Clopidogrel dengan Aspirin pada Stroke Ringan Akut atau Serangan

Iskemik Sementara
ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Stroke umum terjadi selama beberapa minggu pertama setelah serangan iskemik sementara (transient
ischemic attack [TIA]) atau stroke iskemik ringan. Terapi kombinasi dengan clopidogrel dan aspirin bisa
memberikan proteksi yang lebih besar terhadap stroke selanjutnya daripada hanya aspirin.
METODE
Dalam percobaan acak, double-blind, berkontrol-placebo yang dilaksanakan di 114 pusat medis di China,
kami mengalokasikan secara acak 5.170 pasien dalam 24 jam setelah serangan awal stroke iskemik ringan
atau TIA risiko-tinggi ke dalam kelompok terapi kombinasi dengan clopidogrel dan aspirin (clopidogrel
dengan dosis 75 mg per hari selama 21 hari pertama) atau ke dalam kelompok placebo plus aspirin (75 mg
per hari selama 90 hari). Semua partisipan menerima aspirin label-terbuka dengan dosis yang ditentukan
praktisi klinik 75 sampai 300 mg pada hari 1. Hasil primer adalah stroke (iskemik atau berdarah) selama 90
hari tindak lanjut dengan analisa maksud-untuk-mengobati. Perbedaan pengobatan dinilai dengan
menggunakan model risiko-proporsional Cox, dengan pusat studi sebagai efek acak
HASIL-HASIL
Stroke terjadi pada 8,2% pasien dalam kelompok clopidogrel-aspirin, dibandingkan dengan 11,7% pasien
dalam kelompok aspirin (hazard ratio, 0,68; interval konfidensi 95%, 0,57-0,81; P < 0,001). Perdarahan
moderat atau berat terjadi pada tujuh pasien (0,3%) dalam kelompok clopidogrel-aspirin dan pada delapan
(0,3%) dalam kelompok aspirin (P = 0,73); angka stroke berdarah 0,3% pada masing-masing kelompok.
KESIMPULAN
Pada pasien dengan TIA atau stroke ringan yang bisa diobati dalam 24 jam setelah serangan awal gejalagejala, kombinasi clopidogrel dan aspirin lebih unggul dari hanya aspirin untuk mengurangi risiko stroke
dalam 90 hari pertama dan tidak meningkatkan risiko perdarahan.

ERANGAN ISKEMIK SEMENTARA (TIA) dan stroke iskemik ringan akut umum terjadi dan sering

menyebabkan kejadian yang melumpuhkan. Di China, terjadi sekitar 3 juta stroke baru setiap
tahunnya, dan kira-kira 30% di antaranya adalah stroke iskemik ringan. Kejadian TIA di China tidak
pernah ditentukan, tetapi berdasarkan kejadian di negara-negara lain, mungkin terjadi lebih dari 2 juta TIA
setiap tahunnya di China. Risiko stroke lainnya yang terjadi setelah TIA atau stroke ringan memang tinggi,
dengan sekitar 10 sampai 20% pasien mengalami stroke dalam 3 bulan setelah kejadian indeks; sebagian
besar stroke ini terjadi dalam 2 hari pertama.
Peran terapi antitrombosit untuk pencegahan stroke sekunder sudah dipastikan dengan jelas. Akan
tetapi, aspirin adalah satu-satunya obat antitrombosit yang telah dikaji pada fase akut dari stroke, selama
mana manfaatnya sifatnya moderat. Aspirin dan clopidogrel menghambat agregasi trombosit secara
sinergistik, dan terapi dual sedemikian mengurangi risiko kejadian iskemik kambuhan pada pasien dengan
sindrom koroner akut. Percobaan berskala besar tentang pencegahan sekunder kejadian iskemik setelah
stroke tidak menunjukkan adanya manfaat dari kombinasi clopidogrel dan aspirin. Akan tetapi, percobaan
ini tidak mengkaji periode risiko-tinggi awal setelah stroke, studi ini merekrut sebagian pasien penderita
stroke dengan keparahan moderat, dan studi ini merekrut sedikit kalaupun ada pasien dengan TIA. Ada
1

percobaan-percobaan pendahuluan kecil menunjukkan trend ke arah manfaat terapi kombinasi dan masalah
keselamatan minimal pada pasien penderita stroke ringan atau TIA.
Kami melaksanakan percobaan Clopidogrel pada Pasien Risiko-Tinggi yang Mengalami Kejadian
Cerebrovascular Akut Yang Tak Melumpuhkan (CHANCE) untuk menguji hipotesa bahwa 3 bulan
pengobatan dengan kombinasi clopidogrel dan aspirin akan mengurangi risiko stroke kambuhan,
dibandingkan dengan hanya aspirin, pada pasien dengan TIA risiko-tinggi akut atau stroke iskemik ringan.
METODE
KESILAPAN STUDI
Kami melaksanakan studi ini sesuai dengan protokol dan rencana analisa statistik, yang tersedia
dengan teks lengkap tulisan ini di NEJM.org. Percobaan ini dirancang oleh tiga penulis dan diawasi oleh
komisi eksekutif, yang mendapat akses penuh ke data. Pengumpulan data dan pemasukan data dilaksanakan
oleh staf di Pusat Percobaan dan Penelitian Klinik Stroke Tiantan, di mana analisa data dilaksanakan. Salah
seorang penulis mendapat akses penuh ke database independen untuk setiap pertanyaan tentang analisa.
Seluruh anggota komisi penulisan memberi kontribusi kepada dan menyetujui rancangan tulisan ini
sebelumnya, yang dipersiapkan tanpa asistensi editorial profesional. Penulis pertama dan terakhir
mengambil keputusan untuk mengajukan tulisan ini untuk publikasi. Semua penulis bertanggungjawab atas
akurasi dan kelengkapan data dan kesetiaan laporan ini terhadap protokol studi. Tidak ada perjanjian
kerahasiaan antara sponsor studi (Kementerian Sains dan Teknologi Republik Rakyat China) dan peneliti.
Tidak ada dukungan komersial untuk studi ini.
Semua partisipan atau wakil resimnya memberikan izin berpengetahuan-luas tertulis. Protokol
CHANCE disetujui oleh komisi etik di masing-masing pusat studi. Clopidogrel dan placebo yang
bersesuaian dibeli dari Sanofi-Aventis, yang tidak memegang peran lain dalam studi.

POPULASI STUDI
Pasien yang memenuhi kriteria inklusi berikut memenuhi syarat untuk studi: usia 40 tahun ke atas;
diagnosis stroke iskemik ringan akut atau TIA; dan kemampuan untuk memulai obat studi dalam 24 jam
setelah serangan awal gejala, yang didefinisikan sebagai titik waktu saat mana pasien melaporkan tidak lagi
berada dalam kondisi normal. Stroke ringan akut didefinisikan sebagai skor 3 atau lebih kecil pada waktu
pengacakan atas Skala Stroke Lembaga Kesehatan Nasional (NIHSS; rentang skor dari 0 sampai 42, dengan
skor yang lebih tinggi mengindikasikan gangguan yang lebih besar). TIA didefinisikan sebagai iskemia otak
fokal dengan kesembuhan gejala-gejala dalam 24 jam setelah serangan awal plus risiko moderat-hinggatinggi untuk kekambuhan stroke (didefinisikan sebagai skor 4 pada waktu pengacakan atas ABCD, yang
menilai risiko stroke berdasarkan usia, tekanan darah, ciri-ciri klinik, durasi TIA dan keberadaan atau
ketiadaan diabetes; rentang skor dari 0 sampai 7, dengan skor yang lebih tinggi mengindikasikan risiko
jangka pendek yang lebih besar).
Semua pasien dengan kejadian neurologik klinik yang mungkin selama masa tindak lanjut menjalani
pencitraan computed tomography (CT) atau pencitraan resonansi magnetik (MRI) kepala. Pasien
dieksklusikan apabila mereka mengalami salah satu yang berikut: perdarahan; kondisi lainnya, seperti cacat
vascular, tumor, abses atau penyakit otak noniskemik berat lainnya; perubahan penglihatan tersendiri, atau
pusing tersendiri atau vertigo tanpa bukti infarksi akut atas CT atau MRI kepala di awal-studi; skor lebih
besar dari 2 atas skala Rankin modifikasi (rentang skor dari 0 [tidak ada gejala-gejala] hingga 6 [kematian])
2

persis sebelum kejadian stroke iskemik indeks atau TIA, yang mengindikasikan disabilitas moderat atau
yang lebih buruk di awal-studi; indikasi yang jelas untuk terapi antikoagulasi (diduga sumber embolus
jantung, seperti fibrillasi atrial atau katup jantung prostetik) atau kontraindikasi untuk clopidogrel atau
aspirin; riwayat perdarahan intracranial; persyaratan yang diantisipasi untuk obat antirombosit nonstudi
jangka panjang atau untuk obat antiinflamasi nonsteroid yang mempengaruhi fungsi trombosit; terapi
heparin atau terapi antikoagulasi oral dalam 10 hari sebelum pengacakan; perdarahan gastrointestinal atau
bedah besar dalam 3 bulan sebelumnya; revaskularisasi yang direncanakan atau yang mungkin (setiap
angioplasty atau bedah vascular) dalam 3 bulan setelah screening (jika diindikasikan secara klinik,
pencitraan vascular dilaksanakan sebelum pengacakan, bilamana memungkinkan); bedah yang direncanakan
atau pengobatan intervensional yang mengharuskan penghentian obat studi; TIA atau stroke ringan yang
disebabkan angiografi atau bedah; atau kondisi non-cardiovascular berat secara bersamaan, dengan harapan
hidup kurang dari 3 bulan. Wanita di usia melahirkan anak yang tidak mempraktekkan kontrasepsi yang
handal dan tidak menjalani test kehamilan negatip yang didokumentasikan dan pasien yang menerima obat
atau alat penelitian lainnya juga dieksklusikan (lihat Tabel S1 dalam Lampiran Suplemen, ada tersedia di
NEJM.org). Tidak ada pasien yang direkrut dalam studi diobati dengan thrombolysis sekitar waktu
pengacakan.
RANCANGAN STUDI
CHANCE adalah percobaan klinik acak, double-blind, berkontrol-placebo yang dilaksanakan di 114
pusat klinik di China; rincian dasar pemikiran untuk studi dan rancangannya ada dipublikasikan sebelumnya.
pasien yang memenuhi kriteria perekrutan dialokasikan secara acak ke dalam salah satu dari dua kelompok
pengobatan dengan menggunakan rancangan double-blind, double-dummy. Peneliti setempat diharuskan
untuk sistem terotomatisasi yang mengalokasikan secara acak nomor yang bersesuaian dengan perangkat
perobatan yang disimpan di lokasi studi, dan obat-obatan di dalam kepakan diberikan kepada pasien.
Kedua kelompok menerima aspirin label-terbuka pada hari 1 (dengan rentang dosis dari 75 sampai
300 mg, sesuai kebijaksanaan dokter yang mengobati). Para pasien yang dialokasikan secara acak ke dalam
kelompok clopidogrel-aspirin menerima dosis pembebanan 300 mg clopidogrel pada hari 1, yang diikuti
dengan dosis 75 mg per hari pada hari 2 hingga 90, aspirin dengan dosis 75 mg per hari pada hari 2 hingga
21, dan aspirin placebo pada hari 22 hingga 90. Para pasien yang dialokasikan secara acak ke dalam
kelompok aspirin menerima clopidogrel versi placebo pada hari 1 hingga 90 dan aspirin dengan dosis 75 mg
per hari pada hari 2 hingga 90. Pengacakan distratifikasi menurut pusat klinik dan selang waktu antara
serangan awal gejala dan perekrutan (< 12 jam vs. 12 sampai 24 jam). Tujuan utama adalah untuk menilai
efek dari kedua aturan pengobatan pada kejadian stroke dalam 90 hari pertama setelah stroke ringan akut
atau TIA risiko-tinggi.
HASIL-HASIL STUDI
Hasil efikasi utama adalah kejadian stroke baru (iskemik atau berdarah) pada 90 hari. Stroke iskemik
didefinisikan sebagai infarksi fokal akut otak atau retina dengan salah satu yang berikut; serangan awal
mendadak cacat neurologik fokal baru, dengan bukti klinik atau pencitraan infarksi yang berlangsung 24 jam
atau lebih dan tidak terkait dengan penyebab noniskemik (yaitu, tidak terkait dengan infeksi otak, trauma,
tumor, seizure, penyakit metabolik berat atau penyakit neurologik degeneratif); gangguan neurologik fokal
baru yang berlangsung selama kurang dari 24 jam dan tidak terkait dengan penyebab noniskemik, yang
disertai dengan perubahan iskemik baru atas MRI atau CT otak dan jelas berbeda dari kejadian iskemik
indeks. Stroke berdarah didefinisikan sebagai ekstravasasi akut darah ke dalam parenchyma otak atau ruang
subrachnoid dengan gejala-gejala neurologik terkait. Stroke kambuhan dianggap melumpuhkan jika skor
atas skala Rankin modifikasi adalah 2 atau lebih besar.
3

Hasil keamanan utama adalah kejadian perdarahan moderat-hingga-berat, sesuai dengan definisi
Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries
(GUSTO). Perdarahan berat didefinisikan sebagai perdarahan fatal atau intracranial atau perdarahan lainnya
yang menyebabkan kompromis hemodinamik yang membutuhkan penggantian darah atau cairan, dukungan
inotropik atau intervensi bedah. Perdarahan moderat didefinisikan sebagai perdarahan yang membutuhkan
transfusi darah tetapi tidak menyebabkan kompromis hemodinamik yang membutuhkan intervensi.
Hasil efikasi sekunder utama meliputi kejadian vascular klinik baru (stroke iskemik, stroke berdarah,
infarksi otot jantung atau kematian vascular), yang dianalisa sebagai hasil gabungan dan juga sebagai hasilhasil secara sendiri-sendiri. Kematian vascular didefinisikan sebagai kematian disebabkan stroke (iskemik
atau berdarah), perdarahan sistemik, infarksi otot jantung, gagal jantung kongestif, embolisma paru,
kematian mendadak atau aritmia. Hasil efikasi juga dianalisa menurut subkelompok-subkelompok yang
telah dispesifikasikan sebelumnya.
Semua hasil efikasi dan keamanan yang dilaporkan ditegaskan oleh komisi pengambil-keputusan
pusat yang tidak mengetahui pengalokasian kelompok-studi. Anggota-anggota komisi mengklasifikasikan
subtipe-subtipe stroke-iskemik berdasarkan studi diagnostik yang ada. Dewan pemonitoran data dan
keamanan yang anggota-anggotanya dipilih oleh sponsor bekerja untuk menjamin keselamatan pasien
selama studi, dengan penilaian periodik keselamatan dan aturan penghentian yang sudah ditetapkan
sebelumnya.
ANALISA STATISTIK
Kami memperhitungkan bahwa sampel 5100 pasien akan memberikan kekuatan 90% untuk
mendeteksi penurunan risiko relatip 22% pada kelompok clopidogrel-aspirin, dengan errot tipe I bersisi-dua
0,05, dengan mengasumsikan angka kejadian 14% pada kelompok aspirin dan angka penarikan diri
keseluruhan 5% (didefinisikan sebagai ketidakpatuhan pengobatan).
Tidak ada pasien yang menarik diri antara waktu pengacakan dan pemberian dosis pertama obat
studi; semua analisa didasarkan pada populasi pasien yang menjalani pengacakan. Kami bandingkan ciri-ciri
awal-studi pasien dalam kedua kelompok studi. Proporsi digunakan untuk variabel kategorik, dan median
dengan rentang antar-kwartil digunakan untuk variabel kontinu. Waktu hingga pengacakan dihitung sebagai
rerata kelompok. Perbedaan antar-kelompok studi dalam angka stroke (iskemik atau berdarah) selama masa
tindak lanjut 90-hari dinilai dengan menggunakan model hazard-proporsional Cox, dengan gabungan pusat
studi ( 20 pasien) sebagai efek acak.
Dilaporkan hazard ratio dengan interval konfidensi 95%. Bila ada kejadian ganda dari tipe yang
sama, waktu hingga kejadian pertama digunakan dalam model. Data dari pasien yang tidak mengalami
kejadian selama studi disensor pada waktu berakhirnya studi atau kematian. Kami gunakan pendekatan ini
untuk memaksimalkan informasi tergantung-waktu dalam percobaan sambil menjaga kemudahan penafsiran
risiko. Untuk masing-masing model, asumsi hazard-proporsional dinilai dengan menguji interaksi antara
pengobatan dan waktu. Selain itu, kami menilai apakah efek pengobatan berbeda pada subkelompoksubkelompok tertentu yang dispesifikasi sebelumnya dengan menguji efek interaksi pengobatan-menurutsubkelompok dengan menggunakan model Cox. Semua uji bersisi-dua, dan nilai P 0,05 dianggap
mengindikasikan signifikansi statistik. Semua analisa statistik dilaksanakan dengan menggunakan software
SAS, versi 9.0 (SAS Institute).

HASIL-HASIL
PASIEN STUDI DAN TINDAK LANJUT
4

Antara Oktober 2009 dan Juli 2012, sebanyak 41.561 pasien dengan stroke atau TIA discreening di
114 tempat klinik; direkrut sebanyak 5.170 pasien, dengan 2.584 dialokasikan secara acak ke dalam
kelompok clopidogrel-aspirin dan 2.586 dialokasikan secara acak ke dalam kelompok aspirin. Alasan paling
umum untuk eksklusi adalah presentasi terlambat (26,4% pasien yang discreening); stroke moderat atau
berat (10,4%); perdarahan intracranial (7,0%); TIA risiko-rendah, yang didefinisikan sebagai skor < 4 atas
ABCD (6,5%); atau kontraindikasi untuk clopidogrel atau aspirin (6,0%) (Gambar S3 dalam Lampiran
Suplemen). Kedua kelompok seimbang dalam hal ciri-ciri awal-studi (Tabel 1).
Median (nilai tengah sampel) usia adalah 62 tahun, dan 33,8% pasien adalah wanita. Sebanyak
65,7% pasien mengalami riwayat hipertensi, 21,1% mengalami diabetes, dan 43,0% merupakan perokok
saat ini atau bekas perokok. Median waktu dari serangan awal stroke ringan atau TIA yang memenuhi syarat
untuk pengacakan adalah 13 jam. Kejadian indeks adalah TIA pada 1.445 pasien (27,9%). Sebanyak 36
pasien (0,7%) 20 dalam kelompok clopidogrel-aspirin dan 16 dalam kelompok aspirin tidak mengikuti
tindak lanjut; 165 pasien (6,4%) dalam kelompok clopidogrel-aspirin dan 146 (5,6%) dalam kelompok
aspirin menghentikan obat studi sebelum studi berakhir (Gambar S3 dalam Lampiran Suplemen).
HASIL PRIMER
Stroke terjadi pada 212 pasien (8,2%) pada kelompok clopidogrel-aspirin, dibandingkan dengan 303
pasien (11,7%) pada kelompok aspirin (hazard ratio, 0,68; interval konfidensi [CI] 95%, 0,57-0,81; P <
0,001) (Tabel 2 dan Gambar 2). Stroke fatal atau yang melumpuhkan terjadi pada 135 pasien (5,2%) pada
kelompok clopidogrel-aspirin dan pada 177 (6,8%) dalam kelompok aspirin (hazard ratio, 0,75; CI 95%,
0,60-0,94; P = 0,01). Stroke iskemik terjadi pada 204 pasien (7,9%) pada kelompok clopidogrel-aspirin dan
pada 295 (11,4%) pada kelompok aspirin (hazard ratio, 0,67; CI 95%, 0,56-0,81; P < 0,001). Stroke berdarah
terjadi pada 8 pasien dalam masing-masing dari kedua kelompok studi (0,3% dari masing-masing
kelompok).
HASIL SEKUNDER UTAMA DAN HASIL EFIKASI LAINNYA
Hasil gabungan dari kejadian vascular terjadi pada 216 pasien (8,4%) pada kelompok clopidogrelaspirin, dibandingkan dengan 307 pasien (11,9%) pada kelompok aspirin (hazard ratio, 0,69; CI 95%, 0,580,82; P < 0,001) (Tabel 2, dan Gambar S4 dalam Lampiran Suplemen). Kematian karena sesuatu sebab
terjadi pada 0,4% pasien dalam masing-masing kelompok. Kematian vascular (termasuk kematian dari
stroke berdarah) yang terjadi pada 6 pasien (0,2%) dalam kelompok clopidogrel-aspirin dan pada 5 (0,2%)
dalam kelompok aspirin. TIA terjadi pada 39 pasien (1,5%) dalam kelompok clopidogrel-aspirin dan pada
47 (1,8%) dalam kelompok aspirin (P = 0,36).
KEJADIAN PERDARAHAN
Perdarahan moderat atau berat, sebagaimana didefinisikan dengan cara kriteria GUSTO, yang terjadi
pada tujuh pasien (0,3%) dalam kelompok clopidogrel-aspirin dan pada delapan (0,3%) dalam kelompok
aspirin (P = 0,73) (Tabel 2). Angka kejadian perdarahan adalah 2,3% dalam kelompok clopidogrel-aspirin
dibandingkan dengan 1,6% dalam kelompok aspirin (hazard ratio, 1,41; CI 95%, 0,95-2,10; P = 0,09) (Tabel
2).
SUBKELOMPOK
Penurunan dalam angka stroke dan kejadian vascular sekunder gabungan dengan clopidogrel dan
aspirin konsisten pada semua subkelompok utama (Gambar 2, dan Gambar S5 dalam Lampiran Suplemen).
Tidak ada interaksi yang signifikan pada salah satu dari ke 11 subkelompok yang ditetapkan sebelumnya (P
> 0,10 untuk semua perbandingan).
KEAMANAN
5

Kejadian merugikan terjadi dalam proporsi pasien serupa pada kedua kelompok (5,8% dalam
kelompok clopidogrel-aspirin dan 5,0% dalam kelompok aspirin). Proporsi pasien dengan kejadian
merugikan serius juga serupa (1,0% dan 0,8% masing-masing dalam kelompok clopidogrel-aspirin dan
kelompok aspirin) (Tabel S4 dalam Lampiran Suplemen).

DISKUSI
Dalam percobaan berskala besar ini yang melibatkan pasien dengan TIA risiko-tinggi atau stroke
iskemik ringan, kami menemukan bahwa penambahan clopidogrel pada aspirin dalam 24 jam setelah
serangan awal gejala mengurangi risiko stroke selanjutnya hingga 32,0%, dibandingkan dengan hanya
aspirin. Angka kejadian selama periode awal ini sangat tinggi, dan clopidogrel terkait dengan penurunan
risiko absolut 3,5 point persentase, setara dengan jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati 29 pasien guna
mencegah satu stroke selama periode 90 hari. Terapi kombinasi dengan clopidogrel dan aspirin,
dibandingkan dengan hanya aspirin, tidak terkait dengan peningkatan kejadian perdarahan, walaupun ada
trend mengkhawatirkan dalam perdarahan keseluruhan ke arah lebih banyak kejadian dengan terapi
kombinasi.
Hasil percobaan kami berbeda dari hasil percobaan lainnya tentang terapi kombinasi dengan
clopidogrel dan aspirin setelah kejadian iskemik otak. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa, berbeda
dengan percobaan-percobaan sebelumnya, percobaan kami mentargetkan populasi yang berisiko sangat
tinggi untuk iskemia kambuhan dan yang berisiko rendah untuk perdarahan. Percobaan-percobaan
sebelumnya mencakup pasien dengan stroke yang lebih berat daripada percobaan kami, dan tidak merekrut
pasien dalam jam-jam pertama setelah stroke ringan atau TIA indeks, selama mana risiko iskemia kambuhan
sangat tinggi. Ini bisa menjelaskan mengapa percobaan lainnya tidak menunjukkan penurunan dalam risiko
kejadian iskemik tetapi menunjukkan peningkatan risiko perdarahan.
Dalam studi kami, kurva untuk kelangsungan hidup bebas stroke sangat tajam dalam beberapa hari
pertama, selama mana kurva yang menggambarkan kelompok-kelompok pengobatan divergen secara drastis.
Selanjutnya, angka stroke serupa. Ini menunjukkan bahwa persyaratan untuk pengacakan dalam 24 jam
setelah serangan awal gejala-gejala, dengan hampir setengah pasien direkrut dalam 12 jam (dan diobati
segera setelah itu), memang penting. Walaupun kami tidak menemukan perbedaan relatip dalam hasil efikasi
antara pasien yang dialokasikan secara acak ke dalam kelompok studi dalam 12 jam dan yang dialokasikan
setelah interval waktu yang lebih lma, angka kejadian absolut lebih tinggi pada pasien yang direkrut dalam
12 jam. Dalam praktek klinik, pengobatan dengan clopidogrel dan aspirin sesegera mungkin setelah
serangan awal gejala mungkin menghasilkan manfaat absolut paling besar, karena angka kejadian iskemik
paling tinggi dalam jam-jam awal setelah gejala-gejala muncul.
Percobaan kami dilaksanakan seluruhnya di China, sebuah negara dengan kira-kira 150 sampai 250
kematian karena stroke per 100.000 orang per tahun, yang lima kali lebih tinggi angka kejadian di Amerika
Serikat. Walaupun alat diagnostik dan terapi yang umum digunakan di Amerika Serikat dan Eropa tersedia di
sebagian besar rumah sakit di China, namun tingkat perawatan ini tidak terjangkau sebagian pasien. Praktek
pencegahan sekunder juga kurang giat dilakukan di China, di mana tingkat pengobatan hipertensi, diabetes
dan hiperlipidemia rendah, seperti yang terbukti pada populasi studi kami (Tabel S3 dalam Lampiran
Suplemen). Lebih jauh lagi, distribusi subtipe-subtipe stroke di China berbeda dari yang ditemukan di
negara-negara yang lebih maju; China mengalami kejadian atherosclerosis intracranial arteri-besar yang
lebih tinggi dan prevalensi polimorfisma genetik yang lebih tinggi yang mempengaruhi metabolisme
clopidogrel. Percobaan Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT)
(ClinicalTrials.gov number, NCT00991029), yang disponsori oleh National Institutes of Health, yang serupa
dengan percobaan kami, sekarang sedang merekrut pasien di lokasi terutama di Amerika Serikat. Percobaan
6

POINT menilai dosis pembebanan clopidogrel yang lebih tinggi (600 mg) dan jendela waktu yang lebih
sempit (pengobatan dalam 12 jam setelah serangan awal gejala) daripada yang digunakan dalam studi kami.
Ada beberapa kondisi klinik umum yang mirip dengan TIA, yang meliputi seizure, migraine, vertigo
periferal, syncop dan ansietas. Untuk meminimalkan risiko merekrut pasien yang mengalami kondisi yang
mirip dengan TIA, kami mengeksklusikan semua pasien dengan gejala-gejala sensorik tersendiri, perubahan
penglihatan tersendiri atau pusing atau vertigo tersendiri tanpa bukti infarksi akut atas CT atau MRI kepala
di awal-studi. Selain itu, perekrutan pasien dengan TIA dibatasi pada pasien dengan skor ABCD yang tinggi
( 4) untuk meningkatkan kemungkinan bahwa penyakit adalah disebabkan TIA yang sebenarnya dan untuk
menjamin bahwa kami merekrut pasien yang berisiko tinggi untuk kejadian iskemik selanjutnya. Risiko
stroke selanjutnya dalam percobaan tinggi untuk populasi pasien ini, yang menunjukkan bahwa strategi kami
berhasil. Temuan-temuan kami mungkin tidak berlaku pada populasi pasien lainnya yang mengalami
kejadian-kejadian iskemik.
Sebagai kesimpulan, studi kami menunjukkan bahwa pada pasien dengan TIA risiko-tinggi atau
stroke iskemik ringan yang ditemui pertama kali dalam 24 jam setelah serangan awal gejala, pengobatan
dengan clopidogrel plus aspirin selama 21 hari, yang diikuti dengan hanya clopidogrel selama 90 hari, lebih
unggul dari hanya aspirin dalam mengurangi risiko kejadian stroke selanjutnya. Kombinasi clopidogrel
dengan aspirin tidak menyebabkan lebih banyak kejadian perdarahan pada populasi pasien ini daripada
hanya aspirin.