Meningitis Bakterial: Terapi Saat ini dan Opsi Kemungkinan Pengobatan di

Masa yang Akan Datang

Meskipun terapi bertarget, tingkat fatalitas kasus dan gejala sisa neurologis
meningitis bakteri tetaplah tinggi. Hasil buruk ini terutama disebabkan oleh
komplikasi sistemik dan intrakranial sekunder. Komplikasi ini tampaknya menjadi
konsekuensi dari respon inflamasi terhadap patogen dan pelepasan komponen
bakteri oleh patogen itu sendiri. Oleh karena itu, dalam beberapa dekade terakhir,
penelitian telah difokuskan pada mekanisme yang mendasari regulasi kekebalan
tubuh dan penghambatan lisis bakteri untuk mengidentifikasi target baru untuk
terapi adjuvan. Ruang lingkup artikel ini adalah untuk memberikan gambaran
tentang strategi pengobatan meningitis bakteri saat ini, untuk meringkas wawasan
baru tentang patofisiologi meningitis bakteri, dan untuk memberikan pandangan
tentang strategi pengobatan baru yang berasal dari model eksperimental.

KATA KUNCI: komplemen daptomycin deksametason matriks

metaloproteinase rifampisin Roscovitine Streptococcus pneumoniae

Meskipun pengobatan antibiotik yang ditargetkan, dikombinasikan dengan terapi

anti-inflamasi adjuvant dengan deksametason, mortalitas dan morbiditas
meningitis bakteri tetaplah tinggi. Tingkat fatalitas kasus hingga 34 atau 10%
dilaporkan untuk Streptococcus Pneumoniae atau Neisseria Meningitidis, masing-
masing, dua patogen yang paling umum bertanggung jawab untuk infeksi
meningeal yang diperoleh di masyarakat, di luar periode neonatal [1-3]. Gejala
sisa neuropsikologi dan otologikal jangka panjang mempengaruhi hingga 50%
dari korban [4-6]. Hasil yang tidak menguntungkan ini disebabkan gejala sistemik
sekunder (misalnya, syok septik) dan/atau komplikasi intrakranial (misalnya,
edema otak dengan herniasi otak atau serebelum dan kerusakan saraf ke korteks
dan hipokampus) [7-9]. Komplikasi-komplikasi ini disebabkan oleh faktor-faktor
yang dirilis oleh bakteri yang bermultiplikasi dan sebagai konsekuensi dari reaksi
inflamasi host terhadap komponen bakteri [10].

1
Oleh karena itu, selama dekade terakhir, terapi meningitis bakteri tidak hanya
ditujukan membunuh bakteri yang menyerang, tetapi hasilnya tersebut juga di
men-downmodulating host respon inflamasi. Menurut European Federation of
Neurologic Societies (EFNS), kombinasi antibiotik E-laktam bacteriolytic
bersama dengan kortikosteroid adalah terapi pilihan untuk saat ini pada pasien
dewasa nonimunokompromais dengan meningitis bakteri [11]. Namun, rejimen
pengobatan ini memiliki beberapa kelemahan dalam hal penerapan dan
efektivitasnya. Oleh karena itu, strategi pengobatan baru untuk meningitis bakteri
perlu dikembangkan.

Ruang lingkup artikel ini adalah untuk memberikan gambaran tentang rejimen
pengobatan yang direkomendasikan saat ini, pengetahuan tentang patofisiologi
meningitis bakteri, dengan menggunakan contoh meningitis pneumokokus,
subtipe eksperimental terbaik yang ditandai, dan untuk memberikan gambaran
tentang target yang berpotensi menjanjikan untuk menjadi terapi adjuvant.

Rejimen pengobatan meningitis bakteri saat ini

Meningitis bakteri adalah keadaan darurat medis, membutuhkan rejimen

pengobatan dini dan dipilih dengan baik. Waktu dari masuk ke rumah sakit hingga
pemberian dosis pertama terapi antibiotik telah terbukti menjadi prediktor bagi
hasil. Pada bagian ini, kita membahas poin kunci dari terapi obat meningitis
bakteri, berfokus pada waktu dan durasi terapi, dan juga rejimen antibiotik saat ini
yang digunakan untuk pengobatan meningitis bakteri.

Waktu terapi antibiotik

Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa waktu pengobatan antibiotik pada

pasien dengan meningitis bakteri sangat penting. Dengan demikian, dalam studi
retrospektif dari 119 kasus mencatat orang dewasa dengan meningitis bakteri akut,
penundaan lebih dari 6 jam daripada presentasi untuk terapi antibiotik dikaitkan
dengan peningkatan risiko kematian sebesar 8,4 kali. [12]. Juga, dalam data
analisis retrospektif lainnya terhadap 187 orang dewasa dan anak-anak dengan
terbukti meningitis bakteri, pasien dengan hasil yang tidak menguntungkan

2
menerima pengobatan dalam penundaan rata-rata 4,2 jam, sedangkan pasien
dengan hasil yang menguntungkan diobati dalam waktu 1,5 jam setelah masuk
rumah sakit [13]. Dalam sebuah studi prospektif dari Perancis, pemberian
antibiotik melampaui 3 jam setelah masuk rumah sakit merupakan faktor risiko
independen utama yang terkait dengan hasil yang merugikan pada orang dewasa
dengan meningitis pneumokokus [2]. Dengan demikian, gugus tugas EFNS
terhadap meningitis bakteri merekomendasikan dimulainya terapi antibiotik pada
meningitis bakteri dalam waktu 60 menit setelah masuk ke rumah sakit [11,14].

Pengobatan pasien pada periode pra-rumah sakit adalah masalah perdebatan

sebagaimana studi yang tersedia menghasilkan hasil yang bertentangan [15,16].
Sebuah analisis Cochrane menunjukkan bahwa berdasarkan literatur saat ini
mengenai topik ini, tidak ada bukti yang dapat diandalkan untuk mendukung atau
menolak terapi antibiotik sebelum masuk rumah sakit [17]. The Infectious Disease
Society of America menunjukkan bahwa antibiotik harus selalu diberikan setiap
kali terdapat diagnosis meningitis, tidak membedakan antara situasi sebelum
rumah sakit pra dan di rumah sakit [18]. EFNS saat ini merekomendasikan terapi
antibiotik pra-rumah sakit hanya untuk pasien dengan kecurigaan infeksi
meningokokus yang kuat (sindrom Waterhouse-Friderichsen) dan jika pemberian
di rumah sakit tidak dapat dijamin dalam waktu 90 menit [11,14].

Terapi antibiotik empiris

Penelitian laboratorium untuk mendeteksi patogen invasif adalah memakan waktu

dan, sekali lagi, waktu adalah isu penting dalam pengobatan meningitis bakteri.
Dengan demikian, setiap pasien pada awalnya harus diobati dengan rejimen
antibiotik empiris tergantung pada patogen penyebab yang dicurigai dan spektrum
resistensinya (Tabel 1) [14]. Secara umum, pada orang dewasa dan anak-anak
dengan meningitis bakteri yang diperoleh di masyarakat (communtiy acquired),
sefalosporin generasi ketiga seperti ceftriaxone direkomendasikan sebagai agen
lini pertama [11]. Dalam wilayah geografis atau pada pasien dengan riwayat
perjalanan baru-baru ini ke negara-negara dengan tingkat resistensi penisilin dan

3
ceftriaxone yang tinggi (misalnya, Amerika Serikat), terapi kombinasi dengan
vankomisin adalah dianjurkan [19]. Setelah paten berakhir pada tahun 2005,
ceftriaxone juga telah menjadi terjangkau bagi negara-negara yang miskin sumber
daya dan, sebagai akibatnya, telah direkomendasikan di pedoman WHO tahun
2007 untuk pengobatan meningitis bakteri di Afrika sebagai terapi lini pertama
[20].

Tabel 1. Terapi antibiotik empirik dan terapi adjuvan pada pasien dengan
meningitis bakterial akut

Karakteristik pasien Patogen kausatif pada Terapi empirik

umumnya

Terapi antibiotik empiris

Yang diperoleh di masyarakat

Usia < 1bulan Streptococcus agalactiae, Ampisilin plus

Escherichia coli, Listeria cefotaxime
monocytogenes, spesies
Ampisilin plus
Klebsiella
aminoglikosida

Usia 1-23 bulan Streptococcus Cephalosporin generasi

pneumoniae, Neisseria ketiga (plus vancomycin)
meningitidis,S.agalactiae
, Haemophilus
influenzae, E. coli

Usia 2-50 N. meningitidis, S. Cephalosporin generasi

pneumoniae ketiga (plus vancomycin)

Usia > 50 tahun S. pneumoniae, N. Cephalosporin generasi

meningitidis, L. ketiga plus ampisilin
monocytogenes, basilus (plus vancomycin)
aerobik gram negatif

Trauma fraktur basis S. pneumoniae, H. Cephalosporin generasi

kranii influenzae, group A E-

4
 hemolytic streptococci ketiga (plus vancomycin)

Trauma kepala penetrans Streptococcus aureus, Cefepime atau

coagulase-negative ceftazidime atai
staphylococci,basili meropenem plus
aerobik gram negatif vancomycin

Nosokomial

Pasca operasi saraf Basili aerobik gram Cefepime atau

negatif, S. aureus, ceftazidime atai
coagulasenegative meropenem plus
staphylococci vancomycin

Infeksi shunt CSF Coagulase-negative Cefepime atau

staphylococci, S. aureus, ceftazidime atai
basili aerobic gram- meropenem plus
negatif, vancomycin
Propionibacterium acnes

Terapi adjuvan

Orang dewasa Dexamethasone 10 mg

nonimunokompromais tiap 6 jam hingga 4 hari
pada Negara-negara (hanya diberikan sebelum
berpendapatan tinggi atau setelah dosis
antibiotik parenteral
pertama)

S. pneumoniae (orang Lanjutkan

dewasa dexamethasone seperti
nonimunokompromais dijelaskan di atas
pada negara-negara
berpendapatan tinggi)

Anak-anak dengan Dexamethasone 0.15

suspek Haemophilus mg/kg (hanya diberikan

5
influenza sebelum atau setelah
dosis antibiotik parenteral
pertama)

Semua bakteri lainnya Hentikan pengobatan

dexamethasone

Atau, jika ceftriaxone tidak tersedia dan pola resistensi antibiotik sesuai, penisilin
atau ampisilin-kloramfenikol dapat digunakan [21]. Oleh karena ceftriaxone tidak
bereaksi terhadap Listeria monocytogenes, ampisilin harus ditambahkan pada
pasien yang berisiko uterhadap infeksi L. monositogen. Pada neonatus, ampisilin
ditambah sefotaksim atau aminoglikosida dianjurkan karena spektrum mikroba
yang berbeda. Pada pasien dengan meningitis bakteri nosokomial, seperti setelah
intervensi bedah saraf atau penempatan suatu shunt intraventrikular, patogen
penyebab meningitis adalah termasuk bakteri Gram-negatif dan spesies
staphylococcal. Oleh karena itu, sefepim, seftazidim atau meropenem dalam
kombinasi dengan vancomyicn direkomendasikan pada kelompok pasien ini.
Setelah diagnosis pasti ditegakkan dan patogen penyebab dan kerentanan terhadap
antibiotik telah diketahui, terapi antibiotik harus disesuaikan (TABLE 2) [14].

Durasi terapi antibiotik

Durasi terapi antibiotik pada pasien dengan meningitis bakteri tergantung pada
respon klinis untuk terapi dan patogen penyebab. Rekomendasi didasarkan pada
data yang sangat terbatas. Pada anak-anak dengan meningitis haemophilus
influenzae, rangkaian 7 hari terapi ceftriaxone adalah sama efisiennya dengan
rangkaian 10-hari, seperti yang ditunjukkan dalam studi klinis acak [22,23].
Pasien dengan meningitis yang disebabkan oleh Neisseria meningitidis tampaknya
harus dapat diobati dengan rangkaian antibiotik selama 5-7 [24]. Durasi terapi
antibiotik yang direkomendasikan, dengan demikian, 7 hari dalam kasus
Haemophilus influenzaemeningitis dan 5-7 hari untuk meningitis meningokokus.
Pasien dengan meningitis pneumokokus harus dirawat selama 10-14 hari [11].

6
Dalam kasus Listeria monocytogenesmeningitis dan meningitis yang disebabkan
oleh Gram enterobacteriacae negatif, rangkaian antibiotik selama 3 minggu
dianjurkan [25,14].

Tabel 2. Terapi antibiotik pathogen spesifik pada pasien dengan meningitis bakteri
akut

Patogen Terapi rekomendasi Terapi alternatif

Streptococcus Benzyl penicillin atau Ceftriaxone atau cefotaxime,

pneumoniae, penisilin- ampicillin Chloramphenicol
sensitif
Ceftriaxone atau Cefepime, meropenem
S.pneumoniae, suspek cefotaxime
intermediet terhadap
penisilin (MIC 0.11
g/ml)

S.pneumoniae, penisilin- Ceftriaxone atau Fluoroquinolone (mis.,

resisten (MIC >1 g/ml) cefotaxime plus moxifloxacin) plus
vancomycin
rifampicin jika MIC >2
g/ml

Neisseria meningitidis, Benzyl penicillin atau Ceftriaxone atau

penisilin-sensitif ampisilin cefotaxime,Chloramphenicol

N.meningitidis, Ceftriaxone atau Meropenem atau

mengurangi cefotaxime chloramphenicol atau
suspektibilitas terhadap
fluoroquinolone (misalnya.,
penisilin (MIC 0.11
moxifloxacin)
g/ml)

Haemophilus influenzae Ceftriaxone atau Chloramphenicol, cefepime,

cefotaxime
fluoroquinolone (mis.,
moxifloxacin)

7
Listeria monocytogenes Ampisilin atau benzyl Trimethoprim-
penisilin sulfamethoxazole atau
meropenem

Spesies staphylococcal Flucloxacilin Vancomycin atau

meropenem
Methicilin-resisten Vancomycin (plus
rifampicin atau Trimethoprim-
fosfomycin) sulfamethoxazole atau
daptomycin atau linezolid

Enterobacteriaceae Ceftriaxone atau Meropenem atau

gram negative cefotaxime fluoroquinolone atau
daptomycin atau linezolid

Pseudomonas Ceftazidim atau Meropenem atau

aeruginosa cefepim ciprofloxacin

Opsi pengobatan adjuvant

Deksametason

Menurut pedoman pengobatan saat ini, kortikosteroid adalah terapi adjuvant

pilihan pada pasien dengan meningitis bakteri. Namun, terdapat beberapa
keterbatasan. Singkatnya, manfaat kortikosteroid yang terbukti saat ini pada
remaja dan orang dewasa dengan meningitis pneumokokus yang tinggal di
negara-negara berpenghasilan tinggi dan daerah dengan prevalensi HIV yang
rendah [26,27].

Rekomendasi saat ini didasarkan pada calon percobaan samar-ganda, plasebo

terkontrol di Eropa dari tahun 2002, yang meliputi 301 orang dewasa dengan
meningitis bakteri akut. Hal ini menunjukkan bahwa penerapan deksametason
sebelum atau bersama-sama dengan dosis pertama antibiotik dikaitkan dengan
ketahanan hidup dan hasil signifikan yang lebih baik pada pasien yang menerima
deksametason [1]. Hal ini dikonfirmasi dalam beberapa meta-analisis [28-30].

8
Juga, analisis Cochrane baru-baru ini menegaskan bahwa pada meningitis
pneumokokus, penerapan kortikosteroid meningkatkan hasil dan mengurangi
gangguan pendengaran pada pasien-pasien yang bertahan hidup [31].

Namun, analisis subkelompok menunjukkan bahwa manfaat adalah terbatas pada

pasien dengan meningitis pneumokokus, tetapi tidak mencapai signifikansi di
meningitis meningokokus. Kortikosteroid ajuvan tidak efektif dalam mengurangi
terjadinya defisit neurologis jangka panjang, dan tetap saja setiap tujuh pasien
dewasa dengan meningitis pneumokokus meninggal [32,33]. Kesimpulannya,
deksametason saat ini merupakan bagian dari terapi standar pada pasien
imunokompeten dewasa dengan meningitis pneumokokus di Eropa dan Amerika
Serikat.

Menurut bukti-bukti yang ada, terapi dengan deksametason harus dihentikan

ketika diagnosis etiologi definitif membuktikan meningitis tidak disebabkan oleh
S.pneumoniae [14].

Berbeda dengan penelitian di Belanda terhadap deksametason pada meningitis

bakteri, studi yang berbeda dari negara-negara berkembang gagal untuk
mengkonfirmasi efek positif dari deksametason [34-36]. Hal ini mungkin,
sebagian, disebabkan oleh tingginya tingkat infeksi HIV pada pasien ini (hingga
90%) dan pembatasan umum dalam perawatan medis. Karena hasil ini, terapi
deksametason tidak dapat direkomendasikan di negara berkembang. Selain itu,
sebuah penelitian terbaru yang dilakukan di Kroasia tidak menunjukkan manfaat
dari dexamethasone adjuvant [37]. Selain itu, tidak dianjurkan untuk pasien
imunokompromais [11].

Pada anak-anak, terapi adjuvan dengan deksametason telah terbukti memiliki efek
menguntungkan secara eksklusif di meningitis bakteri yang disebabkan oleh
Haemophilus influenzae. Namun, kejadian kasus pediatrik meningitis karena
Haemophilus influenzaehas menurun secara drastis dalam beberapa tahun terakhir
karena pengenalan vaksinasi terhadap Haemophilus influenzae tipe B. Fakta ini,
dikombinasikan dengan temuan dari meta-analisis Cochrane baru-baru ini, tidak

9
menemukan manfaat dexamethasone pada anak-anak dari negara-negara
berpenghasilan rendah, mengarah pada kesimpulan bahwa tidak ada bukti yang
jelas untuk rekomendasi dari adjuvant dexamethasone untuk kasus-kasus pediatrik
dari meningitis bakteri.

Selain itu, Schut dkk. baru-baru ini membawa keprihatinan besar pada
kemungkinan efek samping dari terapi kortikosteroid, menjelaskan enam pasien
dengan meningitis bakteri di mana trombosis serebral terjadi, mungkin sebagai
komplikasi akhir dari kortikosteroid adjuvant [38]. Kelemahan dalam penerapan
dan kemanjuran ini melemahkan kebutuhan untuk pengembangan strategi
pengobatan adjuvant baru untuk meningitis bakteri.

Gliserin

Selama beberapa tahun terakhir, gliserol, agen hyperosmotic yang dapat

digunakan untuk mengurangi tekanan intraserebral dan intraokular, telah
disarankan berulang kali sebagai terapi adjuvant untuk meningitis bakteri,
meskipun penelitian hewan belum mampu menunjukkan efek yang
menguntungkan [39]. Gliserol memiliki beberapa keunggulan, terutama untuk
penggunaan di negara-negara berpenghasilan rendah: sangat murah, tersedia
secara luas, dan diterapkan secara oral.

Dalam sebuah studi klinis yang dilakukan di Amerika Latin, termasuk 654 anak-
anak dengan meningitis bakteri, pengobatan dengan gliserol atau kombinasi dari
gliserol dan deksametason memiliki insiden lebih rendah dalam hal gejala sisa
neurologis berat dibandingkan dengan pengobatan dengan plasebo atau
deksametason ajuvan sendiri [40]. Namun, plasebo uji coba terkontrol secara acak
baru-baru ini yang dilakukan di 265 orang dewasa dengan meningitis bakteri di
Malawi menimbulkan kekhawatiran besar pada keamanan gliserol [41]. Pengujian
harus dihentikan sebelum waktunya ketika analisis interim yang direncanakan
setelah 100 kematian menunjukkan peningkatan angka kematian pada kelompok
gliserol. Alasan untuk hasil yang lebih buruk pada kelompok gliserol tidaklah
jelas. Proporsi yang lebih tinggi dari pasien dengan kejang pada kelompok gliserol

10
mungkin terkait dengan hasil yang buruk [41]. Gliserol juga telah dilaporkan
menyebabkan kejang pada tikus [42]. Singkatnya, pada saat ini, terapi gliserol
tidak dapat direkomendasikan sebagai terapi adjuvant yang aman [43].

Patofisiologi molekul meningitis bakteri

Dalam meningitis pneumokokus, infeksi ruang subarachnoid diduga terjadi

sebagai konsekuensi dari penyebaran bakteri dari nasofaring hematogenus (rute
predominan pada neonatus dan anak-anak) atau invasi bakteri terus menerus dari
infeksi fokal ke sekitar ruang subarachnoid (misalnya, mastoiditis, rute
predominan pada orang dewasa). Dalam perjalanan penyakit lebih lanjut,
beberapa pathogen- dan faktor host-derivat terlibat dalam aktivasi kekebalan dan
mengakibatkan respon inflamasi, merupakan yang paling penting di antara yang
dijelaskan dalam artikel ini.

Kelangsungan hidup dalam ruang subarachnoid

Seperti otak itu sendiri, ruang subarachnoid dikenal sebagai situs tubuh yang
istimewa dalam hal immunitas [44]. Barrier cairan darah-otak (CSF) khusus
mencegah sebagian besar komponen darah dari memasuki ruang subarachnoid dan
drainase yang dilakukan sepenuhnya oleh pembuluh limfatik adalah kurang
[45,46]. Selain itu, CSF yang normal mengandung berbagai faktor anti-inflamasi
dan imunosupresif yang secara aktif menekan reaktivitas imun [44].Soluble
pattern-recognition receptors (PRR) dan faktor komplemen, mediator khas
opsonophagocytosis, sebagian besar tidak hadir [47,48].

Namun, berbeda dengan otak, sel-sel imunokompeten, seperti makrofag

fungsional aktif dan sel dendritik, adalah hadir pada jaringan yang melapisi CSF,
yaitu leptomeninges, ruang perivaskular dan pleksus koroid [49,50]. Sel-sel ini
tidak hanya mengekspresikan PRRS sentinel (misalnya, reseptor scavenger
makrofag dan reseptor komplemen) yang mengikat bakteri dan memediasi
internalisasi mereka oleh fagosit, tetapi juga sinyal PRRS (misalnya, reseptor Toll-
like) yang selanjutnya mengaktifkan sel-sel inflamasi [51-54]. Secara

11
keseluruhan, sifat ini membuat ruang subarachnoid sebuah kompartemen tubuh
dengan reaktivitas imun yang secara normal ditekan (tapi diinduksi) [10].

Akibatnya, ketika bakteri masuk ke CSF, mereka dapat berkembang biak hampir
seefisien saat in vitro, yang menyebabkan titer bakteri menjadi tinggi hingga 109
CFU / ml [55]. Setelah kepadatan tinggi tercapai, sel-sel imunokompeten reiden
diaktifkan. Keterlambatan respon imun tampaknya terutama karena kurangnya
PRRS larut lokal dan faktor komplemen yang biasanya merupakan patogen utama
untuk rekognisi oleh sel-sel kekebalan tubuh, serta ekspresi lokal dari faktor
imunosupresif [10]. Kurangnya respon yang tepat terhadap keberadaan bakteri
yang bermultiplikasi mungkin juga menawarkan penjelasan untuk pengamatan
bahwa, sekali diaktifkan, respon kekebalan otak terhadap konsentrasi bakteri yang
saat ini tinggi, dapat mengalami overshoot dan menyebabkan patogenesis cedera
otak.

Aktivasi kekebalan & regulasi di ruang subarachnoid

Setelah Streptococcus pneumoniae bermultiplikasi di ruang subarachnoid dan

ketika konsentrasi maksimal yang tercapai masuk ke fase diam dan akhirnya
mengalami autolisis yang mengarah pada pelepasan komponen bakteri
subkapsular seperti peptidoglikan (PG), asam lipoteikoat (LTA), pneumolysin dan
DNA bakteri [56-58]. Ketika pasien menjadi simptomatik dan mencari perawatan
medis, konsentrasi bakteri dalam CSF adalah tinggi, seperti meningkat hingga 109
CFU / ml.

Ketika terapi dengan antibiotik E-laktam bacteriolytic dimulai dalam situasi ini,
sejumlah besar komponen bakteri subkapsular dilepaskan dan memicu reaksi
inflamasi yang besar [59,60]. PG dan LTA telah diidentifikasi sebagai aktivator
kunci dari respon imun host selama meningitis bakteri [61,62]. Inokulasi
intracisternal mereka sudah cukup untuk memicu peradangan meningeal dan
gejala klinis meningitis [63]. Sel-sel imunokompeten residen mengenali produk
dinding sel pneumokokus dengan cara PRRS mereka. Di antara mereka, reseptor
Toll-like (TLR) telah diidentifikasi sebagai mediator kunci melalui tes in vitro

12
berlebih, di mana garis sel mengalami transfeksi dengan TLR-2 telah memberikan
responsif terhadap rangsangan dengan Streptococcus pneumoniae [64,65]. PG dan
LTA adalah ligan pneumokokus utama untuk TLR-2 [66,67]. TLR-2 mengenali
LTA bekerjasama dengan TLR-1 [68] dan dengan bantuan CD14 [67]. Toksin
pneumokokus PLY telah terbukti terlibat dan memberi sinyal melalui TLR-4 [64].
TLR-9 berinteraksi dengan DNA genom diisolasi dari Streptococcus pneumoniae
[69].

Menggunakan model tikus dengan meningitis pneumokokus, TLR-2 dan TLR-4

telah diidentifikasi sebagai sensor utama dari bakteri yang menyerang, sedangkan
pada tikus yang terinfeksi dengan defisiensi tunggal TLR-2 ataupun TLR-4,
respon inflamasi tetap tidak berubah, dan pada tikus yang terinfeksi dengan
defisiensi gabungan dari TLR-2 dan TLR-4, sebuah reduksi ditandai daripada
respon inflamasi dengan tingkat sitokin otak berkurang dan reduksi CSF
pleositosis juga telah diamati. Knock-out tambahan dari TLR-9 tidak memiliki
efek lebih lanjut [70,10].

Studi in vivo lebih lanjut mengungkapkan myeloid differentiation primary

response gene (MYD) 88, sebuah molekul adaptor intraseluler digunakan oleh
semua TLRs kecuali TLR-3, sebagai sebuah molekul sinyal pusat untuk aktivasi
kekebalan [71]: tikus yang kekurangan MyD88 fungsional menunjukkan
pertahanan host secara dramatis terganggu dengan banyak bakteri yang jauh lebih
tinggi di otak atau darah. Kerentanan yang lebih tinggi ini disebabkan sejumlah
respon imun yang rusak di dalam CSF yang mana dengan secara dramatis
mengurangi jumlah leukosit CSF (pengurangan 80% dibandingkan dengan tikus
tipe liar yang terinfeksi). Infiltrasi defek neutrofil yang diamati dikaitkan dengan
pembatalan hampir lengkap dari ekspresi mediator proinflamasi.

Pengamatan bahwa tikus TLR-2TLR-4-double-deficient yang terinfeksi adalah

tidak terlalu terganggu dalam hal respon imun mereka daripada dengan tikus
MyD88-defisiensi yang terinfeksi, menunjukkan bahwa fenotipe MyD88 harus
melibatkan mekanisme lain. MyD88 tidak hanya berfungsi sebagai protein adapter

13
di jalur sinyal TLR, tetapi juga dari jalur sinyal IL-1R dan IL-18R, kita
menganggap bahwa efeknya - setidaknya sebagian - karena loop umpan balik
autokrin terputus melalui famili sitokin IL-1. Konsep ini didukung oleh penelitian
pada tikus yang mengalami kekurangan gen individu dari jalur IL-1 / IL-18.
Sebagai contoh, tikus yang kekurangan caspase-1, yang sangat penting untuk
generasi aktif IL-1 dan IL-18, menunjukkan respon host inflamasi yang sangat
berkurang untuk pneumokokus

dalam CSF [72,10]. Selanjutnya, IL-1R- dan defisiensi IL-18 dikaitkan dengan
infiltrat inflamasi yang kurang mendalam di sekitar meninges dan tingkat sitokin
dan kemokin otak yang lebih rendah [73,74].

Pengamatan bahwa tikus MyD88-defisien mengembangkan respon imun otak

yang sangat berkurang tetapi tidak benar-benar dibatalkan mengakibatkan
kebutuhan untuk dilakukannya deteksi tambahan pneumokokus melalui PRRS
selain TLRs. Sensor lain yang potensial untuk infeksi pneumokokus di ruang
subarachnoid adalah reseptor nucleotide-binding oligomerization domain2
(NOD2). Liu dkk dapat menunjukkan bahwa NOD2 sangat penting untuk respon
inflamasi maksimal mikroglia dan astrosit untuk menghidupi (tapi tidak segaris)
Streptococcus pneumoniae, menggunakan sel imun primer dari tikus gen-defisien
yang tidak memiliki NOD2 [75]. Selanjutnya, dalam sel-sel HEK293, aktivasi
NF-NB disebabkan oleh Streptococcus pneumoniae terbukti tergantung pada
NOD2 [76]. Secara in vivo, peningkatan kadar CNS sitokin inflamasi dan
kemokin tertentu setelah pemberian S. pneumoniae adalah tidak tampak pada
tikus dengan defisiensi NOD2 [75]. Selain itu, diketahui bahwa produksi
fungsional IL-1 dan IL-18 membutuhkan sinyal sekunder yang biasanya
disediakan oleh kompleks multiprotein, yang disebut inflammasome. Baru-baru
ini, telah ditunjukkan dalam studi eksperimen in vitro bahwa inflammasomes
mengandung NALP3 reseptor seperti-NOD dan molekul adaptor ASC yang
terlibat dalam produksi IL-1 pada stimulasi dengan Streptococcus pneumoniae
[77].

14
Menggunakan hewan percobaan, sistem komplemen diidentifikasi sebagai faktor
kunci tambahan yang diperlukan untuk meningkatkan respon kekebalan yang kuat
terhadap Streptococcus pneumoniae yang mengganggu di sistemik serta infeksi
SSP [78,79]. Komponen komplemen, yang hampir tidak ada dalam SSP di bawah
kondisi fisiologis, telah terbukti diinduksi atau diregulasi dengan cara MyD88-
dependen pada meningitis pneumokokus [80]. Tikus terinfeksi yang mengalami
defisiensi komplemen faktor C1q atau C3 mengembangkan respon inflamasi yang
dilemahkan disertai dengan berkurangnya komplikasi intrakranial, tetapi juga
merupakan peningkatan perkembangan bakteri [79].

Dari hasil penggabungan, temuan ini menunjukkan bahwa dalam ruang

subarachnoid, TLR-2 dan TLR-4 serta PRRS lain seperti NOD2 bertindak sebagai
sensor utama S. pneumoniae, menyebabkan produksi MyD88-dependen dari
famili sitokin IL-1 dan faktor komplemen yang mewakili faktor kunci untuk
induksi respon inflamasi yang dihasilkan dengan perekrutan leukosit darah,
terutama neutrofil, di dalam CSF. Produksi IL-1 diduga juga diatur oleh
inflammasome NLRP3 dan lebih ditingkatkan melalui umpan balik autokrin
positif [10, 80].

Mekanisme cedera jaringan

Meskipun peran pentingnya selama respon imun host, respon inflamasi terhadap
infeksi SSP merupakan penyumbang utama untuk patofisiologi menigitis bakteri
[81]. Terutama dalam kasus terapi antimikroba yang cepat yang mengarah ke
pembebasan cepat dari komponen-komponen bakteri dan ledakan inflamasi
berturut-turut, overshoot respon inflamasi telah terbukti berkontribusi terhadap
cedera otak. Untuk mengendalikan pertahanan tuan rumah yang efektif terhadap
patogen, perekrutan neutrofil dengan cepat ke situs infeksi diperlukan. Namun,
neutrofil yang telah diaktifkan merilis berbagai faktor penghancur jaringan seperti
matriks metalloproteinase (MMP) dan spesies oksigen reaktif.

Di antara mereka, oksidan kuat seperti peroxynitrite menampilkan berbagai efek

sitotoksik, seperti peroksidasi lipid, kerusakan untai DNA untai atau aktivasi

15
MMP [82]. Neutrofil teraktivasi telah tampak untuk mengaktifkan MMP-9
melalui jalur ROS-dependen yang melibatkan hidrogen peroksida dan
myeloperoxidase [83]. Perubahan oksidatif untuk makromolekul vital telah secara
teratur diamati pada sampel otak (yang paling menonjol dalam pembuluh darah
otak) dari pasien dan hewan pengerat yang meninggal akibat meningitis [82,84-
87]. Pada manusia yang menderita meningitis bakteri, stres oksidatif derajat tinggi
dibuktikan dengan derivatnya dalam CSF telah dikaitkan dengan hasil yang tidak
menguntungkan [84]. Selain itu, terapi antioksidan (misalnya, dengan N-asetil-l-
sistein) pada hewan adalah bersifat protektif terhadap pembuluh darah, saraf, dan
cedera koklea pada meningitis pneumokokus [10, 82].

Selain oksidan, MMP, khususnya MMP-9, telah ditemukan dalam konsentrasi

tinggi pada sampel CSF yang diperoleh baik dari pasien dengan meningitis bakteri
ataupun hewan dengan meningitis percobaan [88]. Tingkat MMP-9 CSF yang
tinggi dikaitkan dengan hasil yang tidak menguntungkan pada pasien dengan
meningitis bakteri [89]. Studi dengan inhibitor farmakologis mengungkapkan
bahwa MMP berkontribusi terhadap penjebolan sawar darah-otak (BBB) dan
cedera neuronal pada meningitis eksperimental [90,91] dengan mencerna
komponen matriks ekstraselular, termasuk kolagen dari membran basal endotel.
Penyelidikan menggunakan model tikus bayi dengan meningitis pneumokokus
mengungkapkan bahwa MMP inhibitor (misalnya, GM6001 dan BB-1101) secara
signifikan mengurangi kejadian kejang dan kematian yang lebih rendah. Ketika
diberikan sebagai terapi adjuvant sebagai tambahan selain antibiotik, kedua
inhibitor tersebut mengurangi nekrosis di korteks serebral, sementara inhibitor
MMP yang juga bekerja pada enzim TNF-D converting (TACE), yaitu BB-1101,
juga mengurangi apoptosis di hippocampus dan melemahkan disablitias belajar
[89]. The watersoluble MMP / TACE inhibitor TNF484 dilaporkan menurunkan
kejadian kejang dan mengurangi cedera kortikal, tetapi tidak mengurangi
kerusakan hippocampus dan tingkat kematian [91]. Mekanisme yang mendasari
efek yang berbeda terhadap meningitis terkait cedera otak adalah kemungkinan
besar akibat daripada profil TACE penghambatan mereka berbeda, oleh karena

16
ketiga obat merupakan inhibitor MMP yang tidak terlalu berspektrum luas
[92,80].

Akhirnya, toksin bakteri secara langsung telah terbukti berkontribusi terhadap

kerusakan jaringan pada meningitis [93,94]. Penerapan pneumolysin dalam bentk
yang dimurnikan menginduksi kematian neuronal dan sel endotel secara in vitro
[95], sedangkan inkubasi sel-sel otak dengan strain yang rusak dalam produksi
pneumolysin dan/atau produksi hidrogen peroksida, dikaitkan dengan reduksi
kerusakan sel [95,96]. In vivo, inokulasi intracisternal strain defektif dalam
pneumolysin, produksi autolysin atau hidrogen peroksida secara signifikan
menurunkan cedera koklea dan saraf, dibandingkan dengan strain yang cukup
[95,97,98]. Secara bersama-sama, baik kombinasi faktor bakteri-derivat dan host-
derivat berkontribusi terhadap cedera otak yang disebabkan oleh meningitis.
Dengan demikian, terapi adjuvan yang ideal untuk meningitis bakteri harus
mengganggu kedua mekanisme yang mendasari.

Perspektif masa depan untuk terapi adjuvant

Pemahaman patofisiologi terbaru mengenai meningitis bakteri telah menyebabkan

identifikasi beberapa target yang menjanjikan untuk terapi adjuvannya. Pada
bagian berikut kita akan segera menyoroti lima pendekatan yang memungkinkan
untuk terapi adjuvant, yaitu pemberian secara bersamaan dari (Gambar 1):

Antibiotik Nonbakteriolitik;

Sebuah agen neutrofil-apoptosis-inducing;

Inhibitor MMP;

Sebuah antibodi monoklonal untuk faktor komplemen C5a;

Modulasi jalur apoptosis.

Membatasi pelepasan komponen bakteri

17
Antibiotik E-laktam, yang mewakili rejimen terapi standar dalam meningitis
pneumokokus, memicu degradasi autolitik bakteri dengan perilisan produk
degradasi dinding sel dan pneumolysin ke dalam CSF secara berturut-turut [59].
Hal ini menghasilkan dorongan yang kuat dari reaksi inflamasi host dan pelepasan
agen sitotoksik. Keduanya, pembebasan komponen bakteri dan kebangkitan
ledakan inflamasi berikutnya menyebabkan kerusakan tambahan untuk jaringan
host.

Oleh karena itu, antibiotik nonbakteriolitik tapi bersifat bakterisida adalah yang
paling menjanjikan untuk perbaikan dalam terapi meningitis. Untuk saat ini,
rifampisin dan daptomycin merupakan dua antibiotik nonbakteriolitik seperti itu
yang telah diteliti pada meningitis pneumokokus eksperimental. Rifampisin
menghambat sintesis RNA dengan mengikat DNA-dependent RNA polimerase
[99]. Daptomycin bertindak melalui formasi pori kalsium-dependen dengan
memasukkan dirinya ke dalam dinding sel bakteri. Hal ini menyebabkan
depolarisasi potensial membran listrik dan penghambatan biosintesis, yang
dengan cepat menyebabkan kematian sel [100.101]. Menjadi lipofilik, rifampisin
berdifusi dengan baik ke dalam kompartemen CSF, sedangkan data mengenai
penetrasi otak oleh daptomycin terbatas dan tidak meyakinkan [102-105]. Dalam
meningitis pneumokokus eksperimental, daptomycin ditemukan dapat berdifusi
pada tingkat tersebut ke dalam kompartemen otak untuk menghasilkan tingkat
bakterisida yang sangat tinggi [104]. Data pada pasien dalam hal ini adalah
langka, tetapi terdapat petunjuk pertama tentang penetrasi CSF yang cukup dari
laporan kasus terbaru: keberhasilan pengobatan meningitis pada tiga kasus yang
disebabkan oleh vankomisin-resisten Enterococcus faeciumby daptomycin
sistemik, yang diterapkan lebih tinggi dari dosis yang disetujui, telah dilaporkan
[106 ] dan dalam kasus methicillin-sensitif Staphylococcus aureus bakteremia,
Riser dkk. mendeteksi penetrasi CSF yang tinggi sebesar 5% setelah pemberian
daptomycin sistemik meskipun meninges tidak terlibat [107]. Namun, Kullar dkk.
yang baru-baru ini menentukan penetrasi daripada daptomycin dosis tinggi ke
dalam CSF dari pasien dengan infeksi neurologis yang dicurigai dan dikonfirmasi,

18
menemukan nilai-nilai yang lebih rendah (0,8%, disesuaikan dengan 11,5% untuk
perbedaan potensial dalam protein yang mengikat antara serum dan CSF) [108 ].

Dibandingkan dengan ceftriaxone, daptomycin mensterilkan CSF lebih cepat,

menurunkan modulasi peradangan CSF, dan melindungi dari cedera kortikal
dalam model tikus bayi dari meningitis pneumokokus [109,60]. Rifampisin
menunjukkan efek yang sama dalam model meningitis pada kelinci dan tikus
[110.111]. Dalam serangkaian penelitian terhadap hewan yang memeriksa
daptomycin atau rifampisin dalam kombinasi dengan ceftriaxone, kedua obat telah
terbukti lebih unggul daripada monoterapi ceftriaxone [112, 113].

Gambar 1. Langkah-langkah patogenetik yang mengarah ke cedera jaringan

terkait meningitis dan target untuk terapi adjuvan. Mencapai ruang subarachnoid,
Streptococcus pneumoniae bermultiplikasi dan berautolisis mengakibatkan
pelepasan komponen bakteri subkapsular seperti asam lipoteikoat atau
pneumolysin. Pengobatan dengan antibiotik E-laktam yang saat ini digunakan
memicu lisis bakteri dan pelepasan besar-besaran dari komponen dinding sel.
Reseptor pengenalan pola pada sel-sel imunokompeten residen bertindak sebagai

19
sensor dari produk-produk bakteri yang mengakibatkan aktivasi sel dan produksi
sitokin, kemokin (misalnya, IL-1Eor CXCL-1, -2 dan -5) dan faktor komplemen
(misalnya, C5a) . Akibatnya, sejumlah besar neutrofil direkrut ke dalam cairan
serebrospinal, yang juga membebaskan agen-agen proinflamasi dan kemotaktik,
melebih-lebihkan dan mengabadikan respon inflamasi. Di antara faktor-faktor
yang dirilis oleh neutrofil juga banyak produk sitotoksik seperti oksidan dan MMP
yang menginduksi penetrasi sawar-darah-otak dan secara kritis terlibat dalam
pengembangan kerusakan otak. Meringkas proses tersebut, target menjanjikan
untuk terapi tambahan meliputi: antibiotik nonbakteriolitik seperti daptomycin,
yang membatasi pelepasan komponen bakteri proinflamasi, menetralkan antibodi
terhadap faktor proinflamasi pusat seperti faktor komplemen C5, agen neutrofil-
apoptosis-inducing seperti Roscovitine, yang meredam peradangan cairan
serebrospinal, dan MMP inhibitor, yang menipiskan kebocoran sawar-darah-otak,
membatasi masuknya neutrofil, mengganggu enzim proteolitik jaringan-destruktif
dan men-downmodulate respon inflamasi dengan menghambat sitokin
processing.MMP: Matrix metalloproteinase.

Mereduksi rentang hidup neutrofil

Peningkatan jangka hidup dari neutrofil teraktivasi di CSF secara substansial

memberikan kontribusi terhadap akumulasi leukosit besar dan, dengan demikian,
menyebabkan cedera jaringan meningitis [114]. Roscovitine merupakan turunan
purin yang menghambat kinase cyclin-dependen dan telah mengalami uji klinis
pertama pada pasien dengan, misalnya, kanker paru-paru non-sel-kecil. Baru-baru
ini, Roscovitine ditemukan untuk meningkatkan resolusi peradangan dengan
mempromosikan apoptosis sel inflamasi [115].

Menggunakan model tikus dewasa dengan meningitis pneumokokus, telah

ditunjukkan bahwa terapi adjuvan dengan Roscovitine secara substansial
menurunkan pleositosis CSF disertai dengan angka kematian yang lebih rendah
dan mengurangi kerusakan otak [116]. Apoptosis kemungkinan besar secara
terpusat terlibat dalam reduksi pleositosis CSF, karena sel-sel CSF pada tikus

20
yang diperlakukan dengan Roscovitine menunjukkan peningkatan jumlah
apoptosis neutrofil. Dengan demikian, Roscovitine memegang harapan untuk
strategi baru dalam terapi adjuvant meningitis pneumokokus. Namun demikan,
penyelidikan tambahan (misalnya, dosis dan efek jangka panjang dari
Roscovitine) diperlukan sebelum membawa obat ini dalam pengembangan klinis.

Inhibisi MMP

Matriks metaloproteinase tampak untuk memfasilitasi ekstravasasi granulosit,

berpartisipasi dalam gangguan BBB dan bertindak sebagai konvertase untuk
produksi dan pelepasan sitokin dan kemokin seperti TACE serta reseptor mereka.
Degradasi komponen BBB menyebabkan komplikasi akut meningitis bakteri,
termasuk pembentukan edema-otak, peningkatan tekanan intrakranial dan iskemia
berikutnya. Berdasarkan hal ini, tingkat CSF dari MMP-9 pada khususnya, secara
signifikan lebih tinggi pada anak-anak yang mengembangkan gejala sisa
neurologis sebagai konsekuensi dari meningitis bakteri [89]. Studi dengan
inhibitor farmakologis mengungkapkan bahwa MMP berkontribusi terhadap
penetrasi BBB dan cedera di korteks serta telinga bagian dalam pada meningitis
bakteri eksperimental [90.117]. Doksisiklin, sebuah tetrasiklin yang murah,
ditoleransi dengan baik dan yang mana berdifusi dengan baik ke dalam
kompartemen otak adalah MMP-inhibitor dan dengan demikian telah terbukti
men-downmodulate peradangan CSF, serta bertindak secara neuroprotektif.
Doxycycline, diberikan bersama-sama dengan ceftriaxone terhadap model tikus
bayi dengan pneumokokus meningitis, mengalami pengurangan angka kematian,
melemahkan gangguan pendengaran fungsional dan mencegah hilangnya neuron
di ganglion spiral koklea [117]. Yang terakhir adalah temuan penting, karena pada
pasien dengan gangguan pendengaran setelah meningitis bakteri, fungsi implan
koklea tergantung pada kehadiran neuron ganglion spiral. Namun, sebelum
aplikasi klinis, harus diingat bahwa terdapat uji klinis yang lebih tua pada pasien
dengan meningitis pneumokokus, yang menunjukkan angka kematian yang
meningkat pada pasien yang diobati dengan kombinasi penisilin dan tetracycline
[118]. Sebaliknya, dalam model yang dijelaskan sebelumnya, kombinasi

21
ceftriaxone dengan doxycycline menyebabkan tingkat kelangsungan hidup
meningkat dan memiliki efek yang dapat diukur pada klirens bakteri [117].

Selain aktivitas inhibisi-MMP langsung mereka, sejumlah inhibitor MMP mampu

menghambat berbagai protease, termasuk TACE, yang merupakan mediator kunci
dari peradangan pada meningitis bakteri [119]. Penghambatan gabungan dari
proteinase dan aktivitas konvertase MMP telah ditemukan dapat melindungi
hippocampus dari kerusakan apoptosis dan dapat memperbaiki hasil
neurofungsional jangka panjang [119]. Secara bersama-sama, data ini
menunjukkan bahwa inhibisi gabungan dari aktivitas MMP dan pengolahan
sitokin merupakan strategi ampuh untuk pengobatan adjuvant dari meningitis
bakteri.

Blokade dari faktor proinflamasi sentral

Sistem komplemen diketahui memainkan peran kunci dalam imunopatogenesis

meningitis pneumokokus. Interaksi antara opsonin C3b / iC3b dan fagositosis
reseptor CR3 penting dalam opsonofagositosis Streptococcus pneumoniae [120];
efek proinflamasi lanjut terutama dimediasi melalui faktor komplemen terminal
[79]. Di antaranya, Anafilatoksin C5a terbukti menjadi pemicu utama dari
peradangan [121]. C5a merupakan chemoattractant kuat yang memandu neutrofil
dan juga secara langsung merangsang produksi sitokin, kemokin dan molekul
adhesi [122, 63]. Pada kelinci dengan meningitis pneumokokus, pengobatan
dengan antibodi terhadap C5 bawaan manusia menghambat influks leukosit [63],
dan pemberian intracisternal dari C5a menyebabkan masuknya sel-sel darah putih
ke dalam CSF kelinci secara cepat [123]. Berdasarkan hal ini, kami menemukan
konsentrasi C5a secara nyata meningkat pada CSF pasien meningitis dan dalam
CSF tikus yang terinfeksi, yang berkorelasi dengan jumlah leukosit CSF.
Eksperimen in vivo lebih lanjut dengan tikus yang mengalami defisiensi reseptor
untuk C5a dikaitkan dengan pelemahan respon inflamasi terkait dengan
komplikasi intrakranial yang berkurang, mengurangi kerusakan otak dan

22
mencegah kematian [121]. Efek yang diamati dari adjuvant C5-antibodi lebih
tinggi dari deksametason adjuvant [121].

Oleh karena antibodi anti-C5 saat ini berlisensi untuk penggunaan secara klinis
(eculizumab) pada pasien dengan hemoglobinuria nokturnal paroksismal dan
digunakan dalam berbagai uji klinis (pexelizumab), terapi adjuvan dengan anti-C5
menyajikan pilihan pengobatan yang menjanjikan untuk pasien di masa yang akan
datang dengan meningitis bakteri yang diperoleh di masyarakat (communtiy
acquired). Namun, antibodi anti-C5 belum dievaluasi dalam meningitis
eksperimental jangka panjang dan meningitis yang disebabkan oleh patogen
lainnya (misalnya, Neisseria meningitides, yang dapat diterminasi oleh serangan
melalui kompleks terminal komplemen). Selain itu, data pada keampuhannya
dalam kombinasi dengan deksametason ajuvan adalah kurang. Dengan demikian,
penggunaan klinis masih tetap tidak layak untuk saat ini.

Modulasi jalur apoptosis

Caspases adalah keluarga dari protease cysteinyl-aspartat-diarahkan yang

membelah berbagai protein seluler, mendalangi perubahan morfologi dan sinyal
kaskade selama proses inflamasi dan apoptosis [124]. Pan-caspase inhibitor z-
VADfmk memicu penurunan modulasi peradangan, dikaitkan dengan penurunan
apoptosis hippocampal [125], sedangkan reduksi apoptosis setelah inhibisi
caspases algojo spesifik, termasuk caspase-3 dengan Ac-DEVD-CHO hanya
mengandalkan murni pada gangguan dengan jalur apoptosis [126]. Brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) adalah neurotrophin yang mengatur pengembangan,
aktivitas dan kelangsungan hidup populasi neuron yang berbeda, termasuk
korteks, hipokampus, retina dan ganglion sel-sel saraf spiral [127]. Dengan
mengikat reseptor TrkB, ia meningkatkan kelangsungan hidup sel dengan
memberikan dukungan trofik yang diperlukan. Kelangsungan hidup tersebut
mempromosikan aktivitas juga sebagian besar dimediasi oleh penghambatan
kaskade kematian sel, dengan mengaktifkan extracellular-regulated kinase (ERK)

23
jalur sinyal, fosfolipase C (PLC) Jcascade, dan jalur PI3K/Akt [127.128]. Dalam
meningitis pneumokokus eksperimental, pemberian eksogen BDNF secara efisien
melemahkan kerusakan otak pada korteks dan hipokampus [129]. Strategi terapi
untuk mengelola eksogen BDNF telah secara lebih lanjut didukung oleh temuan
bahwa pengobatan antibiotik mereduksi ekspresi endogen BDNF pada meningitis
pneumokokus eksperimental [130]. BDNF juga telah tamapk untuk mengerahkan
efek otoprotektif pada meningitis pneumokokus eksperimental [131]. Setelah
digabung, penghambatan caspases atau jalur sel-kematian lainnya mungkin
memberikan pilihan terapi adjuvan menjanjikan yang diarahkan secara khusus
untuk mengurangi kerusakan otak.

Komentar ahli & pandangan lima tahun

Dalam sebuah komentar editorial dalam Neurologi, Kenneth Tyler menulis bahwa
terdapat kemungkinan bahwa kunci untuk pengurangan dalam mortalitas dan
morbiditas meningitis bakteri lebih lanjut akan disertai dengan pendekatan yang
lebih ditargetkan secara patofisiologi [132]. Konsep ini didasarkan pada bukti
eksperimental bahwa kombinasi dari efek yang dimediasi sel bakteri dan
kekebalan tubuh bertanggung jawab untuk cedera jaringan meningitis terkait,
yang mengakibatkan komplikasi intrakranial sekunder.

Oleh karena itu, respon host inflamasi yang disebabkan oleh patogen yang
menginvasi telah menjadi fokus penting dalam penelitian eksperimental dalam
meningitis bakteri selama dekade terakhir. Kaskade inflamasi yang mengganggu
menyebabkan perekrutan neutrofil, ledakan oksidatif, pelepasan mediator
proinflamasi dan gangguan dari BBB tampaknya menjadi sasaran menjanjikan
untuk terapi adjuvan meningitis bakteri. Prinsip ini meningkatkan hasil klinis
dengan menggabungkan antibiotik dengan obat yang diarahkan terhadap target
yang secara patofisiolgi relevan telah berhasil dieksplorasi dalam berbagai
paradigma eksperimental meningitis bakteri selama dekade terakhir
[90.109.116.117.119.121.129.133]. Baru-baru ini, lima pendekatan terapi baru

24
telah berhasil ditindaklanjuti di sejumlah studi pada hewan model meningitis
pneumokokus, yaitu:

Membunuh bakteri secara halus;

Menghilangkan neutrofil oleh apoptosis;

Penghambatan proteinase;

Memblokir mediator proinflamasi sentral;

Memodulasi mekanisme molekuler dari kematian sel saraf.

Meskipun strategi pengobatan ini merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk

terapi adjuvant meningitis pneumokokus, masih banyak pekerjaan yang harus
dilakukan sebelum kita bisa memikirkan penggunaannya dalam praktek klinis.
Pertama, hewan percobaan secara lebih lanjut diperlukan untuk membandingkan
efektivitas mereka terhadap standar saat terapi ajuvan, deksametason. Ia harus
diperiksa apakah strategi pengobatan baru ini terbukti lebih layak daripada
deksametason dalam hal respon klinis pada kelompok pasien khusus (misalnya,
pada pasien imunosupresi) dan modus aplikasi (yaitu pemberian setelah
dimulainya terapi antibiotik). Selanjutnya, studi tentang efek jangka panjang dan
penggunaannya dalam meningitis disebabkan oleh patogen lain selain S.
pneumoniae, harus dilakukan. Akhirnya, masalah-masalah farmakologis khusus
untuk masing-masing agen, seperti dosis, penetrasi BBB atau efek toksisitas pada
manusia, harus diselidiki.

Secara bersama-sama, kita berpikir bahwa konsep pengobatan multimodal

menargetkan langkah yang berbeda dari kaskade patofisiologis, yaitu eliminasi
secara halus bakteri dan neutrofil dikombinasikan dengan modulasi jalur inflamasi
dan apoptosis, merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk pengobatan yang
sukses untuk meningitis bakteri [10].

25