Pemberian makan melalui NGT sebagai penanganan awal dalam

mengoptimalkan pengobatan Hyperemesis gravidarum: penelitian acak

terkontrol MOTHER (Maternal and Offspring outcomes after Treatment of
HyperEmesis by Refeeding)

Abstrak
Latar Belakang: Hiperemesis gravidarum (HG), atau muntah tidak terkontrol selama
kehamilan, adalah penyebab paling sering ibu hamil datang ke rumah sakit pada awal kehamilan.
HG memiliki dampak yang besar pada kualitas hidup ibu dan telah berulang kali dikaitkan
dengan hasil kehamilan yang buruk seperti berat badan lahir rendah. Saat ini, wanita dengan HG
dirawat di rumah sakit dengan resusitasi cairan intravena, tanpa menerima perhatian gizi yang
spesifik. Kadang-kadang pemberian makan melalui NGT digunakan sebagai lini terakhir. Saat ini
tidak ada uji coba yang dilakukan dalam mempelajari intrevensi diet makanan atau rehidrasi
sebagai pengobatan HG. Studi observasional kecil menunjukkan bahwa enteral tube feeding
mungkin memiliki kemampuan secara efektif untuk mengatasi dehidrasi dan malnutrisi serta
mengurangi gejala mual dan muntah. Kami bertujuan untuk mengevaluasi efektivitas enteral tube
feeding pada penanganan awal sebagai standar perawatan pada mual dan gejala muntah dan hasil
kehamilan pada pasien HG.
Metode / Desain: uji coba MOTHER adalah uji coba acak terkontrol dengan label multisenter
terbuka (www.studies-obsgyn.nl/mother). Peserta merupakan wanita usia 18 tahun dirawat di
rumah sakit dengan HG antara usia kehamilan 5 + 0 dan 19 + 6 minggu yang memenuhi syarat
untuk berpartisipasi. Setelah peserta diberikan informed consent, peserta secara acak
dialokasikan untuk perawatan standar dengan rehidrasi intravena atau enteral feeding tube pada
penanganan awal sebagai perawatan standar. Semua wanita menyimpan buku harian mingguan
untuk merekam gejala dan asupan makanan sampai 20 minggu kehamilan. Hasil utamanya
adalah berat bayi lahir. Hasil sekunder akan menjadi 24-h Pregnancy Unique Quantification of
Emesis and nausea score (PUQE-24), perkembangan berat badan ibu, asupan makanan, durasi
rawat di rumah sakit, jumlah masuk kembali ke rumah sakit, kualitas hidup dan efek samping.
Juga usia kehamilan saat lahir, berat plasenta, konsentrasi plasma lipid tali pusar dan morbiditas
neonatal akan dievaluasi. Analisis akan sesuai dengan tujuan untuk prinsip pengobatan.
Diskusi: Dengan uji coba ini kami bertujuan untuk mengklarifikasi apakah enteral tube feeding
sebagai penanganan awal lebih efektif dalam mengobati HG dari rehidrasi intravena sendiri dan
meningkatkan hasil kehamilan.
Trial Registration: nomor registrasi uji coba: NTR4197. Tanggal pendaftaran: 2 Oktober 2013.
Kata kunci: Hiperemesis, Mual dan muntah dalam kehamilan, tube feeding, rehidrasi intravena,
Efektivitas, Hasil

LATAR BELAKANG
Mual dan muntah pada kehamilan adalah hal umum, yang terjadi 50-80% pada kehamilan.
Seringkali gejala-gejala ini ringan dan hilang tanpa intervensi pada trimester kedua. Namun
dalam kasus lain, muntah yang tidak terkontrol dapat menyebabkan dehidrasi,
ketidakseimbangan elektrolit dan penurunan berat badan yang signifikan memerlukan perawatan
di rumah sakit. Kondisi muntah tidak terkontrol selama kehamilan disebut hiperemesis
gravidarum (HG). HG telah berulang kali dikaitkan dengan hasil kehamilan yang buruk termasuk
berat badan lahir rendah (BBLR, <2500 g: OR 1,42), usia kehamilan yang kurang bulan (OR
1,28) dan prematuritas (OR 1,32). Selanjutnya, HG memiliki dampak besar pada kesejahteraan
dan kualitas hidup ibu dan tetap menjadi penyebab tunggal terbesar dari pasien datang ke rumah
sakit pada awal kehamilan. Namun, etiologi HG kurang dipahami.
Sekitar 0,8-2% dari seluruh kehamilan yang dikomplikasikan oleh HG. Saat ini menurut review
Cochrane terbaru, tidak ada perawatan dengan hasil yang terbukti efektif mengenai intervensi
mual dan muntah di awal kehamilan. Rawat Inap diperlukan untuk pengobatan dehidrasi dan
ketidakseimbangan elektrolit melalui intravena. Saat ini, wanita yang menderita HG tidak
menerima perhatian gizi tertentu, meskipun enteral tube feeding kadang-kadang digunakan
sebagai pengobatan terakhir. Enteral tube feeding efektif menangani baik dehidrasi dan
malnutrisi pada pasien yang tidak hamil dengan asupan gizi buruk dan telah terbukti lebih aman
daripada parenteral nutrition pada kehamilan. Selain itu, dalam beberapa penelitian kecil pada
wanita dengan HG, yang tidak menggunakan kelompok kontrol, penggunaan enteral tube feeding
mampu meringankan gejala dan ditoleransi dengan baik jika terus dalam pengaturan rumah.
Tidak ada uji coba terkontrol untuk menyelidiki sejauh mana enteral feeding tube secara positif
dapat mempengaruhi hasil kehamilan dan kualitas hidup ibu, menangani gejala mual dan muntah
atau mengurangi waktu di rumah sakit.
Saat ini, tidak ada bukti tentang efektivitas dan efisiensi rehidrasi dan intervensi diet untuk HG.
Kami berhipotesis bahwa enteral tube feeding sebagai perawatan standar pengobatan yang lebih
efektif untuk gejala HG daripada perawatan standar dengan rehidrasi intravena saja, dan kami
berhipotesis penggunaan enteral tube feeding dapat meningkatkan hasil kehamilan.
Uji coba acak terkontrol dengan label multisenter terbuka (RCT) ini bertujuan untuk
membandingkan penggunaan enteral tube feeding pada penanganan awal, selain dengan
perawatan standar saja. Hasil yang ingin didapat adalah berat lahir bayi dan mual gejala mual
muntah pada ibu, kualitas hidup ibu, durasi dirawat di rumah sakit, penambahan berat badan dan
morbiditas neonatal. Penelitian ini dilakukan di dalam Konsorsium Belanda untuk Studi
Obstetrics, Fertility and Gynaecology (www.studies-obsgyn.nl).

METODE
Peserta
Pasien 18 tahun yang memenuhi syarat jika mereka telah dirawat di rumah sakit karena HG
(masuk pertama atau diterima kembali) pada usia kehamilan antara 5 + 0 dan 19 + 6 minggu.
Pasien dengan kehamilan tunggal atau kehamilan kembar yang memenuhi syarat. Diagnosis HG
jika mual yang berlebihan atau muntah memerlukan perawatan di rumah sakit, dan tidak adanya
penyebab mual dan muntah lain seperti muntah akibat induksi obat atau infeksi.
Kriteria eksklusi yaitu kehamilan mola hydatidosa, kehamilan non-vital, infeksi yang
menyebabkan muntah akut (misalnya apendisitis, pielonefritis), kontraindikasi untuk enteral tube
feeding (misalnya varises esofagus, alergi untuk senyawa tabung campuran enteral) atau infeksi
HIV.
Prosedur, rekrutmen dan pengacakan
Penelitian ini merupakan nasional multisenter label terbuka RCT yang dilakukan dalam
Konsorsium Belanda untuk Studi pada Obstetri, Fertility and Gynaecology, sebuah kolaborasi
nasional rumah sakit di Belanda. Staf dan/atau lokal Koordinator penelitian dari rumah sakit
mengidentifikasi perempuan yang memenuhi syarat untuk berpartisipasi. Setelah konseling dan
membaca informasi dari pasien, pasien diminta untuk mengisi informed consent tertulis.
Informasi pasien disediakan dengan Bahasa Belanda dan Bahasa Inggris. Lihat Gambar. 1.
Pengacakan dilakukan oleh program computer berbasis web yang menggunakan metode
pengacakan permuted-block. Pengacakan dialokasikan dalam rasio 1:1 untuk perawatan standar
atau penggunaan enteral tube feeding sebagai perawatan standar, dengan ukuran empat blok.
Ditetapkan stratifikasi menurut pusat.
Intervensi
Peserta dialokasikan untuk perawatan standar atau penggunaan enteral tube feeding sebagai
perawatan standar. Standar perawatan terkonsentrasi pada rehidrasi intravena dan, bila dianggap
perlu, pemantauan laboratorium, elektrolit dan/atau suplemen vitamin, obat-obatan antiemetik
dan advice diet. Jenis regimen rehidrasi, pengobatan dan durasi rawat inap diresepkan sesuai
dengan protokol local. Dalam kasus perewatan rumah sakit yang diperpanjang atau masuk ulang
rawat rumah sakit, selang makanan dapat dimulai pada keputusan dokter yang hadir.
Ketika dialokasikan untuk kelompok intervensi, peserta menerima tabung nasogastrik sesegera
mungkin setelah pengacakan, sebagai perawatan standar. Jika penggunaan tabung nasogastrik
sebagai penenganan awal dislokasi atau dengan toleransi buruk penyisipan nasoduodenum atau
nasojejunal juga dapat bisa dipertimbangkan. Regimen Tube Feeding dan campuran diresepkan
sesuai dengan protokol lokal. Begitu tabung pengisi ditoleransi dan peserta telah menerima
intruksi keselamatan (misalnya mengenali gejala yang perlu dievaluasi di rumah sakit, karena
potensi tabung penyumbatan, dislokasi atau aspirasi), rawat rumah dengan tube feeding didorong
di bawah bimbingan dari ahli gizi rumah sakit. Asupan energi per tabung dilanjutkan setidaknya
sampai pasien mampu mempertahankan asupan oral 1000 kal per hari selama satu minggu.
Menurut pedoman NICE pada gizi, tube feeding dalam pengaturan rumah dianggap aman.
Pengumpulan data
Pada hari pengacakan peserta mengisi kuesioner. Kuesioner ini terdiri dari validasi gejala NVP,
dan NVP spesifik pengukuran kualitas hidup (24-h Pregnancy Unique Quantification of Emesis
and nausea score, PUQE-24; Hyperemesis Impact of Symptoms questionnaire, HIS; Nausea and
Vomiting in Pregnancy Quality of Life questionnaire, NVPQoL), psikopatologi (Hospital
Anxiety and Depression Scale, HADS; Symptoms CheckList 90, SCL-90) dan pertanyaan umum
yang berhubungan dengan kesehatan (Short Form 36, SF-36; EuroQol 5 Dimensions
questionnaire,EQ5D).
Peserta mengisi kuesioner tambahan (NVPQoL, HIS, HADS) pada minggu ke-1 dan ke-3
setelah pengacakan dan pencatatan buku harian pada interval mingguan (PUQE-24, berat badan,
penggunaan obat, asupan makanan) dari pengacakan sampai 20 minggu kehamilan. Jika asupan
makanan telah dinormalisasi dari 15 minggu kehamilan dan seterusnya, buku harian tidak lagi
dicatat. Enam minggu postpartum (HADS, SF-36, EQ5D) dan 12 bulan setelah melahirkan
kuesioner akhir diisi (HADS, SF-36, EQ5D, SCL-90). Lihat Tabel 1.
Untuk mengevaluasi potensi HG dan kelahiran prediktor berat badan, informasi rinci tentang
riwayat kebidanan dan kesehatan, antropometri (sebelum dan selama kehamilan), penggunaan
obat anti muntah, diberikan (termasuk intravena dan/atau regimen tube feeding dan lokasi
tabung), hasil laboratorium, pengobatan dan komplikasi kehamilan dan hasil kelahiran
dikumpulkan menggunakan standar Case Report Form (CRF; lihat file tambahan 1). Staf
penelitian memperoleh informasi yang dibutuhkan berdasarkan catatan medis dan ahli gizi.
Grafis demografis ibu (etnis, tingkat pendidikan, status perkawinan), model konsepsi dan
timbulnya gejala-gejala mual dan muntah yang ditanyakan melalui kuesioner.
Semua peserta dalam percobaan ini diminta informed consentnya untuk penyimpanan darah ibu
(diambil dengan analisis laboratorium rutin selama masuk rumah sakit untuk HG), darah tali
pusat dan biopsi plasenta (diambil saat lahir) dalam Obstetrical Biobank (yang Preeklampsia dan
Non-preeklamsia Database, Academic Medical Centre Amsterdam, Belanda). Penambahan
sampel ini akan memungkinkan studi molekuler pada etiologi dan konsekuensi HG. Selanjutnya,
darah tali pusat akan digunakan untuk penilaian lipid plasma (kolesterol, HDL, LDL, trigliserida,
Apolipoprotein A dan B), glukosa, leptin dan fungsi tiroid (TSH, FT4).

Ukuran hasil
Ukuran hasil primer
Ukuran hasil primer yaitu berat lahir bayi.
Ukuran hasil sekunder
Ukuran hasil sekunder yaitu validasi skor PUQE-24 satu minggu setelah pengacakan,
penambahan berat badan ibu, asupan makanan, skor HIS, NVPQoL, EQ5D, SF-36, HADS dan
SCL-90, keton urin, durasi tinggal di rumah sakit dan jumlah masuk rumah sakit kembali.
Selanjutnya, usia gestasional saat lahir, angka kelahiran prematur, untuk kehamilan usia kecil
(SGA; <10th persentil) berat plasenta, tali pusar lipid plasma, hipoglikemia neonatus,
hiperbilirubinemia dan anomali kongenital akan dievaluasi. Terakhir, kita akan mengevaluasi
efek samping tube feeding pada ibu dan rehidrasi intravena dan alasan penghentian pengobatan.
Follow-up bayi
Sebuah rencana jangka panjang follow-up dari anak-anak direncenakan, karena sedikit yang
diketahui tentang efek kesehatan jangka panjang dari bayi yang lahir dari ibu yang kehamilannya
dipersulit oleh HG dan kami memiliki alasan untuk berhipotesis bahwa kekurangan gizi ibu
selama awal kehamilan memiliki efek jangka panjang pada kesehatan kardiometabolik pada
anak-anak ini. Pendanaan untuk penelitian ini belum diperoleh.

Statistik
Ukuran sampel
Ukuran sampel didasarkan pada perbedaan berat lahir rata-rata 200 g (SD 400 g) antara
kelompok intervensi dan kelompok kontrol, yang kami anggap relevan secara klinis. Dengan
beta 0,2 dan alpha 0,05 dan kemungkinan 10% loss to follow up, kita perlu mengacak 120
peserta (60 per arm). Ukuran sampel ini juga cukup besar untuk mendeteksi pengurangan dua
poin di skor PUQE-24 1 minggu setelah pengacakan (maksimum 15 poin, SD 3 poin) dan
perbedaan dalam kualitas hidup, psikopatologi dan kuesioner kesehatan umum 10%.
Analisis data
Data akan dianalisis sesuai dengan tujuan untuk prinsip pengobatan. Selisih berat lahir akan
dinilai dengan menggunakan pengujian parametrik. Skor PUQE-24 akan dianalisis menggunakan
regresi multivariat dan pengukuran ulang ANOVA atau model campuran, seperti halnya penilaian
kualitas hidup. Hasil sekunder lainnya akan dibahas dengan cara yang sama. Untuk variabel
terdistribusi non-normal secara non-parametrik yang setara akan digunakan. Untuk mengevaluasi
potensi dari masing-masing strategi, kami juga akan melakukan analisis per protokol, dengan
hanya mempertimbangkan perempuan yang diperlakukan sesuai dengan protokol.

Komite pemantauan keamanan data

Serious Adverse Event (SAEs) dilaporkan kepada Data Safety Monitoring Committe (DSMC).
DSMC dapat memutuskan, jika diindikasikan, untuk mengakhiri penelitian secara dini.
Pertimbangan etis
Percobaan ini telah disetujui oleh komite etika dari Academic Medical Centre Amsterdam
(Nomor referensi MEC AMC 2012_320) dan oleh dewan manajemen dari semua rumah sakit
yang berpartisipasi. Uji coba ini terdaftar di Belanda Percobaan Register, NTR4197, http: //
www.trialregister.nl website. Tanggal pendaftaran: 2 Oktober 2013. Protokol penuh juga dapat
didownload dari website Studi: www.studies-obsgyn.nl/mother.
Diskusi
Sejak HG adalah penyebab terbesar dari masuk rumah sakit pada awal kehamilan dan memiliki
konsekuensi besar bagi kualitas hidup ibu, dengan efek samping yang mungkin terhadap hasil
kelahiran, pilihan pengobatan berdasarkan bukti yang diperlukan. Pengobatan yang optimal
harus aman, mengurangi keluhan maternal, durasi tinggal di rumah sakit dan menimialisir efek
buruk pada kesehatan anak. Percobaan ini akan memberikan bukti tentang subjek perbandingan
perawatan standar dengan rehidrasi intravena dan enteral tube feeding pada penanganan awal
sebagai perawatan standar.

Singkatan :
CRF: case report form;
EQ5D: euroQol 5 dimensions questionnaire;
HADS: hospital anxiety and depression scale;
HG: hyperemesis gravidarum;
HIS: hyperemesis impact of symptoms questionnaire;
NICE: National Institute for Health and Care Excellence;
NVP: nausea and vomiting in pregnancy;
NVPQoL: nausea and vomiting in pregnancy quality of life questionnaire;
PUQE-24: 24-h pregnancy unique quantification of emesis and nausea score;
SCL-90: symptoms checklist 90;
SF-36: short form 36.