Tuberkulosis dan Diabetes Mellitus: Konvergensi Dua Epidemi

Kelly E Dooley dan Richard E Chaisson

Divisi Penyakit Menular dan Pusat Tuberculosis Research (KE Dooley MD, RE
Chaisson MD), dan Divisi Farmakologi Klinik (KE Dooley), Johns Hopkins
University
School of Medicine, Baltimore, MD, USA
Abstrak
Hubungan antara diabetes mellitus dan tuberkulosis telah diakui selama
berabad-abad. Dalam dekade baru-baru ini, kejadian TB telah menurun di negaranegara berpenghasilan tinggi, namun insiden tetap tinggi di negara-negara yang
memiliki insidensi infeksi HIV yang tinggi, prevalensi tinggi kekurangan gizi dan
populasi penduduk yang padat, atau infrastruktur penanggulangan TB yang
buruk. Pada saat yang sama, prevelensi diabetes mellitus melonjak secara global,
didorong oleh obesitas. Ada bukti yang berkembang bahwa diabetes mellitus
merupakan faktor risiko penting untuk tuberkulosis dan dapat mempengaruhi
presentasi penyakit dan respon pengobatan. Selanjutnya, tuberkulosis mungkin
menyebabkan intoleransi glukosa dan memperburuk kontrol glikemik pada
penderita diabetes. Kami meninjau epidemiologi TB dan diabetes, dan
memberikan sinopsis bukti untuk peran diabetes mellitus terhadap kerentanan,
presentasi klinis, dan respon terhadap pengobatan tuberkulosis. Selain itu, kami
meninjau potensi mekanisme bagaimana diabetes mellitus dapat menyebabkan
tuberkulosis, efek TBC pada kontrol diabetes, dan masalah farmakokinetik yang
berkaitan dengan co-manajemen diabetes dan TBC.
Pengantar
Hubungan antara diabetes mellitus dan tuberkulosis dan peran sinergis
mereka dalam menyebabkan penyakit terhadap manusia telah diakui selama
berabad-abad. Karya-karya kuno oleh Yugimahamuni, India siddhar,
menggambarkan gejala pasien dengan "meganoikal" (gangguan berkemih), yang
berkembang dari obesitas, impotensi, haus, dan glikosuria, dan akhirnya sampai
menyebabkan penurunan kesadaran, atau tuberkulosis.1 Pengenalan insulin pada
tahun 1920, penemuan streptomisin pada 1940-an, dan perkembangan selanjutnya
antibiotik lainnya secara substansial, angka kematian kasus menurun untuk
individu dengan diabetes mellitus atau tuberkulosis. peningkatan sanitasi, gizi
yang lebih baik, dan populasi yang tidak terlau padat dapat menyebabkan
berkurangnya insidensi TBC secara nyata. Dalam beberapa dekade terakhir,
tuberkulosis telah semakin menjadi masalah di negara berpenghasilan rendah,
terutama mereka dengan epidemi HIV, dan non-insulin-dependent diabetes
mellitus (NIDDM) telah muncul sebagai kondisi kesehatan kronis di seluruh
dunia, sebagai konsekuensi dari meningkatnya obesitas, perubahan pola diet dan
aktivitas fisik, dan penuaan populasi.2-5 Efek diabetes pada pengembangan dan
keparahan TB, dan kompleks keterkaitan antara nutrisi, obesitas, diabetes, dan
TBC tetap menjadi masalah provokatif kesehatan masyarakat dan pengobatan
klinis.6-8 Dalam pengaturan meningkatnya tumpang tindih populasi beresiko
untuk kedua penyakit, kombinasi tuberkulosis dan diabetes mellitus merupakan

ancaman kesehatan di seluruh dunia. Tujuan kami adalah untuk mengevaluasi

karya yang diterbitkan dan mensintesis ulasan singkat berikut ini
Topik: epidemiologi diabetes mellitus dan penyakit TBC; pengaruh diabetes
mellitus pada kejadian tuberkulosis, presentasi radiografi, tingkat keparahan, dan
hasil; mekanisme potensial dimana diabetes mellitus meningkatkan kejadian TB;
sebab akibat yang efek hubungan tuberkulosis pada insiden diabetes mellitus; dan
isu-isu farmakologi cotreatment tuberkulosis dan diabetes mellitus.
Beban Ganda TB dan Diabetes
Beban penyakit menular terkonsentrasi di negara-negara berpenghasilan
rendah. Namun, penyakit yang tidak menular, yang mewakili 47% dari beban
penyakit pada tahun 1990 di negara berpenghasilan rendah, telah diprediksi
meningkat hingga 69% pada tahun 2020.9 Meningkatknya industrialisasi dan
urbanisasi menyebabkan kejadian obesitas dan diabetes yang lebih tinggi. Jumlah
penderita diabetes, yang 171 juta pada tahun 2000, diperkirakan akan tumbuh ke
366-440 juta pada tahun 2030, dengan tiga-perempat dari pasien dengan diabetes
tinggal di negara-negara berpenghasilan rendah (gambar).10,12,13 Diabetes
menimbulkan beban keuangan yang besar di negara-negara dengan sumber daya
yang terbatas. Sebagai contoh, di Afrika, di mana rata-rata pengeluaran per
kapita untuk kesehatan adalah US $30-800, rata-rata biaya tahunan untuk
perawatan diabetes berkisar antara $2.144 dan $11.430 (biaya langsung $8761220).14 Di banyak negara, insulin harganya mahal atau jarang tersedia: kondisi
sosial dan ekonomi sangat mempengaruhi pemilihan perawatan.16 Dalam
rangkaian keterbatasan sumber daya tersebut, TBC terus memiliki angka
kematian yang tinggi. Sedangkan penyebab paling umum kematian di negaranegara berpenghasilan rendah dan menengah adalah penyakit jantung iskemik
dan penyakit serebrovaskular, HIV dan TBC berada di lima penyebab kematian
tersering.17 Tuberculosis, kemiskinan, dan akses yang buruk untuk pelayanan
kesehatan berkaitan erat, mempersulit penyediaan perawatan TB. 18 Komorbiditas
seperti diabetes mellitus mempersulit perawatan tuberkulosis lanjut. Beberapa
studi menunjukkan bahwa coaffliction dengan tuberkulosis dan diabetes mellitus
adalah umum, baik di negara-negara berpenghasilan rendah dan berpenghasilan
tinggi.19-22 Bagaiman pelayanan kesehatan masyarakat mengelola biaya penyakit
non-infeksi kronis yang tumpang tindih antara mereka yang menular dan penyakit
tidak menular?
Pengaruh Diabetes Terhadap Risiko TBC dan Keparahan
Secara historis, kejadian TB pada pasien dengan diabetes telah tinggi. 23,24
Pada tahun 1934, sebuah risalah mengenai hubungan antara diabetes dan TBC
ditulis oleh Howard Root (seorang dokter di Rumah Sakit Deaconess, Boston,
MA, USA), sebelum tersedianya obat antimycobacterial. 24 buku tebal yang
panjang-nya menggambarkan epidemiologi, patologi, dan tentu saja klinis pasien
yang terkena. Dalam studinya, tuberculosis pada orang dewasa dengan diabetes
lebih sering dari yang diharapkan, dan risiko itu sangat tinggi di sekolah dan
remaja dengan diabetes. Dalam seri otopsi nya dari 126 pasien, tidak ada temuan
patologis yang unik untuk "diabetes TBC" ditemukan. Di antara total 245 kasus
tuberculosis pada pasien diabetes, ia menemukan "tidak ada insidiousness

khusus" dari tanda-tanda dan gejala, dan temuan radiografi yang mirip dengan
pasien non-diabetes. TB berkembang paling sering pada pasien dengan kontrol
diabetes yang buruk. Pada Philadelphia Diabetic Survey, Boucot dan colleagues25
menemukan peningkatan dua kali lipat prevelensi TB pada rontgen dada terhadap
3106 pasien diabetes dibandingkan dengan 70.767 kontrol dari demografi yang
sama. Selanjutnya, mereka menemukan bahwa pasien diabetes yang
membutuhkan lebih dari 40 unit insulin per hari dua kali mungkin untuk terkena
TB dibandingkan mereka yang menggunakan dosis yang lebih rendah, sehingga
menghubungkan keparahan diabetes melitus dengan risiko tuberkulosis. Dalam
20 tahun terakhir, perdebatan mengenai apakah diabetes mellitus menyebabkan
peningkatan kerentanan tuberkulosis, serta perbedaan dalam presentasi,
keparahan, dan respon terhadap terapi, memiliki keterkaitan. Kami meringkas
penelitian menangani masalah ini.
Kejadian TB pada Pasien Dengan Diabetes
Risiko berkembangnya TB aktif adalah proses dua langkah, dimulai dengan
paparan awal terhadap infeksi oleh Mycobacterium tuberculosis diikuti oleh
perkembangan penyakit selanjutnya. Penelitian diabetes mellitus dan TBC
umumnya berfokus pada penyakit TB aktif. Namun, dalam sebuah penelitian di
klinik umum kedokteran di Spanyol, 69 (42%) dari 163 pasien diabetes memiliki
tes kulit tuberkulin positif, menunjukkan tingkat TB laten yang tinggi pada pasien
diabetes, meskipun ini bisa saja dikacaukan oleh usia dan tidak adanya kelompok
kontrol.26 Beberapa studi kasus-kontrol telah menunjukkan bahwa relatif odds
berkembangnya tuberkulosis pada pasien diabetes berkisar dari 2,44-8,33
dibandingkan dengan pasien non-diabetes (tabel 1)27-30 Beberapa penelitian kohort
longitudinal skala besar telah menunjukkan temuan serupa. 19,33,35,39,40 Di Korea,
sebuah studi longitudinal 3 tahun yang melibatkan 800.000 pegawai negeri sipil
menunjukkan bahwa risiko rasio TB pada pasien diabetes dibandingkan kontrol
non-diabetes adalah 3,47 (95% CI 2,98-4,03).33 Dalam sebuah studi dari UK
General Practice Research Dtabase, yang meliputi catatan dari lebih dari 2 juta
pasien, Jick dan colleagues37 mengidentifikasi semua kasus TB yang dilaporkan
antara tahun 1990 dan 2001 dan membandingkannya dengan kontrol, dan
menemukan bahwa kemungkinan disesuaikan ratio (disesuaikan dengan usia,
jenis kelamin, dan praktek) untuk TB adalah 3,8 (95% CI 2,3-6,1) untuk diabetes
pasien dibandingkan dengan mereka yang tidak diabetes. Di Hong Kong, dalam
sebuah studi 5 tahun dari 42.000 individu lanjut usia, bahaya terhadap TB aktif
lebih tinggi pada pasien diabetes dari pada individu tanpa diabetes (1,77; 95% CI
1,41- 2,24), namun peningkatan risiko ini hanya hadir pada mereka dengan
konsentrasi HbA1c lebih besar dari 7% . 40 Studi-studi besar melibatkan ribuan
peserta memberikan data yang meyakinkan bahwa diabetes mellitus adalah faktor
risiko sedang-kuat untuk pengembangan TB aktif. Memang, meta-analisis besar
baru-baru menunjukkan bahwa pasien diabetes memiliki 3,1 kali (95% CI 2,274,26) lebih mungkin untuk memiliki TB dibandingkan kontrol, dengan ukuran
efek lebih tinggi pada populasi Amerika non-Utara.41 Beberapa studi
menunjukkan bahwa risiko pengembangan TB aktif antara diabetes pasien sangat
tinggi di kalangan orang Hispanik, mungkin karena Infeksi TBC laten lebih
umum pada populations.34,36,38 Diantara orang Hispanik berusia 25-54 tahun,
risiko TBC disebabkan diabetes adalah 25%, setara dengan HIV.34 Jika diabetes

dikaitkan dengan tuberkulosis, orang mungkin bertanya apakah keparahan

diabetes terkait dengan besarnya resiko. Dua penelitian telah membandingkan
insiden TB aktif antara insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) dan NIDDM.
Dalam kohort 1529 diabetes individu di Chile, yang diikuti secara prospektif
1959-1982, yang aktuaria 10 tahun probabilitas mengembangkan TB adalah 24%
pada IDDM dan 4,8% di NIDDM.31 Dalam penelitian prospektif pasien diabetes
yang diikuti selama 1-7 tahun di Tanzania, 9,0% pasien dengan IDDM dan 2,7%
dari pasien dengan NIDDM berkembang menjadi tuberculosis paru.32 Kedua studi
memberikan bukti bahwa ketergantungan insulin, sebagai penanda untuk
keparahan penyakit, memprediksi peningkatan risiko tuberkulosis. Dalam sebuah
penelitian terbaru dari 4690 pasien diabetes usia lanjut di Hong Kong, mereka
dengan HbA1c lebih dari 7% memiliki tiga kali peningkatan bahaya aktif TBC
dibandingkan dengan mereka dengan HbA1c kurang dari 7% (hazard ratio 3,11;
95% CI 1,63-5,92).40 Data ini menunjukkan bahwa kontrol glikemik yang buruk
merupakan faktor risiko untuk terjadinya TBC. Meskipun tidak ada alasan, untuk
mengharapkan hubungan dengan diabetes mellitus dan resistensi obat, dua
penelitian telah menunjukkan bahwa pasien diabetes lebih mungkin untuk
berkembang menjadi multidrug-tuberkulosis resisten dibandingkan mereka yang
tanpa diabetes.42,43 Namun, empat studi di tempat berbeda menunjukkan tidak ada
peningkatan risiko yang signifikan.44-47 Mekanisme ilmiah dimana diabetes
mellitus akan menyebabkan akuisisi preferensial TB-MDR tidak jelas.
Temuan Radiografi pada Pasien Diabetes TB
Presentasi radiografi TB bergantung pada banyak faktor, termasuk durasi
penyakit dan status kekebalan host. Pada tahun 1927, Sosman dan Steidl 48
melaporkan bahwa sebagian besar pasien diabetes dengan tuberkulosis memiliki
keterlibatan paru bagian bawah, sedangkan non-diabetes pasien biasanya
memiliki infiltrat lobus atas. Penelitian selanjutnya di tahun 1970-an dan 1980-an
menguatkan temuan ini,49,50 dan secara luas diyakini bahwa TB paru pada pasien
diabetes disajikan dengan pola radiografi atipikal dan distribusi, terutama
keterlibatan paru bagian bawah. Secara klinis, ini penting karena tuberkulosis
lobus bawah dapat salah terdiagnosis sebagai community-acquired pneumonia
atau kanker. Juga, pasien dengan paru TBC yang tidak memiliki keterlibatan
lobus atas cenderung memiliki sputum positif pada smears dan kultur.51
Sedangkan dalam satu seri, 20% dari pasien dengan diabetes mellitus
memperlihatkan keterlibatan lobus bawah,49 dalam penelitian lain, keterlibatan
lobus bawah hanya terlihat pada 1,8% (8 dari 438 pasien) dan 8,3% (1 dari 12
pasien).52,53 Penelitian selanjutnya telah menghasilkan campuran hasil (tabel 2).
Dari catatan, orang yang lebih tua lebih mungkin untuk memiliki keterlibatan
lobus bawah, dan perubahan yang prefensial lebih dalam lower-lobe alveolar
oxygen tension yang berhubungan dengan usia atau diabetes mellitus telah
disarankan untuk mendukung penyakit yang lobus bawah pada kelompok ini. 51,61
Dalam kebanyakan seri, penyakit multilobar atau adanya beberapa rongga lebih
umum pada pasien diabetes, tetapi lebih penyakit paru bagian bawah jarang lebih
umum pada pasien diabetes dibandingkan kontrol, kecuali, mungkin, di pasien
berusia di atas 40 tahun.54,55,59,60,62 Hasil substansial bervariasi antara studi, dan

frekuensi temuan radiografi yang tidak biasa pada pasien diabetes mungkin telah
dibesar-besarkan.
Keparahan Penyakit dan Hasil pada Pasien Diabetes dengan Tuberkulosis
Beban Mikobakteri, Konversi Kultur, dan Relapse- Jika diabetes mengubah
kekebalan terhadap tuberkulosis, menyebabkan beban dasar mikobakteri yang
lebih tinggi dan waktu lebih lama untuk culture conversion dengan pengobatan,
akan menghasilkan tingkat kekambuhan yang lebih tinggil. Tiga retrospektif kecil
studi menunjukkan bahwa beban mikobakteri dasar mungkin lebih tinggi pada
pasien diabetes daripada di kontrol.27,64,65 Namun, hasil penelitian menilai sputumculture konversi menujukkan hasil yang beragam tergantung pada variabel hasil
digunakan (tabel 3). Dalam studi yang menilai konversi sputum-kultur setelah
setidaknya 2 bulan pengobatan (penanda pengganti umum yang digunakan untuk
memprediksi kekambuhan TB), proporsi konversi adalah serupa pada pasien
diabetes dan kontrol.20,68 Sebagai contoh, dalam sebuah penelitian di Indonesia,
diabetes bukan faktor risiko untuk sputum-smear atau positif sputum-kultur pada
2 bulan setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, bodymass index, lokasi
penelitian, temuan radiografi dada, dan beban dasar mikobakteri sputum.67
Demikian pula, di antara 692 pasien TB BTA positif di Arab Saudi, 98,9% dari
pasien diabetes dan 94,7% dari kontrol memiliki kultur sputum negatif pada 3
months.66 Namun, dalam studi menilai waktu untuk konversi sputum-kultur,
pasien diabetes tampaknya mengambil lebih lama untuk mencapai negatif kultur.
Dalam satu penelitian di Turki, pasien dengan diabetes yang menerima
pengobatan TB memiliki waktu konversi sputum-kultur yang lebih lama
dibandingkan pasien non-diabetes (67 vs 55 hari; p = 0,02).69 Dalam sebuah
penelitian yang menggunakan analisis survival untuk mengukur waktu dengan
kultur konversi, waktu median untuk kultur negatif secara signifikan lebih lama
pada pasien diabetes dibandingkan di kontrol. (42 vs 37 hari; p = 0 03)70
Menggunakan teknik yang sama, sebuah studi ketiga juga menemukan tren
menuju peningkatan waktu median untuk konversi kultur pada pasien diabetes
(49 vs 39 hari; p = 0,09).20 Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa meskipun
beban basiler mungkin lebih tinggi pada presentasi pasien diabetes, mengarah
waktu yang lebih panjang untuk konversi sputum-kultur, tingkat konversi
sputum-kultur yang mirip dengan pasien non-diabetes dengan 2-3 bulan
pengobatan. Apakah peningkatan waktu untuk konversi kultur pada pasien
diabetes mengarah peningkatan risiko kekambuhan belum diteliti secara
memadai.
Kegagalan Pengobatan dan Kematian-Apakah diabetes mellitus
mempengaruhi pasien untuk kegagalan pengobatan atau kematian? Dalam satu
penelitian di Mesir, yang membandingkan 119 pasien dengan kegagalan
pengobatan untuk 119 kontrol, diabetes diberikan 3,9 kali peningkatan risiko
kegagalan pengobatan pada pasien yang menerima terapi jangka pendek yang
diawasi langsung (tabel 4).72 Dalam sebuah penelitian di Indonesia pada pasien
dengan kepatuhan yang tinggi terhadap pengobatan, kultur dahak 6 bulan positif
pada 22,2% dari pasien dengan diabetes mellitus dan dalam 6,9% dari kontrol;
perbedaan ini setelah penyesuaian untuk usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh,
dan faktor lainnya.67 Yang penting, resistensi obat lebih rendah, dan kepatuhan

pengobatan lebih tinggi pada pasien diabetes, sehingga peningkatan kegagalan

bukan karena resistensi atau non-kepatuhan terhadap pengobatan. Dalam studi
deskriptif kasus-kontrol oleh Mboussa dan rekan, kegagalan 27 pengobatan atau
kematian terlihat pada 41% pasien dengan TB dan diabetes mellitus, tetapi hanya
13% dari mereka dengan tuberkulosis saja. Dari 8 pasien yang meninggal pada
kelompok tuberkulosis dan diabetes, 7 pasien meninggal karena gagal pernapasan
terkait TBC sedangkan 1 pasien meninggal karena koma diabetes. Dua penelitian
kohort retrospektif pasien dengan TB paru di Maryland, Amerika Serikat, telah
menunjukkan 6,5-6,7 kali peningkatan risiko kematian pada pasien diabetes
dibandingkan dengan non kontrol diabetes setelah penyesuaian untuk kofaktor
penting.20,73 Dalam penelitian terbaru oleh Wang dan kolega, 64 1-year all-cause
mortality adalah 17,6% pada pasien diabetes versus 7,7% pada non kontrol
diabetes, dan kematian secara khusus disebabkan tuberkulosis paru adalah
secara signifikan lebih umum pada pasien diabetes (12,2% vs 4,2%). Di antara
416 tuberculosis terkait kematian di Sao Paulo, Brasil pada tahun 2002, diabetes
adalah sering co-morbiditas, hadir dalam 16%.21 Studi ini menunjukkan bahwa
kegagalan pengobatan dan kematian lebih sering pada pasien diabetes. Namun,
apakah manajemen yang agresif diabetes mellitus akan meningkatkan pengobatan
tanggapan masih belum jelas. Selanjutnya, karena penyebab kematian yang tidak
dilaporkan pada sebagian besar studi, kita tidak tahu apakah tingkat kematian
dijelaskan oleh peningkatan keparahan TB pada pasien diabetes atau dengan
adanya komorbiditas disebabkan diabetes mellitus diperparah dengan zaman yang
semakin maju.
Bagaimana Diabetes Mellitus Dapat Menyebabkan Tuberkulosis?
Dabetes yang tidak terkontrol dapat menyebabkan beberapa komplikasi,
termasuk penyakit pembuluh darah, neuropati, dan peningkatan kerentanan
terhadap infeksi.74 Diabetes mungkin juga menyebabkan peningkatan kerentanan
terhadap penyakit yang disebabkan oleh M.tuberculosis melalui beberapa
mekanisme. Mekanisme termasuk yang berhubungan langsung dengan
hiperglikemia dan insulinopenia seluler, serta efek tidak langsung pada makrofag
dan fungsi limfosit, menyebabkan kemampuan berkurang untuk memakan
organisme.
Sel-sel efektor yang paling penting untuk penahanan tuberkulosis adalah
fagosit (makrofag alveolar dan monosit prekursor) dan limfosit. Diabetes
diketahui mempengaruhi kemotaksis, fagositosis, aktivasi, dan presentasi antigen
oleh fagosit dalam menanggapi M. tuberculosis. Pada pasien diabetes, kemotaksis
monosit terganggu, dan cacat ini tidak membaik dengan insulin.75 Pada tikus
dengan streptozotocin-induced diabetes mellitus persisten (streptozotocin adalah
racun-sel islet), makrofag memiliki sepersepuluh dari aktivitas fagositosis dari
kontrol tikus tapi pembunuhan intraseluler yang sama.76 Dalam eksperimen ini,
90% dari tikus meninggal setelah terpapar dengan tuberkulosis dibandingkan
dengan 10% dari tikus normal. Dalam studi pasien dengan TBC, makrofag
alveolar kurang aktif dan mengalami penurunan produksi hidrogen peroksida
pada mereka dengan diabetes.77 Dalam peran mereka sebagai sel antigenpresenting untuk inisiasi aktivasi limfosit, fagosit mengikat dan kemudian
menginternalisasi antigen untuk pengolahan dan presentasi melalui reseptor Fc
mereka; sekali diaktifkan, mereka menghasilkan interleukin 2, meningkatkan T-

proliferasi sel. Defisiensi insulin dapat menyebabkan gangguan internalisasi Fcreseptor-bound material.78 Pancreatectomised tikus memiliki sedikit
phagocytosis.75 Fc-reseptor-mediated pada pasien dengan NIDDM, satu studi
menunjukkan yang normal interleukin-2 produksi monosit dengan jumlah normal
reseptor Fc tetapi menurun populasi komplemen monosit bantalan reseptor 3,
yang dapat menyebabkan kepatuhan berkurang dan fagositosis.79
Diabetes mungkin mempengaruhi produksi T-sel, interferon dan
pertumbuhan sel-T, fungsi, dan proliferasi. Interferon mempotensiasi nitricoxide-dependent intracellular killing activity pada makrofag. Dalam percobaan
yang melibatkan tikus dengan diabetes streptozotocin-iinduksi yang dipaparkan
dengan M. tuberculosis, konsentrasi interferon yang berkurang, dan produksi
nitrat sintase-oksida diinduksi oleh makrofag rendah;80 Beban bakteri juga lebih
tinggi dari pada tikus kontrol.81 Produksi Interferon- adalah lebih terganggu pada
kondisi glukosa yang tinggi.80 Selain itu, konsentrasi interleukin 12, faktor T-cellstimulating dihasilkan oleh makrofag, lebih rendah di paru-paru dan limpa hewan
diabetes. Demikian pula, di Goto Kakizaki model tikus NIDDM, interferon-,
interleukin-12, dan nitrat oksida produksi yang berkurang dalam menanggapi M.
tuberculosis.82 Proliferasi Limfosit dalam menanggapi phytohaemagglutinin
lemah pada pasien dengan IDDM terkontrol.83 Dalam sebuah studi dari pasien
dengan NIDDM, perubahan konsentrasi glukosa atau penambahan interleukin 12
tidak meningkat proliferasi T-limfosit atau ekspresi interleukin-2 reseptor.79
Penelitian-penelitian dan lain-lain menunjukkan penurunan fungsi imunologi
pada IDDM dan NIDDM yang mungkin mempengaruhi pasien untuk terinfeksi
yang imunitas seluler memiliki peran penting, seperti tuberkulosis. Penurunan
fagosit dan fungsi T-cell merupakan kontributor. Implikasi dari perbedaan terkait
diabetes dalam respon kekebalan terhadap TBC sedang diselidiki. 84 Kontribusi
relatif terhadap genetika, kekurangan vitamin, dan faktor lainnya yang
meningkatan risiko tuberkulosis pada pasien diabetes masih harus ditegakkan.61,75
Apakah TBC Menyebabkan Diabetes?
Jika diabetes dapat mempengaruhi pasien untuk menderita TBC, apakah
infeksi tuberkulosis menyebabkan diabetes mellitus? Infeksi, termasuk
tuberkulosis, sering memperburuk kontrol glikemik pasien diabetes, dan diabetes
yang tidak terkontrol mungkin pada gilirannya meningkatkan tingkat keparahan
infeksi.85 Beberapa studi menunjukkan bahwa tuberkulosis bahkan dapat
menyebabkan diabetes pada mereka yang sebelumnya tidak memiliki diabetes.
Banyak penelitian telah menggunakan pengujian toleransi glukosa oral
menunjukkan bahwa pasien dengan tuberkulosis memiliki angka kejadian lebih
tinggi dari intoleransi glukosa dari masyarakat kontrol.78,86,87 Sedangkan tingginya
insiden toleransi glukosa oral abnormal ditemukan di pasien TB menjadi
perhatian, tidak jelas apakah intoleransi glukosa atau diabetes mellitus benarbenar terjadi, atau apakah diabetes mellitus lazim baru terdiagnosa pada pasien
yang baru menerima layanan medis yang berkaitan dengan pengobatan TB. Juga
Implikasi dari temuan ini tergantung pada apakah diabetes mellitus berlanjut pada
pasien ini, dan apakah kehadirannya secara substansial lebih umum dengan
tuberkulosis daripada dengan penyakit menular lainnya. Dalam sebuah penelitian
di Nigeria, pasien TB dengan gangguan toleransi glukosa memiliki tes yang
normal setelah 3 bulan terapi tuberkulosis. 88 Di Turki, tes toleransi glukosa oral

diberi untuk 58 pasien dengan TB aktif dan 23 pasien dengan pneumonia. 89 Dari
mereka dengan TB, 10% adalah glukosa toleran dan 9% memiliki diabetes;
pasien dengan pneumonia komunitas, tidak ada yang memiliki intoleransi glukosa
dan 17% adalah pasien dengan diabetes. Semua pasien memiliki tes yang normal
3 bulan dan 2 tahun setelah dimulainya pengobatan. Studi dua terakhir
menunjukkan bahwa infeksi menyebabkan intoleransi glukosa reversibel dan
bahwa efek ini tidak khusus untuk tuberkulosis. Di Indonesia, 13% (60 dari 454)
dari pasien dengan tuberkulosis memiliki diabetes, dibandingkan dengan 3,2%
(18 dari 556) dari kontrol usia yang sama dan jenis kelamin dari Unit perumahan
yang sama; 60% dari pasien-pasien ini, diabetes merupakan diagnosis baru.90
Sedangkan penurunan metabolisme glukosa mungkin didahului TB pada pasien
ini, data ini menggarisbawahi pentingnya pasien skrining TB untuk diabetes.
Masalah Farmakologis Dalam Co-Manajemen Diabetes Mellitus dan TBC
Infeksi diketahui memperburuk kontrol diabetes, dan TBC tidak terkecuali.
Meskipun TBC dapat menyebabkan intoleransi glukosa dan mungkin
mempengaruhi pasien diabetes mellitus, obat yang digunakan untuk mengobati
tuberkulosis mungkin juga memperburuk kontrol glikemik pada pasien dengan
diabetes. Toksisitas yang tumpang tindih juga harus dipertimbangkan ketika cotreatment TBC dan diabetes, seperti neuropati perifer yang disebabkan oleh terapi
dengan isoniazid. Mengingat risiko neuropati perifer, piridoksin harus diberikan
dengan isoniazid selama pengobatan TB pada pasien diabetes. 91 Selain itu,
pengobatan dengan rifampisin dapat menyebabkan hiperglikemia langsung atau
tidak langsung melalui interaksi dengan obat hipoglikemik oral.92,93 Rifampisin
adalah inducer kuat dari sejumlah enzim yang dimetabolisme, termasuk sistem
enzim sitokrom P450 dan enzim fase II.94 Induksi enzim ini dapat menyebabkan
metabolisme dipercepat dari obat yang diberikan dengan rifampisin dan efek
pengobatan berkurang. Urea sulfonyl diantara obat hipoglikemik oral yang paling
umum digunakan untuk pasien dengan NIDDM. Glyburide dan glipizide kedua
substrat sitokrom P450 isoenzim 2C9 (CYP2C9), dan farmakokinetik studi
menunjukkan bahwa konsentrasi serum obat ini mengalami penurunan sebesar
39% dan 22%, masing-masing, ketika diberikan dengan rifampisin. 92 Data
farmakodinamik lebih lanjut menunjukkan bahwa efek hipoglikemik glyburide
ini berkurang bila diberikan dengan rifampisin. Thiazolidinediones sering
digunakan sebagai substrat untuk enzim sitokrom P450. Rosiglitazone
dimetabolisme terutama oleh CYP2C8, dan rifampisin menurunkan konsentrasi
rosiglitazone sebesar 54-65% dan pioglitazone 54%.95-97 Nateglinide, sebuah
secretagogue insulin short-acting diberikan untuk mencegah hiperglikemia
postprandial, dimetabolisme oleh biotransformasi oksidatif, dengan keterlibatan
dari CYP2C9 dan CYP3A4; daerah di bawah kurva dikurangi d24% tanpa efek
glikemik cukup jika diberikan dengan rifampicin. 98 Repaglinide, obat, memiliki
daerah di bawah kurva yang menurun sebesar 31-57% bila diberikan dengan
rifampisin, meskipun efek penurunan glukosa yang berkurang di satu studi. 99,100
Pada pasien dengan IDDM, kebutuhan insulin mungkin meningkat ketika pada
pemberian rifampisin.99 Rifampisin telah terbukti menyebabkan fase awal
hiperglikemia yang terkait hiperinsulinemia bahkan pada pasien non-diabetes. 101,
102
Efek langsung dan tidak langsung rifampisin pada kontrol glikemik membuat

pemantauan hati dengan penyesuaian dosis yang tepat pada pasien diabetes
penting pada pasien diabetes dengan tuberkulosis.
Sama seperti terapi obat TBC mempengaruhi pengobatan diabetes, diabetes
mungkin mengubah farmakokinetika obat antituberkulosis. Dalam satu penelitian
di Indonesia, pasien diabetes dengan TBC memiliki konsentrasi serum rifampisin
53% lebih rendah daripada pasien non-diabetes dengan TB, dan ada hubungan
tidak langsung antara glukosa puasa dan konsentrasi rifampisin.103 Mengingat
bahwa konsentrasi rendah obat anti-tuberkulosis memiliki keterkaitan dengan
kegagalan pengobatan atau resistance, temuan ini menjadi perhatian khusus.
Diabetes juga dapat menyebabkan perubahan dalam penyerapan lisan, penurunan
protein yang mengikat obat, dan insufisiensi ginjal atau lemak hati dengan izin
obat gangguan.104 Efek pada konsentrasi obat tuberkulosis belum resmi diteliti;
dalam respon kasus yang buruk terhadap pengobatan pada pasien diabetes dengan
TB.105
Strategi Pencarian dan Kriteria Seleksi
Kami mencari database PubMed pada tiga kesempatan selama 2 tahun
dengan menggunakan istilah pencarian berikut: ( "TB" [MESH Terms] ATAU
"TBC" [All Fields]) DAN ( "Diabetes mellitus" [MESH Terms] ATAU "diabetes
mellitus" [All Fields] ATAU "diabetes" [All Fields] ATAU "NIDDM" [All Fields]
ATAU "IDDM" [All Fields]). Tanggal pencarian dari Juni 2007 - Agustus, 2009.
Kami mencari EMBASE dengan menggunakan pencarian strategi yang sama.
Sebuah pencarian tangan referensi dalam artikel termasuk ulasan terbaru diabetes
mellitus dan TBC juga dilakukan. Kami termasuk praklinis, cross-sectional,
retrospektif dan prospektif kohort, kasus-kontrol, dan studi farmakokinetik ditulis
dalam bahasa Inggris, Perancis, Spanyol, atau Portugis. Studi klinis yang
membandingkan tuberkulosis pada diabetes dan pasien non-diabetes dan
termasuk: kejadian, presentasi radiografi, tingkat keparahan penyakit, atau hasil
(kegagalan, kambuh, kematian, dll).
Penemuan Masa Depan
Dalam meninjau dan meringkas karya yang diterbitkan pada hubungan
kompleks antara tuberkulosis dan diabetes mellitus dan perawatan masingmasing, kami telah menemukan bahwa banyak topik penting belum dipelajari
atau tidak dipelajari sama sekali. Meskipun tuberkulosis jelas lebih umum pada
pasien diabetes, beberapa pertanyaan yang masih belum terjawab yang sangat
mempengaruhi manajemen klinis dari dua penyakit: apakah diabetes mellitus
menyebabkan peningkatan kerentanan untu kinfeksi TB awal , atau, lebih
tepatnya, apakah diabetes mellitus mengarah pada peningkatan perkembangan
dari TB laten menjadi aktif TB aktif? apakah skrining dan pengobatan TB laten
pada pasien diabetes menjadi tepat dan hemat biaya; jika demikian, populasi
mana yang akan dilakukan skrining? Pasien tuberculosis bagaimana yang harus
kami skring untuk diabetes melitus? Apakah diabetes secara substansial
memperpanjang dahak dan kultur positif; jika demikian, apakah pasien diabetes
berisiko lebih tinggi mengalami kekambuhan dibandingkan pasien non-diabetes,
dan mungkin ini mempengaruhi durasi pengobatan yang tepat? Apakah
manajemen agresif diabetes mellitus pada pasien dengan TB mempengaruhi hasil
pengobatan? Jika kematian lebih tinggi pada pasien tuberkulosis dengan diabetes,

apa penyebab paling umum kematian pada individu coaffected? Apakah ada
hubungan antara konsentrasi rifampisin rendah dan kegagalan pengobatan TBC
atau akuisisi resistensi pada pasien diabetes; jika demikian, apa yang mungkin
menjadi peran pemantauan obat terapeutik? Dengan tingkat peningkatan obesitas
dan diabetes di seluruh dunia dan tingginya lanjutan dari TBC di negara-negara
berpenghasilan rendah, kita dapat berharap bahwa jumlah individu yang memiliki
tuberkulosis dan diabetes mellitus akan meningkat tajam dalam beberapa dekade
mendatang.
Referensi :
1. Rajalakshmi S, Veluchamy G. Yugi's pramegam and diebetes mellitus: an
analogue. Bull Indian InstHist Med Hyderabad 1999;29:8387. [PubMed:
12585294]
2. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2
diabetes mellitus in women.N Engl J Med 2001;345:79097. [PubMed:
11556298]
3. van Dam RM, Rimm EB, Willett WC, Stampfer MJ, Hu FB. Dietary patterns
and risk for type 2 diabetesmellitus in U.S. men. Ann Intern Med 2002;136:201
09. [PubMed: 11827496]
4. Popkin BM. Will China's nutrition transition overwhelm its health care system
and slow economicgrowth? Health Aff (Millwood) 2008;27:106476. [PubMed:
18607042]
5. Mozaffarian D, Kamineni A, Carnethon M, Djousse L, Mukamal KJ, Siscovick
D. Lifestyle risk factorsand new-onset diabetes mellitus in older adults: the
cardiovascular health study. Arch Intern Med 2009;169:798807. [PubMed:
19398692]
6. Stevenson CR, Critchley JA, Forouhi NG, et al. Diabetes and the risk of
tuberculosis: a neglected threatto public health? Chronic Illn 2007;3:22845.
[PubMed: 18083679]
7. Harries AD, Billo N, Kapur A. Links between diabetes mellitus and
tuberculosis: should we integrate screening and care? Trans R Soc Trop Med Hyg
2009;103:12. [PubMed: 18809194]
8. Leung CC, Lam TH, Chan WM, et al. Lower risk of tuberculosis in obesity.
Arch Intern Med 2007;167:1297304. [PubMed: 17592104]
9. Boutayeb A. The double burden of communicable and non-communicable
diseases in developing countries. Trans R Soc Trop Med Hyg 2006;100:19199.
[PubMed: 16274715]
10. International Diabetes Foundation. Diabetes atlas. 4th edn. International
Diabetes Foundation; Brussels: 2009.
11. WHO. WHO report 2009: Global tuberculosis controlannex 3: the Stop TB
Strategy, case reports,treatment outcomes and estimates of TB burden. [Oct 25,
2009]. http://www.who.int/tb/publications/global_report/2009/ annex_3/en/
12. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes:
estimates for the year2000 and projections for 2030. Diabetes Care
2004;27:104753. [PubMed: 15111519]
13. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 19952025:
prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998;21:1414

31. [PubMed: 9727886]

14. Kirigia JM, Sambo HB, Sambo LG, Barry SP. Economic burden of diabetes
mellitus in the WHO African region. BMC Int Health Hum Rights 2009;9:6.
[PubMed: 19335903]
15. Mendis S, Fukino K, Cameron A, et al. The availability and affordability of
selected essentialmedicines for chronic diseases in six low- and middle-income
countries. Bull World Health Organ2007;85:27988. [PubMed: 17546309]
16. Sidibe EH. Main complications of diabetes mellitus in Africa. Ann Med
Interne (Paris) 2000;151:624
28. [PubMed: 11173705]
17. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and
regional burden of diseaseand risk factors, 2001: systematic analysis of
population health data. Lancet 2006;367:174757.[PubMed: 16731270]
18. Keshavjee S, Gelmanova IY, Pasechnikov AD, et al. Treating multidrugresistant tuberculosis inTomsk, Russia: developing programs that address the
linkage between poverty and disease. Ann NY Acad Sci 2008;1136:111.
[PubMed: 17954675]
19. Stevenson CR, Forouhi NG, Roglic G, et al. Diabetes and tuberculosis: the
impact of the diabetesepidemic on tuberculosis incidence. BMC Public Health
2007;7:234. [PubMed: 17822539]
20. Dooley KE, Tang T, Golub JE, Dorman SE, Cronin W. Impact of diabetes
mellitus on treatment outcomes of patients with active tuberculosis. Am J Trop
Med Hyg 2009;80:63439. [PubMed:19346391]
21. Lindoso AA, Waldman EA, Komatsu NK, Figueiredo SM, Taniguchi M,
Rodrigues LC. Profile oftuberculosis patients progressing to death, city of Sao
Paulo, Brazil, 2002. Rev Saude Publica 2008;42:80512. [PubMed: 18833381]
22. Restrepo BI, Fisher-Hoch SP, Crespo JG, et al. Type 2 diabetes and
tuberculosis in a dynamic binationalborder population. Epidemiol Infect
2007;135:48391. [PubMed: 16863600]
23. Barach J. Historical facts in diabetes mellitus. Ann Med Hist 1928;10:387.
24. Root H. The association of diabetes and tuberculosis. N Engl J Med
1934;210:1, 78, 127.
25. Boucot KR, Dillon ES, Cooper DA, Meier P, Richardson R. Tuberculosis
among diabetics: thePhiladelphia survey. Am Rev Tuberc 1952;65:150.
[PubMed: 14885713]
26. Bermejo M, Gil S, Velasco M, Prado A, Garcia C, Guijarro M. Tuberculin test
in diabetic patients ina health center. Aten Primaria 1995;16:15457. [PubMed:
7647211]
27. Mboussa J, Monabeka H, Kombo M, Yokolo D, Yoka-Mbio A, Yala F. Course
of pulmonarytuberculosis in diabetics. Rev Pneumol Clin 2003;59:3944.
[PubMed: 12717325]
28. Shetty N, Shemko M, Vaz M, D'souza G. An epidemiological evaluation of
risk factors fortuberculosis in South India: a matched case control study. Int J
Tuberc Lung Dis 2006;10:8086.[PubMed: 16466042]
29. Coker R, McKee M, Atun R, et al. Risk factors for pulmonary tuberculosis in
Russia: case-control
30. Jabbar A, Hussain SF, Khan AA. Clinical characteristics of pulmonary
tuberculosis in adult Pakistanipatients with coexisting diabetes mellitus. East

Mediterr Health J 2006;12:52227. [PubMed:17333789]

31. Olmos P, Donoso J, Rojas N, et al. Tuberculosis and diabetes mellitus: a
longitudinal-retrospectivestudy in a teaching hospital. Rev Med Chil
1989;117:97983. [PubMed: 2519480]
32. Swai AB, McLarty DG, Mugusi F. Tuberculosis in diabetic patients in
Tanzania. Trop Doct1990;20:14750. [PubMed: 2284664]
33. Kim SJ, Hong YP, Lew WJ, Yang SC, Lee EG. Incidence of pulmonary
tuberculosis among diabetics.Tuber Lung Dis 1995;76:52933. [PubMed:
8593374]
34. Pablos-Mendez A, Blustein J, Knirsch CA. The role of diabetes mellitus in the
higher prevalence oftuberculosis among Hispanics. Am J Public Health
1997;87:57479. [PubMed: 9146434]
35. Shah BR, Hux JE. Quantifying the risk of infectious diseases for people with
diabetes. Diabetes Care
2003;26:51013. [PubMed: 12547890]
36. Ponce-De-Len A, Garca-Garca ML, Garca-Sancho MC, et al. Tuberculosis
and diabetes insouthern Mexico. Diabetes Care 2004;27:158490. [PubMed:
15220232]
37. Jick SS, Lieberman ES, Rahman MU, Choi HK. Glucocorticoid use, other
associated factors, and therisk of tuberculosis. Arthritis Rheum 2006;55:1926.
[PubMed: 16463407]
38. Perez A, Brown HS 3rd, Restrepo BI. Association between tuberculosis and
diabetes in the Mexican border and non-border regions of Texas. Am J Trop Med
Hyg 2006;74:60411. [PubMed: 16606993]
39. Dyck RF, Klomp H, Marciniuk DD, et al. The relationship between diabetes
and tuberculosis in Saskatchewan: comparison of registered Indians and other
Saskatchewan people. Can J Public Health 2007;98:5559. [PubMed: 17278679]
40. Leung CC, Lam TH, Chan WM, et al. Diabetic control and risk of
tuberculosis: a cohort study. Am J Epidemiol 2008;167:148694. [PubMed:
18400769]
41. Jeon CY, Murray MB. Diabetes mellitus increases the risk of active
tuberculosis: a systematic review of 13 observational studies. PLoS Med
2008;5:e152. [PubMed: 18630984]
42. Bashar M, Alcabes P, Rom WN, Condos R. Increased incidence of multidrugresistant tuberculosis in diabetic patients on the Bellevue Chest Service, 1987 to
1997. Chest 2001;120:151419. [PubMed:11713128]
43. Fisher-Hoch SP, Whitney E, McCormick JB, et al. Type 2 diabetes and
multidrug-resistant tuberculosis. Scand J Infect Dis 2008;40:88893. [PubMed:
18728934]
44. Singla R, Khan N. Does diabetes predispose to the development of multidrugresistant tuberculosis? Chest 2003;123:30809. [PubMed: 12527642]
45. Subhash HS, Ashwin I, Mukundan U, et al. Drug resistant tuberculosis in
diabetes mellitus: a retrospective study from south India. Trop Doct
2003;33:15456. [PubMed: 12870601]
46. Surez-Garca I, Rodrguez-Blanco A, Vidal-Prez JL, et al. Risk factors for
multidrug-resistant tuberculosis in a tuberculosis unit in Madrid, Spain. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:325
47. Tanrikulu AC, Hosoglu S, Ozekinci T, Abakay A, Gurkan F. Risk factors for

drug resistant tuberculosis in southeast Turkey. Trop Doct 2008;38:9193.

[PubMed: 18453496]
48. Sosman M, Steidl J. Diabetic tuberculosis. Am J Roentgenol 1927;17:625.
49. Weaver RA. Unusual radiographic presentation of pulmonary tuberculosis in
diabetic patients. Am Rev Respir Dis 1974;109:16263. [PubMed: 4809157]
50. Marais RM. Diabetes mellitus in black and coloured tuberculosis patients. S
Afr Med J 1980;57:48384. [PubMed: 7368009]
51. Al-Tawfiq JA, Saadeh BM. Radiographic manifestations of culture-positive
pulmonary tuberculosis:cavitary or non-cavitary? Int J Tuberc Lung Dis
2009;13:36770. [PubMed: 19275798]
52. Segarra F, Sherman DS, Rodriguez-Aguero J. Lower lung field tuberculosis.
Am Rev Respir Dis 1963;87:3740. [PubMed: 13987682]
53. Hadlock FP, Park SK, Awe RJ, Rivera M. Unusual radiographic findings in
adult pulmonary
54. Ikezoe J, Takeuchi N, Johkoh T, et al. CT appearance of pulmonary
tuberculosis in diabetic and immunocompromised patients: comparison with
patients who had no underlying disease. AJR Am J Roentgenol 1992;159:1175
79. [PubMed: 1442377]
55. Morris JT, Seaworth BJ, McAllister CK. Pulmonary tuberculosis in diabetics.
Chest 1992;102:53941. [PubMed: 1643944]
56. Umut S, Tosun GA, Yildirim N. Radiographic location of pulmonary
tuberculosis in diabetic patients. Chest 1994;106:326. [PubMed: 8020312]
57. Kuaban C, Fotsin JG, Koulla-Shiro S, Ekono MR, Hagbe P. Lower lung field
tuberculosis in Yaounde, Cameroon. Cent Afr J Med 1996;42:6265. [PubMed:
8653769]
58. al-Wabel AH, Teklu B, Mahfouz AA, al-Ghamdi AS, el-Amin OB, Khan AS.
Symptomatology and chest roentgenographic changes of pulmonary tuberculosis
among diabetics. East Afr Med J 1997;74:6264. [PubMed: 9185385]
59. Bacakoglu F, Basoglu OK, Cok G, Sayiner A, Ates M. Pulmonary
tuberculosis in patients with diabetes mellitus. Respiration 2001;68:595600.
[PubMed: 11786714]
60. Perez-Guzman C, Torres-Cruz A, Villarreal-Velarde H, Salazar-Lezama MA,
Vargas MH. Atypical radiological images of pulmonary tuberculosis in 192
diabetic patients: a comparative study. Int JTuberc Lung Dis 2001;5:45561.
[PubMed: 11336277]
61. Perez-Guzman C, Torres-Cruz A, Villarreal-Velarde H, Vargas MH.
Progressive age-related changesin pulmonary tuberculosis images and the effect
of diabetes. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:173840. [PubMed: 11069805]
62. Shaikh MA, Singla R, Khan NB, Sharif NS, Saigh MO. Does diabetes alter
the radiological presentation of pulmonary tuberculosis. Saudi Med J
2003;24:27881. [PubMed: 12704504]
63. Wang JY, Lee LN, Hsueh PR. Factors changing the manifestation of
pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2005;9:77783. [PubMed:
16013774]
64. Wang CS, Yang CJ, Chen HC, et al. Impact of type 2 diabetes on
manifestations and treatment outcome of pulmonary tuberculosis. Epidemiol
Infect 2009;137:20310. [PubMed: 18559125]
65. Hendy M, Stableforth D. The effect of established diabetes mellitus on the

presentation of infiltrative pulmonary tuberculosis in the immigrant Asian

community of an inner city area of the United Kingdom. Br J Dis Chest
1983;77:8790. [PubMed: 6860557]
66. Singla R, Khan N, Al-Sharif N, Ai-Sayegh MO, Shaikh MA, Osman MM.
Influence of diabetes on manifestations and treatment outcome of pulmonary TB
patients. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:7479. [PubMed: 16466041]
67. Alisjahbana B, Sahiratmadja E, Nelwan EJ, et al. The effect of type 2 diabetes
mellitus on thepresentation and treatment response of pulmonary tuberculosis.
Clin Infect Dis 2007;45:42835.[PubMed: 17638189]
68. Banu Rekha VV, Balasubramanian R, Swaminathan S, et al. Sputum
conversion at the end of intensivephase of category-1 regimen in the treatment of
pulmonary tuberculosis patients with diabetesmellitus or HIV infection: an
analysis of risk factors. Indian J Med Res 2007;126:45258. [PubMed:
18160750]
69. Guler M, Unsal E, Dursun B, Aydln O, Capan N. Factors influencing sputum
smear and culture conversion time among patients with new case pulmonary
tuberculosis. Int J Clin Pract 2007;61:23135. [PubMed: 17166185]
70. Restrepo BI, Fisher-Hoch SP, Smith B, et al. Mycobacterial clearance from
sputum is delayed duringthe first phase of treatment in patients with diabetes. Am
J Trop Med Hyg 2008;79:54144. [PubMed:18840741]
71. Maalej S, Belhaoui N, Bourguiba M, et al. Pulmonary tuberculosis and
diabetes. A retrospective studyof 60 patients in Tunisia. Presse Med 2009;38:20
24. [PubMed: 18771896]
72. Morsy AM, Zaher HH, Hassan MH, Shouman A. Predictors of treatment
failure among tuberculosispatients under DOTS strategy in Egypt. East Mediterr
Health J 2003;9:689701. [PubMed:15748066]
73. Oursler KK, Moore RD, Bishai WR, Harrington SM, Pope DS, Chaisson RE.
Survival of patientswith pulmonary tuberculosis: clinical and molecular
epidemiologic factors. Clin Infect Dis2002;34:75259. [PubMed: 11850859]
74. Bloomgarden ZT. Inflammation and insulin resistance. Diabetes Care
2003;26:192226. [PubMed:12766135]
75. Moutschen MP, Scheen AJ, Lefebvre PJ. Impaired immune responses in
diabetes mellitus: analysisof the factors and mechanisms involved. Relevance to
the increased susceptibility of diabetic patientsto specific infections. Diabetes
Metab 1992;18:187201.
76. Saiki O, Negoro S, Tsuyuguchi I, Yamamura Y. Depressed immunological
defence mechanisms in mice with experimentally induced diabetes. Infect Immun
1980;28:12731. [PubMed: 6966615]
77. Wang CH, Yu CT, Lin HC, Liu CY, Kuo HP. Hypodense alveolar
macrophages in patients with diabetes mellitus and active pulmonary
tuberculosis. Tuber Lung Dis 1999;79:23542. [PubMed:10692992]
78. Abbras CK. Fc receptor-mediated phagocytosis: abnormalities associated with
diabetesmellitus. Clin Immunol Immunopathol 1991;58:117. [PubMed:
1983966]
79. Chang FY, Shaio MF. Decreased cell-mediated immunity in patients with
non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:137
46. [PubMed: 7587921]
80. Yamashiro S, Kawakami K, Uezu K, et al. Lower expression of Th1-related

cytokines and inducible nitric oxide synthase in mice with streptozotocin-induced

diabetes mellitus infected with Mycobacterium tuberculosis. Clin Exp Immunol
2005;139:5764. [PubMed: 15606614]
81. Martens GW, Arikan MC, Lee J, Ren F, Greiner D, Kornfeld H. Tuberculosis
susceptibility of diabetic mice. Am J Respir Cell Mol Biol 2007;37:51824.
[PubMed: 17585110]
82. Sugawara I, Yamada H, Mizuno S. Pulmonary tuberculosis in spontaneously
diabetic goto kakizaki rats. Tohoku J Exp Med 2004;204:13545. [PubMed:
15383694]
83. MacCuish AC, Urbaniak SJ, Campbell CJ, Duncan LJ, Irvine WJ.
Phytohemagglutinin transformation and circulating lymphocyte subpopulations in
insulin-dependent diabetic patients. Diabetes 1974;23:70812. [PubMed:
4604912]
84. Restrepo BI, Fisher-Hoch SP, Pino PA, et al. Tuberculosis in poorly controlled
type 2 diabetes: altered cytokine expression in peripheral white blood cells. Clin
Infect Dis 2008;47:63441. [PubMed:18652554]
85. Larsen, PR.; Kronenberg, HM.; Melmed, S.; Polonsky, KS., editors.
Williams textbook of endocrinology. 10th edn. WB Saunders Company;
Philadelphia: 2003.
86. Nichols GP. Diabetes among young tuberculous patients; a review of the
association of the two diseases. Am Rev Tuberc 1957;76:101630. [PubMed:
13488012]
87. Zack MB, Fulkerson LL, Stein E. Glucose intolerance in pulmonary
tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1973;108:116469. [PubMed: 4746573]
88. Oluboyo PO, Erasmus RT. The significance of glucose intolerance in
pulmonary tuberculosis. Tubercle 1990;71:13538. [PubMed: 2219464]
89. Basoglu OK, Bacakoglu F, Cok G, Sayiner A, Ates M. The oral glucose
tolerance test in patients with respiratory infections. Monaldi Arch Chest Dis
1999;54:30710. [PubMed: 10546470]
90. Alisjahbana B, van Crevel R, Sahiratmadja E, et al. Diabetes mellitus is
strongly associated with tuberculosis in Indonesia. Int J Tuberc Lung Dis
2006;10:696700. [PubMed: 16776459]
91. American Thoracic Society, CDC, Infectious Diseases Society of America.
Treatment of tuberculosis.
MMWR Recomm Rep 2003;52:177.
92. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Kivisto KT. Effects of
rifampin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glyburide and
glipizide. Clin Pharmacol Ther 2001;69:40006. [PubMed: 11406737]
93. Atkin S, Masson E, Bodmer C, Walker B, White M. Increased insulin
requirement in a patient with type 1 diabetes on rifampicin. Diab Med
1992;10:202.
94. Niemi M, Backman JT, Fromm MF, Neuvonen PJ, Kivisto KT.
Pharmacokinetic interactions with rifampicin: clinical relevance. Clin
Pharmacokinet 2003;42:81950. [PubMed: 12882588]
95. Niemi M, Backman JT, Neuvonen PJ. Effects of trimethoprim and rifampin
on the pharmacokinetics of the cytochrome P450 2C8 substrate rosiglitazone.
Clin Pharmacol Ther 2004;76:23949.[PubMed: 15371985]
96. Park JY, Kim KA, Kang MH, Kim SL, Shin JG. Effect of rifampin on the

pharmacokinetics of rosiglitazone in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther

2004;75:15762. [PubMed: 15001966]
97. Jaakkola T, Backman JT, Neuvonen M, Laitila J, Neuvonen PJ. Effect of
rifampicin on thepharmacokinetics of pioglitazone. Br J Clin Pharmacol
2006;61:7078. [PubMed: 16390353]
98. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ. Effect of rifampicin on
the pharmacokinetics and pharmacodynamics of nateglinide in healthy subjects.
Br J Clin Pharmacol 2003;56:42732. [PubMed: 12968988]
99. Hatorp V, Hansen KT, Thomsen MS. Influence of drugs interacting with
CYP3A4 on thepharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of the prandial
glucose regulator repaglinide. JClin Pharmacol 2003;43:64960. [PubMed:
12817528]
100. Niemi M, Backman JT, Neuvonen M, Neuvonen PJ, Kivisto KT. Rifampin
decreases the plasmaconcentrations and effects of repaglinide. Clin Pharmacol
Ther 2000;68:495500. [PubMed:11103752]
101. Takasu N, Yamada T, Miura H, et al. Rifampicin-induced early phase
hyperglycemia in humans. Am Rev Respir Dis 1982;125:2327. [PubMed:
7039435]
102. Waterhouse M, Wilson C, White VL, Chowdhury TA. Resolution of insulinrequiring diabetes after cessation of chemotherapy for tuberculosis. J R Soc Med
2005;98:27071. [PubMed: 15928378]
103. Nijland HM, Ruslami R, Stalenhoef JE, et al. Exposure to rifampicin is
strongly reduced in patients with tuberculosis and type 2 diabetes. Clin Infect Dis
2006;43:84854. [PubMed: 16941365]
104. Gwilt PR, Nahhas RR, Tracewell WG. The effects of diabetes mellitus on
pharmacokinetics and pharmacodynamics in humans. Clin Pharmacokinet
1991;20:47790. [PubMed: 2044331]
105. Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis.
Drugs 2002;62:216983. [PubMed: 12381217]