; hambat biosintesa kolesterol

dlm hati; contoh : Niasin , Asipimoks
Lovastatin dan analog; hambat sintesa kolesterol; contoh :
Lovastatin,Simastatin, Levastatin,
Fluvastatin,Aturvastatin,Pravastatin

Golongan lain :
a. Nortinoron
b. Propukel; senyawa tioeter
c. Asam salisilat
d. Dekstrotiroksin; suatu hormon dihasilkan oleh kelenjar tiroid
; percepat metabolisme kolesterol.

V. ANTIKOAGULAN (Oral)

Senyawa yang digunakan mencegah pembekuan darah dalam

pembuluh darah atau jaringan lain di dalam tubuh

Penggolongan :

Antikoagulan sintetik
Atas dasar strukturnya dibedakan :

1. Turunan Kumarin

OH

Struktur dasar :

Bersifat asam (dapat membentuk garam dengan alkali),

karena adanya gugus hidroksi

Contoh : Dikumarol
Warfarin (Na)

Fenprokumarin

2. Turunan Indandion

Struktur dasar :

Bersifat asam, dalam air alami tautomeri hingga terjadi gugus

hidroksil yang asam
OH

Contoh :
a. Fenindion
b. Anisindion

ANTIKOAGULAN
1. Dikumarol

OH

OH
H2
C
O

O
O

2. Warfarin (Na)

CH2

OH

CH2

ONa

CH3
O

3. Fenprokumarin
O

4. Fenindion
O

O
OCH3

5. Anisindion
O

CH3

VI. ANTIHIPERGLIKEMIA / ANTIDIABETES ORAL

Senyawa yg digunakan secara oral yg dapat menurunkan kadar gula

dalam darah.

Berdasar strukturnya obat antidiabetes oral (sintetik) dibagi menjadi:

A. TURUNAN SULFONIL UREA

Bekerja dg merangsang pengeluaran insulin dr pankreas, disamping

menurunkan pemasukan insulin ke hati.

Hanya dapat digunakan bila pankreas masih dapat menghasilkan

insulin.

STRUKTUR DASAR : lihat gb

B. TURUNAN BIGUANIDA

Contoh: (1) Fenformin ;R=benzil,R=H )

(2) Metformin ; R=H, R=CH3)

STRUKTUR DASAR:

NH

C
H2

N
R'

NH
N
H

NH2

Struktur dasar sufonil urea :

O
R

S
O2

N
H

N
H

(1)

(2)

(3)

R'

SAR/ HUB STRUKTUR AKTIVITAS:

1. Posisi (1) molekul urea, mengikat aril sulfonat, sedang posisi (3)
mengikat alkil yg lipofil.

2. Substitusi R merupakan gugus alifatis (mis: asetil, amino, kloro, metil)

berpengaruh pd masa kerja dan aktivitas hipoglikemik; bila R gugusan
aril karboamidoetil (Ar-CONH-CH2-CH2-) aktivitasnya meningkat, mis: pd
glibenklamid dan glipizid.
3. Rantai R merupakan rantai alifatis yg menentukan sifat lipofil; R=metil,
seny tdk aktif; R=etil,aktivitas lemah;R=3-6atom C,aktivitas maksimum;
R=C-12 atau lebih , menjadi tdk aktif; R= dapat berupa cincin alisiklis
atau heterosiklis yg terdiri dari 5-7 atom; bila R berupa aril senyawa
menjadi toksik.
Contoh : Tolbutamid, Klorpropamid, Gliklazid,Glibenklamid, Glipizid.

VII. KARDIAK TONIK

Glukosida Jantung
Digunakan sebagai kardiotonik, yaitu meningkatkan kekuatan kontraksi
jantung (obat payah jantung)

1.Sumber
Glukosida dari tanaman Digitalis purpurea, Digitalis lanata, Strophantus
gratus, atau turunannya.

2.Struktur
a. Aglukon : Struktur steroid umumnya tipe kardenolin, pada posisi 17 ada
gugus lakton tak jenuh (butiro lakton). Untuk aktivitas kardiotonik, bagian
struktur yang penting adalah :
Adanya lakton tak jenuh, misal butirolakton pada posisi 17
Adanya gugus 14-hidroksi
Konfigurasi cis cincin A dan B serta antara cincin C dan D

Contoh aglukon : Digitoksigenin, Digoksigenin, Gitoksigenin,

Guabenin

b. Molekul Gula
Jenis gula : glukosa, digitoksosa, ramnosa
Bagian gula terdiri atas 1-4 molekul gula dan terikat pada posisi 3
aglukon dengan ikatan/konfigurasi (disebut 3-glukosida)

3. Interaksi dengan Enzim

Thomas :
Cincin lakton, inti steroid dan gugus gula mengikat enzim, cegah ikatan ATP
enzim. Sistem steroid berinteraksi pada bentuk stereo kimia cis-trans-cis.
Interaksi obat-reseptor melibatkan ikatan hidrogen, hidrofob dan tarik
menarik elektrostatik.
Cincin lakton ikat bagian-A dengan ikatan elektrostatik (C=C) dan ikatan
hidrogen (C=O)

Inti steroid ikat bagian-B dengan ikatan V.D.Waals atau hidrofob

Bagian gula ikat bagian-C dengan ikatan hidrofob dan hidrogen (gugus-OH)
lihat gambar

4. Contoh :
a. Digitoksin
Terdapat pada D. lanata, D. purpurea
Bagian aglukon :
Bagian gula :
Mengalami enterohepatis kerja panjang
b.Digoksin
Terdapat pada D. lanata
Bagian aglukon :
Bagian gula :

c. Lanatosid-C
Terdapat pada D. lanata
Bagian aglukon :
Bagian gula :
Suasana basa sebabkan desasetilasi deslanatosid-C

d. Quabain
Terdapat pada biji Strophantus gratus
Bagian aglukon :
Bagian gula : Ramnosa

Kardiotonik Lain
a.Oksifedrin
b.Amrinon-laktat
c.Sulmazol

KARDIAK TONIK