A.

Komponen dari Sistem Imun

Ada tiga jenis sel darah putih yang berperan dalam respons imun vertebrata antara
lain limfosit B (disebut sel B karena diproduksi di dalam sumsum tulang), limfosit T
(disebut sel T karena di produksi dalam kelenjar timus), dan makrofag. Antibody
disintesis oleh limfosit B dan disekresikan pada membrane permukaan sel B tergantung
kondisi tertentu. Selama respons imun humoral, antibodi mengikat antigen bebas dalam
sistem sirkulasi dan mengaglutinasi antigen tersebut. Komplek antobodi-antigen yang
dihasilkan kemudian dicerna dan di degradasi oleh makrofag. Sel T menengahi respon
imun selular. Sel T mensintesis reseptor antigen dengan mengenali adanya antigen pada
permukaan sel dan mengakibatkan lisisnya sel yang mengandung antigen.
B. Keragaman Antibodi yang Sangat Banyak
Hal yang menarik dari sistem imun adalah secara genetik seakan-akan tidak ada
batasan jumlah ragam antibodi yang dapat disintesis sebagai respon terhadap antigen
yang belum pernah ditemui.
Hipotesis: Basis Genetik dari Keragaman Antibodi
Dasar genetic dari keragaman antibodi dapat dikelompokan menjadi tiga hipotesis
yang berbeda, yaitu:
1. Hipotesis germ line yang menyatakan bahwa ada gen germ line yang terpisah untuk
tiap antibodi.
2. Hipotesis somatic mutation yang menyatakan bahwa hanya ada satu atau beberapa gen
germ line yang secara spesifik untuk setiap kelompok antibodi dan keragaman yang
dihasilkan oleh tingginya frekuensi mutasi somatic. Mutasi terjadi pada sel somatik
penghasil antibodi atau pada sel yang nantinya menjadi sel penghasil antibodi.
3. Hipotesis minigene yang menyatakan bahwa keragaman dihasilkan oleh pengacakan
banyak segmen kecil dari beberapa gen untuk menghasilkan kombinasi untuk gen-gen
baru. Pengacakan ini terjadi pada sel somatik.
Struktur Antibodi
Antibodi termasuk ke dalam kelas protein immunoglobulin. Setiap antibodi
adalah tetramer terdiri dari empat polipeptida dengan dua rantai ringan identik dan dua
rantai berat identik, kemudian digabungkan dengan ikatan disulfide. Rantai ringan
tersusun atas 220 asam amino, sedangkan rantai berat 440450 asam amino. Setiap rantai

berat dan ringan memiliki daerah variabel (amino-termial), dimana urutan asam
aminonya berbeda untuk tiap antibodi dan memiliki daerah konstan (carboxyl-terminal),
dimana urutan asam aminonya sama untuk semua antibody. Pada semua antibodi, daerah
variabelnya tersusun atas 110 asam amino.
Ada daerah protein yang menjalankan fungsi tertentu disebut domain. Setiap
antibodi memiliki dua domain, yang masing-masing domain dibentuk oleh daerah variasi
dari satu rantai ringan dan rantai berat. Selain itu, ada daerah konstan dari dua rantai
berat yang saling berinteraksi membentuk domain ketiga, yang disebut effector function
domain. Effector function domain tersebut bertanggung jawab untuk interaksi antara
antibodi dengan komponen sistem imun lainnya secara tepat.
Ada 5 kelas antibodi, yakni IgM, IgD, IgG, IgE dan IgA. Kelima kelas antibodi
fungsinya ditentukan oleh sturktur dari rantai berat pada daerah konstan. Misalnya
antibodi IgD biasanya masih terikat pada permukaan sel di mana IgD tersebut disintesis,
sedangkan antibodi IgG biasanya disekresikan dan beredar ke seluruh tubuh melalui
aliran darah. Ada 2 jenis rantai ringan, yakni kappa dan lambda, dengan jenisnya tersebut
ditentukan oleh struktur area konstan pada rantai ringan
C. Pengaturan Kembali Genom Selama Diferensiasi Limfosit B
Pengkodean informasi genetik untuk rantai antibodi disimpan dalam potonganpotongan, dan potongan tersebut diletakkan bersama-sama dalam urutan yang tepat saat
penataan ulang genom yang terjadi selama perkembangan sel yang memproduksi antibodi
(limfosit B) pada tubuh. Setiap Limfosit B hanya memproduksi satu jenis antibodi. Maka
semua antibodi yang diproduksi Limfosit B memiliki sama spesifikasi pengikat antigen
yang sama.
Rantai Ringan Kappa
Sintesis rantai ringan kappa dikontrol oleh 3 segmen gen yang berbeda, yaitu 1)
Vk segmen gen, mengkode N0 terminal 95 asam amino daerah variabel, 2) Jk segmen
gen, mengkode, 13 asam amino terakhir dari daerah variabel. 3) Ck segmen gen
mengkode C-terminal daerah konstan. Segmen gen keempat, yakni LK, mengkode 1720
asam amino penyusun sekuen leader hidrofobik (N-terminal) yang diperlukan untuk

memindahkan antibodi melewati membran sel. Sekuen leader ini pada akhirnya dipotong
setelah antibodi melewati membran sel.
Ada sekitar 300 segmen gen Vk yang masing-masing berdekatan dengan segmen
gen Lk. Pendapat lain mengatakan hanya ada satu segmen gen Ck. Dan ada lima segmen
gen Jk (salah satunya tidak berfungsi pada tikus) terletak antara segmen gen V k dan
segmen gen Ck.
Dalam sel germ line, lima segmen gen Jk dipisahkan dari segmen gen Vk oleh
sekuen noncoding yang panjang dan dipisahkan dari segmen C k oleh sekitar 2000 pasang
nukleotida. Selama perkembangan limfosit B, pengaturan kembali genom diawali dengan
menyatukan 1 segmen LKVK dan 1 segmen JK manapun (pemilihan dilakukan secara
sembarang). Sekuen yang berada di antara segmen LKVK dan JK yang terpilih dipotong
dan dibuang. Sekuen yang kebetulan berada di luar segmen yang terpilih tidak ikut
terpotong dan tetap dipertahankan namun tidak ikut ditranskripsi.
Rantai Ringan Lambda
Gen rantai ringan lambda disatukan dari segmen terpisah selama perkembangan
limfosit B. Perbedaan utamanya adalah setiap segmen gen J hadir dengan segmen gen C.
Penyusunan ulang genom yang diperlukan untuk sintesis rantai lambda menggabungkan
segmen L-V ke segmen J-C. Tikus hanya memiliki empat segmen gen JlambdaClambda, sedangkan manusia memiliki enam. Hal ini sesuai dengan fakta bahwa hanya 5
persen dari antibodi tikus adalah jenis lambda, sedangkan 40 persen dari antibodi
manusia memiliki rantai ringan lambda.
Rantai Berat
Pengkodean informasi genetik untuk rantai berat antibodi diatur dalam L H - VH,
JH, dan CH yang sama dengan rantai ringan kappa, namun ada satu segmen gen tambahan
bernama D (diversity) yang mengkode 213 asam amino penyusun daerah variabel.
Daerah variabel dari rantai berat mengkode 3 segmen gen yang terpisah yang harus
bergabung selama limfosit B berkembang.
Jumlah segmen gen CH yang fungsional pada setiap makhluk hidup berbeda-beda.
Pada tikus ada 8 segmen gen CH yang fungsional sedangkan pada manusia ada 9 atau 10
segmen. Kelompok gen CH pada manusia mengandung dua gen nonfungsional yang
disebut pseudogen dengan struktur yang sangat mirip.
Peralihan Kelas

Ketika sintesis antibodi dimulai dari limfosit B yang berkembang, semua segmen
gen CH masih ada, terpisah dari segmen gen LH-VH DJH yang baru dibentuk. Pada tahap
ini, semua antibodi IgM yang telah disintesis memiliki rantai berat. Jika antigen
dideteksi dan terikat ke antibodi pada permukaan limfosit B yang berkembang sel
tersebut dirangsang untuk berdiferensiasi menjadi limfosit B yang matang. Selama
diferensiasi ini, beberapa Limfosit B akan beralih dari memproduksi antibodi kelas IgM
menjadi memproduksi antibodi dari kelas lain. Kejadian inilah yang disebut beralih kelas.
D. Jalur Splicing Hasil Transkripsi Yang Dapat Berganti-Ganti
Tipe lain dari peralihan kelas selama diferensiasi Limfosit B terjadi pada tingkat
pengolahan RNA (splicing), limfosit B tertentu yang telah matang menghasilkan antibodi
IgM dan IgD. Antibodi antibodi tersebut hanya berbeda pada fungsi efektor domainnya,
sedangkan sisi pelekatan domain antigennya identik, yang ditentukan oleh kesamaan
segmen gen yang menyatu misalnya VKJK atau (VJ) dan VHDJH.
Tahap selanjutnya dari sintesis antibodi adalah tahap produksi antibody terikat
membran dan bentuk antibodi yang disekresikan. Antibodi pertama yang tampak pada
perkembangan limfosit B adalah molekul IgM terikat membran, selanjutnya sel-sel
tersebut di switch untuk memproduksi bentuk IgM yang disekresi. Hal yang
membedakan kedua jenis antibodi tersebut hanyalah panjang rantai beratnya. Rantai berat
pada jenis yang terikat pada membran lebih panjang 21 asam amino daripada jenis yang
disekresikan. Jenis yang terikat pada membran memiliki sekuen hidrofobik berisi 41
asam amino pada ujung C rantai beratnya.Sekuen hidrofobik inilah yang bertugas
mengikatkan antibodi ke permukaan sel. Pada jenis yang disekresikan, sekuen hidrofobik
diganti dengan sekuen hidrofilik berisi 20 asam amino saja.
Segmen gen CH mengandung 4-6 ekson dan 3-5 intron. Dalam antibodi terikat
membran, rantai berat daerah konstan dihasilkan melalui splicing semua ekson bersamasama. Dua ekson terakhir mengkode ekor hidrofobik pada rantai berat terikat membran.
Selama sintesis bentuk terikat membran, ekson CH kelima disambungkan pada kodon 20
dari ujung ekson keempat.
E. Sequence Sinyal Mengatur Penyusunan Ulang Genome
Beberapa segmen pada DNA kromosomal diketahui membawa segmen gen V,
segmen gen D dan segmen gen J, dan pada tikus dan manusia kini telah
disequencingkan , dan hasil pasangan nukleotida dari sequence tersebut diperkirakan

dengan hadirnya V-J, V-D, dan D-J secara spesifik pada sinyal. Sequence sinyal yang
sama juga ditemukan berdekatan dengan seluruh segmen gen V. seluruh segmen gen J
juga memiliki sequence sinyal yang identik dan terletak berdekatan dengan sequence
coding mereka. Akan tetapi, sequence sinyal mereka berbeda dari segmen gen V terdekat.
Demikian juga segmen gen D dan C memiliki sendiri sequence sinyal yang berdekatan.
Sequence sinyal mengatur pertautan V-J, V-D dan D-J dengan 7 pasang basa (heptamer)
dan 9 pasang basa (nonamer), yaitu suatu sequence panjang yang dipisahkan dengan
jarak yang berbedabeda, namun dengan panjang yang spesifik.
F. Keragaman Antibodi: Variabel Situs Pertautan Dan Mutasi Somatik
Berdasarkan perbandingan antara sequence asam amino yang beragam pada
molekul antibodi dengan perkiraan dari sequence segmen gen yang mengkode antibodi
telah terungkap bahwa terdapat lebih banyak variasi sequence asam amino pada ikatan VJ daripada perkiraan dari sequence nukleotida. Penelitian berikutnya menunjukkan bahwa
ada lebih banyak lagi keragaman yang dapat dijelaskan dari variasi di situs yang tepat
pada saat recombinase selama peristiwa pertautan V-J terjadi.
Penggunaan situs alternative saat rekombinasi selama peristiwa pertautan tersebut
terjadi melibatkan sekumpulan gen antibody yang sudah matang dan memberikan
mekanisme tambahan dalam meningkatkan keragaman antibodi.
Berbagai susunan antibody yang beragam dihasilkan oleh: 1) pertautan keluarga
besar segmen gen V, D, dan J. 2) penggunaan situs alternative saat rekombinasi selama
peristiwa pertautan terjadi. Hal ini telah ditentukan berdasarkan perbandingan: 1)
sequence pasangan nukleotida dari gen yang
diekspresikan dengan sequence segmen gen, 2) sequence asam amino sesungguhnya dari
rantai antibody dengan sequence asam amino yang diperkirakan dari sequence asam
amino suatu gen.
Suatu penelitian telah dilakukan untuk mempelajari daerah variable pada rantai
berat. Inti dari seluruh kasus yang dianalisis diketahui bahwa perubahan dapat
diakibatkan oleh penambahan satu pasang nukleotida. Penambahan semacam ini
mewakili 1-2 persen pasangan basa dari segmen gen yang mengkode daerah yang
berperan sebagai variable pada antibodi. Penambahan pasangan nukleutida diduga
menyebabkan suatu mekanisme yang disebut mutasi somatic, yang mana membatasi
sequence DNA dalam mengkode daerah variable dari rantai antibodi. Bila perubahan ini

terjadi pada segmen variable dari rantai gen antibody dengan frequensi tinggi, maka hal
ini biasa disebut hipermutasi somatick. Dimana mekanisme dari hipermutasi somatic ini
belum diketahui.
G. Ada Berapa Kombinasi?
Besarnya keragaman dapat dihasilkan dari pertautan segmen gen antibody seperti
yang telah dijelaskan. Penggabungan atau fusi dari segmen gen antibody menyebabkan
keragaman antibody dalam jumlah besar. Peningkatan keragaman antibody ini kita
ketahui dapat terjadi melalui dua cara: 1) mutase somatic dan 2) keragaman situs
terjadinya pertautan antara V-J, V-D dan D-J, sehingga keragaman antibody hampir tidak
terbatas.
H. Regulasi Transkripsi: Enhancer Jaringan Spesifik
Telah diketahui dari beberapa tahun yang lalui bahwa antibody makhluk hidup
sederhana tidak ditranskrip atau ditranskrip pada level yang sangat rendah. Lalu
bagaimana aktifasi transkripsi pada gen antibody yang masih dalam proses penyusunan
kembali hingga menjadi aktif? Pada kasus rantai berat gen, jawaban muncul saat proses
penyusunan kembali membawa lokasi promotor pada ujung atas segmen gen LH-VH
menjadi susunan enhancer. Enhancer tidak dapat mengaktifkan transkripsi dari promotor
yang letaknya jauh. Enhancer terlibat dalam aktifasi sintesis rantai berat, aktivasi
transkripsi ini hanya di limfosit dan tidak mempengaruhi sel pada jaringan lain. Proses
aktivasi membutuhkan kehadiran faktor aktivasi transkripsional yang disintesis di
limfosit, tidak pada sel lain.
Elemen enhancer serupa juga ditemukan pada intron antara rantai ringan dengan
rantai berat pada sequence pengkode kumpulan segmen gen JK dan CK. Nampaknya
pergerakan promotor gen antibody ke enhancer pada jaringan spesifik mungkin
merupakan mekanisme aktivasi gen antibody saat diferensiasi limfosit B.
I. Seleksi Clonal
Seluruh antibody dihasilkan oleh satu sel limfosit B memiliki ikatan dengan
antigen yang spesifik. Tetapi sel yang berbeda pada kumpulan limfosit B akan mengalami
perbedaan dalam menyusun kembali genome untuk memproduksi antibody dengan
spesifisitas yang berbeda. Teori seleksi clonal mengatakan bahwa ikatan antigen asing
dengan antibodi pada permukaan sel limfosit B akan menstimulasi sel tersebut

membelah, sehingga menghasilkan sejumlah sel limfosit B dan selsel tersebutlah yang
mengingat antigen asing tersebut.
J. Pengeluaran Alelik
Sel mamalia adalah diploid, mereka membawa dua set informasi genetikyang
mengkode masingmasing rantai antibody. Namun hanya ada satu genome produktif yang
mampu menyusun kembali rantai ringan dan satu genome produktif yang mampu
menyusun kembali rantai berat pada satu limfosit B. peristiwa ini disebut pengeluaran
alelik, karena satu alel akan dikeluarkan untuk diekspresikan. Namun masih perlu
penelitian lebih lanjut untuk menjelaskan mekanisme pengeluaran alelik ini.
K. Variabilitas Reseptor Sel T
Limfosit T memediasi respon imun dalam sel. Sel T merekam antigen pada
permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen. Respon sel T juga
menunjukkan fenomena tingkat spesifisitas. Bagaimana spesifisitas ini dihasilkan?
Jawabannya adalah sel T memproduksi ikatan reseptor membrane yang sangat mirip
dengan produksi antibody oleh limfosit B. Lebih dari itu, keragaman spesifisitas reseptor
sel T diproduksi oleh genome yang analog dengan genome yang terlibat dalam produksi
antibody.
Sel T merekam atau mengingat antigen pada permukaan sel dan protein lain yang
menyerang di permukaan sel. Protein kedua yang harus dikenali sel T pada permukaan
sel adalah MHC (major histocompatibility complex). Reseptor sel T tersusun atas rantai
polypeptide dan , yang masing-masing dikode oleh L-V, D, J dan segmen gen C
seperti rantai pada antibody.
Reseptor sel T menunjukkan keragaman dalam jumlah besar dan keberagaman ini
dihasilkan genome penyusunan kembali selama diferensiasi sel T. Ada beberapa jenis
limfosit T dan mereka memiliki peran yang berbeda-beda pada respon imun.
L. Mhc (Major Histocompatibility Complex)
Respon imun pada mamalia sangatlah kompleks, dimana prosesnya melibatkan
banyak makromolekul dan tipe sel yang berbeda. Banyak lagi komponen dalam respon
imun seperti transplantasi antigen yang terjadi dalam proses penolakan jaringan asing
setelah oprasi transplantasi. Transplantasi antigen dikontrol oleh multigene kompleks
yang disebut MHC (Major histocompability coplex). Pada manusia, protein MHC dikode
oleh HLA (Human Leukocyte Antigen). Gen MHC mengkode tiga jenis protein yang

berbeda, dimana ketiga jenis protein ini terlibat dalam asper respon imun yang berbeda
pula. Gen kelas I mengkode antigen transplantasi. Protein kelas I ini merupakan
glikoprotein. Protein ini ada di dalam sel setiap organisme dan membantu limfosit T
untuk membedakan dirinya dari yang asing. Gen MHC kelas II mengkode polipeptida
yang ada pada permukaan limfosit B dan makrofag. Adanya protein MHC kelas II ini
menyebabkan adanya limfosit T khusus yang disebut sel T pembantu (sel T helper) yang
mampu mengenali dirinya sendiri dan membantu komunikasi antar berbagai sel yang
terlibat dalam system imun. Terakhir adalah gen MHC kelas III yang mengkode protein
komplemen yang berinteraksi dengan antibody-antigen dan menginduksi sel untuk lisis.