BAB II

TINJAUAN KEPUSTAKAAN
2.1. Definisi
Retinoblastoma adalah suatu keganasan intraokular primer yang paling sering pada bayi
dan anak dan merupakan tumor neuroblasti yang secara biologi mirip dengan
neuroblastoma dan meduloblastoma (Skuta et al. 2011) (Yanoff M, 2009)
2.2. Epidemiologi
Retinoblastoma merupakan tumor intraokular yang paling sering pada anak-anak dan
berjumlah sekitar 3% dari seluruh tumor pada anak. Frekuensi retinoblastoma 1:14000
sampai 1:20000 kelahiran hidup, tergantung Negara. Di Amerika Serikat diperkirakan
250-300 kasus baru Retinoblastoama setiap tahun. Kasus retinoblastoma bilateral secara
khas didiagnosis pada tahun pertama kehidupan dalam keluarga dan pada kasus sporadik
unilateral didiagnosis antara umur 1-3 tahun. Onset diatas 5 tahun jarang terjadi.
(Skuta et al. 2011)(Kanski J Jack, 2007) (Clinical Opthalmology, 2007)
Epidemiologi retinoblastoma : (Skuta et al. 2011) (Clinical Opthalmology, 2007)
- Tumor intraokular paling sering pada anak. Tumor intraokular ketiga paling sering dari
seluruh tumor intraokular setelah melanoma dan metastasis pada seluruh populasi
- Insiden 1: 14 000 1: 20 000 kelahiran hidup
- 90 % dijumpai sebelum umur 3 tahun
- Terjadi sama pada laki-laki dan perempuan
- Terjadi sama pada mata kiri dan kanan
- Tidak ada predileksi ras
- 60-70% unilateral (rata-rata umur saat diagnosis 24 bulan)
- 30-40% bilateral (rata-rata umur saat diagnosis 14 bulan)
Di Inggris sekitar 40 sampai dengan 50 kasus baru terdiagnosa setiap tahun. Banyak
anak-anak didiagnosa sebelum usia mereka 5 tahun. Di Inggris dengan kasus bilateral
yang terdapat sejak usia pertama kehidupan rata-rata didiagnosa saat usia 9 bulan. Pada
kasus unilateral didiagnosa antara 24 dan 30 bulan. (http://en.wikipedia.org/wiki/
retinoblastoma. Selama bertahun-tahun, dilaporkan usia rata-rata diagnosis 18 bulan,
dengan usia rata-rata diagnosis kasus bilateral terjadi pada 12 bulan dan kasus unilateral
pada 24 bulan. Baru-baru ini, peneliti Eropa telah mempertanyakan dasar pada asumsi
yang dibuat epidemiologi telah melaporkan bahwa usia saat diagnosis kasus unilateral
mungkin sama dengan kasus bilateral. (Epidemiologi Retinoblastoma, 2012)
2.3 Etiologi
Retinoblastoma disebabkan oleh mutasi gen RB1, yang terletak pada lengan panjang
kromosom 13 pada locus 14 (13q14) dan kode protein pRB, yang berfungsi supresor
pembentukan tumor. pRB adalah nukleoprotein yang terikat padaDNA (Deoxiribo
Nucleid Acid) dan mengontrol siklus sel pada transisi dari fase S. Jadi mengakibatkan
perubahan keganasan dari sel retina primitif sebelum berakhir. (Skuta et
al. 2011)
Gen retinoblastoma normal yang terdapat pada semua orang
adalah suatu gen supresor atau anti-onkogen. Individu dengan penyakit
yang herediter memiliki satu alel yang terganggu di setiap sel tubuhnya;
apabila alel pasangannya di sel retina yang sedang tumbuh mengalami
mutasi spontan, terbentuklah tumor. Pada bentuk penyakit yang
nonherediter, kedua alel gen retinoblastoma normal di sel retina yang
sedang tumbuh diinaktifkan oleh mutasi spontan.(Yanoff, 2009)
2.4 Patofisiologi
Teori tentang histogenesis dari retinoblastoma yang paling banyak
dipakai adalah secara umum berasal dari sel prekursor multipotensial
mutasi pada lengan panjang kromosom pita 13, yaitu 13q14 yang dapat
berkembang pada beberapa sel retina dalam atau luar. Pada intraokular,
tumor tersebut dapat memperlihatkan berbagai pola pertumbuhan yang
akan dipaparkan di bawah ini.
Universitas Sumatera UtaraPola Penyebaran Tumor (Skuta et al. 2011) (Kanski, 2007)
1. Pola pertumbuhan
Retinoblastoma intraokular dapat menampakkan sejumlah pola
pertumbuhan, pada pola pertumbuhan endofitik, ini tampak sebagai
gambaran massa putih sampai coklat muda yang menembus membran
limiting interna. Retinoblastoma endofitik kadang berhubungan dengan
vitreus seeding. Sel-sel dari retinoblastoma yang masih dapat hidup
terlepas dalam vitreous dan ruang sub retina dan biasanya dapat
menimbulkan perluasan tumor melalui mata. Vitreous seeding
sebagian kecil meluas memberikan gambaran klinis mirip
endopthalmitis, vitreous seeding mungkin juga memasuki bilik mata
depan, dimana dapat berkumpul di iris membentuk nodule atau
menempati bagian inferior membentuk pseudohypopyon
Tumor eksofitik biasanya kuning keputihan dan terjadi pada
ruang subretinal, jadi mengenai pembuluh darah retina yang sering
kali terjadi peningkatan diameter pembuluh darah dan lebih pekat
warnanya. Pertumbuhan retinoblastoma eksofitik sering dihubungkan
dengan akumulasi cairan subretina yang dapat mengaburkan tumor
dan sangat mirip ablasio retina eksudatif yang memberi kesan suatu
Coats disease lanjut. Sel retinoblastoma mempunyai kemampuan
untuk implant dimana sebelumnya jaringan retina tidak terlibat dan
tumbuh. Dengan demikian membuat kesan multisentris pada mata
dengan hanya tumor primer tunggal. Sebagaimana tumor tumbuh,
Universitas Sumatera Utarafokus kalsifikasi yang berkembang memberikan gambar khas
chalky
white appearance.
Invasi saraf optikus; dengan penyebaran tumor sepanjang ruang
subarachnoid ke otak. Sel retinoblastoma paling sering keluar dari
mata dengan menginvasi saraf optikus dan meluas kedalam ruang
subrahnoid. Diffuse infiltration retina
Pola yang ketiga adalah retinoblastoma yang tumbuh
menginfiltrasi luas yang biasanya unilateral, nonherediter, dan
ditemukan pada anak yang berumur lebih dari 5 tahun. Pada tumor
dijumpai adanya injeksi conjunctiva, anterior chamber seeding,
pseudohypopyon, gumpalan besar sel vitreous dan tumor yang
menginfiltrasi retina, karena masa tumor yang dijumpai tidak jelas,
diagnosis sering dikacaukan dengan keadaan inflamasi seperti pada
uveitis intermediate yang tidak diketahui etiologinya. Glaukoma
sekunder dan rubeosis iridis terjadi pada sekitar 50% kasus.
Penyebaran metastasis ke kelenjar limfe regional, paru, otak
dan tulang.(Kanski:2007) (Vaughan, 2010)
Sel tumor mungkin juga melewati kanal atau melalui slera untuk masuk
ke orbita. Perluasan ekstraokular dapat mengakibatkan proptosis
sebagaimana tumor tumbuh dalam orbita. Pada bilik mata depan, sel
tumor menginvasi trabecular messwork, memberi jalan masuk ke
limphatik conjunctiva. Kemudian timbul kelenjar limfe preauricular dan
cervical yang dapat teraba. (Skuta et al. 2011)
Universitas Sumatera UtaraDi Amerika Serikat, pada saat diagnosis pasien, jarang
dijumpai
dengan metastasis sistemik dan perluasan intrakranial. Tempat
metastasis retinoblastoma yang paling sering pada anak mengenai
tulang kepala, tulang distal, otak, vertebra, kelenjar limphe dan viscera
abdomen.(Clinical Opthalmology, 2007) (Skuta et al. 2011)
2.5. Manifestasi Klinis
Tanda-tanda retinoblastoma yang paling sering dijumpai adalah
leukokoria (white pupillary reflex) yang digambarkan sebagai mata yang
bercahaya, berkilat, atau cats-eye appearance, strabismus dan inflamasi
okular. Gambaran lain yang jarang dijumpai, seperti heterochromia,
hyfema, vitreous hemoragik, sellulitis, glaukoma, proptosis dan hypopion.
Tanda tambahan yang jarang, lesi kecil yang ditemukan pada
pemeriksaan rutin. Keluhan visus jarang karena kebanyakan pasien anak
umur prasekolah. (Skuta et al. 2011)
Tanda Retinoblastoma :
Pasien umur < 5 tahun
Leukokoria (54 62 %)
Strabismus (18%-22%)
Hypopion
Hyphema
Heterochromia
Spontaneous globe perforation
Universitas Sumatera Utara Proptosis
Katarak
Glaukoma
Nystagmus
Tearing
Anisocoria
Pasien umur > 5 tahun
Leukokoria (35%)
Penurunan visus (35%)
Strabismus (15%)
Inflamasi (2%-10%)
Floater (4%)
Nyeri (4%)
2.6 Klasifikasi
Klasifikasi Reese-Ellsworth adalah metode penggolongan
retinoblastoma intraokular yang paling sering digunakan, tetapi klasifikasi
ini tidak menggolongkan retinoblastoma ekstraokular. Klasifikasi diambil
dari perhitungan jumlah, ukuran, lokasi tumor dan dijumpai atau tidak
dijumpai adanya vitreous seeding.
Universitas Sumatera UtaraKlasifikasi Reese-Ellsworth
Group I
a. Tumor Soliter, ukuran kurang dari 4 diameter disc, pada atau
dibelakang equator
b. Tumor Multipel, ukuran tidak melebihi 4 diameter disc, semua
pada atau dibelakang equator
Group II
a. Tumor Soliter, ukuran 4-10 diameter disc, pada atau dibelakang
equator
b. Tumor Multipel, ukuran 4-10 diameter disc, dibelakang equator
Group III
a. Ada lesi dianterior equator
b. Tumor Soliter lebih besar 10 diameter disc dibelakang equator.
Group IV
a. Tumor Multipel, beberapa besarnya lebih besar dari 10 diameter
disc
b. Ada lesi yang meluas ke anterior ora serrata
Group V
a. Massive Seeding melibatkan lebih dari setengah retina
b. Vitreous seeding
Childrens Oncology Group (COG) sekarang ini melakukan evaluasi
sebuah sistem klasifikasi internasional yang baru, yang akan digunakan
Universitas Sumatera Utarapada percobaan klinis serial yang akan datang. (Skuta et al.
2011)
International Classification: (Skuta et al. 2011) (Shui H Lee,
2009)
(Shui
H Lee, 2009)
Group A Tumor kecil, ukuran < 3mm
Group B tumor besar, ukuran >3mm
Macula
Juxtapapillary
Sub-retinal fluid
Lokasi di makula (< 3 mm dari Foveola)
Lokasi di Juxtapapillary
- (< 1.5 mm dari papil)
- Dengan cairan sub retina, 3 mm dari margin
Group C penyebaran local, retinoblastoma dengan :
Penyebaran Sub-retina < 3mm dari RB
Penyebaran vitreous < 3 mm dari RB
Penyebaran sub-retina dan Vitreous < 3 mm dari RB
Group D Penyebaran diffuse RB dengan :
Cairan Sub-retinal > 3mm dari RB
 Penyebaran Sub-retinal > 3mm dari RB
Penyebaran Vitreous > 3 mm dari RB
Penyebaran sub-retinal dan Vitreous > 3 mm dari RB
Universitas Sumatera UtaraGroup E Penyebaran ekstensive RBMelibatkan > 50% dari
bola mata
atau ;
Neovascular glaucoma
Media opaque akibat perdarahan bilik mata depan, viterous atau
ruang sub retina
Invasi nervus optic post laminar, koroid (>2mm), sclera, orbit,
dan bilik mata depan
Pthisis bulbi post RB
Selulitis orbita yang merupakan tumor nekrosis aseptik
2.7 Diagnosis
Pemeriksaan dengan keadaan anastesi (Examination under
anesthesia / EUA) diperluan pada semua pasien untuk mendapatkan
pemeriksaan yang lengkap dan menyeluruh. Lokasi tumor multipel harus
dicatat secara jelas. Tekanan intra okular dan diameter cornea harus
diukur saat operasi. USG dapat membantu dalam diagnosis
retinoblastoma yang menunjukkan ciri khas kalsifikasi dalam tumor
meskipun dapat terlihat juga pada CT Scan, MRI lebih disukai sebagai
modal diagnostik untuk menilai nervus optikus, orbita dan otak. MRI tidak
hanya memberikan resolusi jaringan lunak yang lebih baik, tapi juga
menghindari bahaya terpapar radiasi. Studi terbaru menganjurkan
evaluasi metastasis sistemik, khususnya sumsum tulang dan lumbal
punksi. tidak di indikasikan pada anak tanpa abnormalitas neurologis atau
Universitas Sumatera Utaraadanya bukti perluasan ekstraokular. Jika diperkirakan adanya
perluasan
ke saraf optikus, lumbal punksi dilakukan. Orang tua dan saudara
kandung harus diperiksa untuk membuktikan retinoblastoma atau retinoma
yang tidak diterapi, sebagai bukti untuk predisposisi heriditer terhadap
penyakit.
Rata-rata umur pada saat diagnosis tergantung riwayat keluarga
dan lateral penyakit :
- Pasien dengan riwayat keluarga retinoblastoma yang diketahui : 4
bulan
- Pasien dengan penyakit bilateral : 14 bulan
- Pasien dengan penyakit unilateral : 24 bulan
Sekitar 90% kasus didiagnosis pada pasien umur dibawah 3 tahun. (Skuta
et al. 2011)
2.8 Gambaran histologis
Tumor terdiri dari sel basophilic kecil ( retinoblast), dengan nukleus
hiperkhromotik besar dan sedikit sitoplasma. Kebanyakan retinoblastoma
tidak dapat dibedakan, tapi macam-macam derajat diferensiasi
retinoblastoma ditandai oleh pembentukan rosettes, yang terdiri dari 3
tipe : (kanski.2007)(Sehu W.2005)
1. Flexner-wintersteiner rosettes, yang terdiri dari lumen central yang
dikelilingi oleh sel kolumnar tinggi. Nukleus sel ini lebih jauh dari
lumen.
Universitas Sumatera Utara2. Homer-Wright rosettes, rosettes tidak mempunyai lumen
dan sel
terbentuk mengelilingi masa proses eosinophilik
3. Flerettes adalah fokus sel tumor, yang mana nenunjukkan diferensiasi
fotoreseptor, kelompok sel dengan proses pembentukan sitoplasma
dan tampak menyerupai karangan bunga.
2.9 Penatalaksanaan
Saat retinoblastoma pertama di terapi yang paling penting dipahami
retinoblastoma adalah suatu keganasan. Saat penyakit ditemukan pada
mata, angka harapan hidup melebihi 95% di negara barat. Walaupun
dengan penyebaran ekstraokular, angka harapan hidup menurun sampai
kurang dari 50%. Selanjutnya dalam memutuskan strategi terapi, sasaran
pertama yang harus adalah menyelamatkan kehidupan, kemudian
menyelamatkan mata, dan akhirnya menyelamatkan visus. Managemen
modern retinoblastoma intraokular sekarang ini dengan menggabungkan
kemampuan terapi yang berbeda mencakup enukleasi, eksenterasi,
kemoterapi, photocoagulasi, cryoteerapi, external-beam radiation dan
plaque raditherapy. (Skuta et al. 2011)
Penatalaksanaan retinoblastoma berubah secara dramatis pada
dekade yang lalu dan terus berkembang. External Beam radiotherapy
jarang digunakan sebagai terapi utama retinoblastoma intraokular karena
berhubungan dengan deformitas kraniofacial dan tumor sekunder pada
daerah radiasi. Enukleasi primer pada retinoblastoma unilateral lanjut
Universitas Sumatera Utaramasih direkomendasikan untuk menghindari efek samping
kemoterapi
sistemik Dihindari manipulasi yang tidak diperlukan pada bola mata dan
sepanjang saraf optikus untuk menghindari penyebaran tumor ke
ekstraokular. (Skuta et al.2011)
1. Enukleasi
Enukleasi masih menjadi terapi definitif untuk retinoblastoma,
pada kebanyakan kasus operasi reseksi yang menyeluruh dari
penyakit, khususnya enukleasi dipertimbangkan sebagai intervensi
yang tepat jika
Tumor melibatkan lebih dari 50% bola mata
Dugaan terlibatnya orbita dan nervus optikus
Melibatkan segmen anterior dengan atau tanpa glaukoma
neovaskular.
2. Kemoterapi
Pemberian kemoterapi sistemik mengurangi ukuran tumor,
berikutnya dapat menggunakan gabungan fokal terapi dengan laser,
cryotherapy atau radiotherapy, perubahan ini dapat terjadi sebagai
akibat kamajuan dalam terapi kedua tumor otak dan metastasis
retinoblastoma. Sekarang ini regimen kombinasi bermacam-macam
seperti carboplatin, vincristine, etoposide dan cyclosporine. Anak-anak
yang mendapat obat kemoterapi secara intravena setiap 3-4 minggu
untuk 4-9 siklus kemoterapi.
Universitas Sumatera UtaraKemoterapi sistemik primer (chemoreduction) diikuti oleh
terapi
lokal (gabungan) sekarang secara lebih sering digunakan visionsparing
tecnique. Kebanyakan studi chemoreduction untuk
retinoblastoma menggunakan vincristine, carboplatin, dan
epipodophyllotoxin, lainya etoposide atau teniposide, tambahan lainya
cyclosporine. Agen pilihan sebaiknya bervariasi dalam jumlah dan
siklus menurut lembaga masing-masing. Kemoterapi jarang berhasil
bila digunakan sendiri, tapi pada beberapa kasus terapi lokal
(cryotherapy, laser photocoagulation, thermotherapy atau plaque
radiotherapy) dapat digunakan tanpa khemoterapi. Efek samping terapi
chemoreduction antara lain hitung darah yang rendah, rambut rontok,
tuli, toksisitas renal, gangguan neurologik dan jantung. Pemberian
kemoterapi lokal sedang diteliti, berpotensi meminimalkan komplikasi
sistemik.
3. Periocular Chemotherapy
Periocular chemotherapy yang akan datang dimasukkan dalam
COG trial berdasarkan pada data terbaru penggunaan carboplatin
subconjunctiva sebagai terapi retinoblastoma pada percobaan klinis
phase 1 dan 2, keduanya baik vitreous seeding dan tumor retina
didapati adanya respon terhadap terapi ini. Toksisitas lokal minor
berupa orbit myositis pernah dilaporkan setelah pemberian carboplatin
subconjuctiva dan respon terhadap kortikosteroid oral, dan reaksi yang
lebih berat termasuk optik atropi pernah dilaporkan.
Universitas Sumatera Utara4. Photocoagulation dan Hyperthermia
Xenon dan orgon laser (532 nm) secara tradisional digunakan
untuk terapi retinoblastoma yang tinggi apek kurang dari 3mm dengan
dimensi basal kurang dari 10 mm, 2-3 siklus putaran photocoagulation
merusak suplai darah tumor, selanjutnya mengalami regresi. Laser
yang lebih berat digunakan untuk terapi langsung pada permukaan
tumor. Laser diode (8-10mm) digunakan sebagai hyperthermia.
Penggunaan langsung pada permukaan tumor menjadikan temperatur
tumor sampai 45-60o
C dan mempunyai pengaruh sitotoksik langsung
yang dapat bertambah dengan kemoterapi dan radioterapi.
5. Cryotherapy
Juga efektif untuk tumor dengan ukuran dimensi basal kurang
dari 10mm dan ketebalan apical 3mm. Cryotherapy digunakan dengan
visualisasi langsung dengan triple freeze-thaw technique. Khususnya
laser photoablation dipilih untuk tumor pada lokasi posterior dan
cryoablation untuk tumor yang terletak lebih anterior.Terapi tumor yang
berulang sering memerlukan kedua tekhnik tersebut. Selanjut di follow
up pertumbuhan tumor atau komplikasi terapi.
6. External-beam Radiation Therapy
Tumor retinoblastoma respon terhadap radiasi, digunakan teknik
terbaru yang dipusatkan pada terapi radiasi megavoltage, sering
memakai lens-sparing technique, untuk melepaskan 4000-4500 cGy
dengan interval terapi lebih dari 4-6 minggu. Khusus untuk terapi
Universitas Sumatera Utarapada anak retinoblastoma bilateral yang tidak respon terhadap
laser
atau cryoterapi. Keselamatan bola mata baik, dapat dipertahankan
sampai 85%. Fungsi visual sering baik dan hanya dibatasi oleh lokasi
tumor atau komplikasi sekunder.
Dua hal penting yang membatasi pada penggunaan external beam
radiohterapy dengan teknik sekunder adalah :
1. Gabungan mutasi germline gen RB1 dengan peningkatan umur
hidup pada resiko kedua, tidak tergantung pada keganasan primer
(seperti osteosarcoma) yang dieksaserbasisi oleh paparan external
beam radiotherapy.
2. Sequele yang dihubungkan dengan kekuatan radiotheraphy
meliputi midface hypoplasia, radiation induced-cataract, dan
radiation optic neuropathy dan vasculopathy.
Bukti menunjukkan kemampuan terapi yang dikombinasi
menggunakan external beam radiotherapy dosis rendah dan
chemotherapy diperbolehkan untuk meningkatkan keselamatan
bola mata dengan menurunkan morbiditas radiasi. Sebagai
tambahan penggunaan kemoterapi sistemik dapat memperlambat
kebutuhan external beam radiotherapy, memberikan
perkembangan orbita yang baik dan secara bermakna menurunkan
resiko malignansi sekunder sewaktu anak berumur satu tahun.
Universitas Sumatera Utara7. Plaque Radiotherapy (Brachytherapy)
Radioactive plaque terapi dapat digunakan pada terapi
penyelamatan mata dimana terapi penyelamatan bola mata gagal
untuk menghancurkan semua tumor aktif dan sebagai terapi utama
terhadap beberapa anak dengan ukuran tumor relatif kecil sampai
sedang.
Teknik ini secara umum dapat digunakan pada tumor yang
dengan diameter basal kurang dari 16mm dan ketebalan apical 8mm.
Isotop yang lebih sering digunakan adalah lodine 125 dan ruthenium
106.
2.10 Prognosa (Skuta et al. 2011)
Anak-anak dengan retinoblastoma intraokular yang mendapat
perawatan medis modern mempunyai prognosis yang baik untuk bertahan
hidup. Dinegara berkembang laju keselamatan hidup pada anak lebih dari
95%. Kebanyakan faktor resiko penting yang dihubungkan dengan
kematian adalah tumor yang meluas ke ekstraokular, secara lansung
melalui sclera, atau yang lebih sering dengan invasi saraf optikus,
khususnya pada pembedahan reseksi margin. Anak yang bertahan
dengan retinoblastoma bilateral meningkatkan insiden keganasan non
okular dikemudian hari. Kira-kira waktu laten untuk perkembangan tumor
sekunder 9 tahun dari penatalaksaan retinoblastoma primer. Mutasi RBI
dihubungkan dengan insiden 26,5% perkembangan tumor sekunder
dalam 50 tahun pada pasien yang di terapi tanpa terpapar terapi radiasi.
External beam radiotherapy menurunkan periode laten,
meningkatkan insidensi tumor sekunder pada 30 tahun pertama
kehidupan, sebagaimana proporsi tumor meningkat baik pada kepala dan
leher. Jenis tumor sekunder yang paling sering tampak pada pasien ini
adalah osteogenic sarcoma. Keganasan sekunder lain yang relatif sering
adalah pinealoma, tumor otak, cutaneous melanoma, soft tissue sarcoma,
dan tumor-tumor primitive yang tidak diklasifikasikan.