Hormon steroid alami adrenocortical adalah molekul yang diproduksi dan dirilis oleh korteks

adrenal. Kedua kortikosteroid alami dan sintetis yang digunakan untuk diagnosis dan
pengobatan gangguan fungsi adrenal. Mereka juga digunakan lebih sering dan dalam dosis
yang jauh lebih besar untuk pengobatan berbagai gangguan inflamasi dan imunologi. Sekresi
steroid adrenocortical dikendalikan oleh pelepasan hipofisis dari kortikotropin (ACTH). Sekresi
garam mempertahankan hormon aldosteron terutama di bawah pengaruh angiotensin.
Corticotropin memiliki beberapa tindakan yang tidak bergantung pada efeknya pada sekresi
adrenokortikal. Namun, nilai farmakologis sebagai agen anti inflamasi dan penggunaannya
dalam pengujian fungsi adrenal tergantung pada tindakan sekretori nya.

ADRENOCORTICOSTEROIDS
Korteks adrenal melepaskan sejumlah besar steroid ke dalam sirkulasi. Beberapa memiliki
aktivitas biologis minimal dan berfungsi terutama sebagai prekursor, dan ada beberapa untuk
yang tidak ada fungsi yang ditetapkan. Steroid hormon dapat diklasifikasikan sebagai Ulasan
mereka yang memiliki efek penting pada metabolisme perantara dan fungsi kekebalan tubuh
(glukokortikoid), terutama Ulasan mereka yang memiliki garam mempertahankan aktivitas
(mineralokortikoid), dan Ulasan mereka yang memiliki aktivitas androgenik atau estrogenik (lihat
Bab 40). Pada manusia, glukokortikoid utama adalah kortisol dan mineralokortikoid yang paling
penting adalah aldosteron. Secara kuantitatif, dehydroepiandrosterone (DHEA) dalam bentuk
sulfat nya (DHEAS) adalah androgen adrenal utama. Namun, DHEA dan dua androgen adrenal,
androstenediol dan androstenedion, yang androgen lemah atau (dengan konversi) estrogen.
androgen adrenal merupakan prekursor endogen utama estrogen pada wanita setelah
menopause dan pada pasien yang lebih muda di Siapa fungsi ovarium kekurangan atau tidak
ada.

THE alami glukokortikoid; kortisol (Hidrokortison)

farmakokinetik
Kortisol (juga disebut hidrokortison, senyawa F) diberikannya berbagai efek fisiologis, termasuk
pengaturan metabolisme perantara, fungsi kardiovaskular, pertumbuhan, dan kekebalan.
sintesis dan sekresi diatur secara ketat oleh sistem saraf pusat, yang sangat sensitif terhadap
umpan balik negatif oleh kortisol dan eksogen (sintetis) glukokortikoid beredar. kortisol disintesis
dari kolesterol (seperti yang ditunjukkan pada Gambar 39-1). Mekanisme pengendalian sekresi
yang Dibahas dalam Bab 37. Pada orang dewasa normal, dengan tidak adanya stres, 10-20 mg
Kortisol disekresikan setiap hari. Tingkat sekresi mengikuti ritme sirkadian diatur oleh pulsa dari
ACTH puncak yang di pagi hari
jam dan setelah makan, terutama setelah makan siang (Gambar 39-2). dalam plasma, kortisol
terikat dengan protein beredar. globulin mengikat Corticosteroid- (CBG), sebuah 2 globulin
disintesis oleh hati, mengikat sekitar 90% dari hormon yang beredar di bawah cumstances cir-
normal. sisanya adalah gratis (sekitar 5-10%) atau longgar terikat albumin (sekitar 5%) dan
tersedia untuk mengerahkan efeknya pada sel target. Ketika kadar kortisol plasma melebihi 20-
30 mcg / dL, CBG jenuh, dan konsentrasi kortisol bebas naik pesat. CBG adalah Peningkatan
pada kehamilan dan dengan estrogen istration admin- dan hipertiroidisme. Hal ini Penurunan
oleh hipotiroidisme, cacat genetik pada sintesis, dan negara-negara defisiensi protein. Albumin
memiliki kapasitas besar tetapi afinitas rendah untuk kortisol, dan untuk tujuan praktis albumin
terikat kortisol harus Dianggap gratis. kortikosteroid sintetis seperti deksametason sebagian
besar terikat untuk albumin bukan CBG. The paruh kortisol dalam sirkulasi biasanya sekitar 60-
90 menit; mungkin akan meningkat ketika hidrokortison (sediaan farmasi kortisol) diberikan
dalam jumlah besar

jumlah atau ketika stres, hipotiroidisme, atau penyakit hati hadir. Hanya 1% dari kortisol
diekskresikan tidak berubah dalam urin sebagai kortisol bebas; sekitar 20% dari kortisol diubah
menjadi kortison oleh dehidrogenase 11-hidroksisteroid di ginjal dan jaringan lain dengan
reseptor mineralokortikoid (lihat di bawah) sebelum mencapai hati. Kebanyakan kortisol
dimetabolisme di hati. Sekitar sepertiga dari kortisol yang dihasilkan setiap hari diekskresikan
dalam urin sebagai metabolit dihidroksi keton dan diukur sebagai 17-hydroxysteroids (lihat
Gambar 39-3 untuk penomoran karbon). Banyak metabolit kortisol yang terkonjugasi dengan
asam glukuronat atau sulfat di C 3 dan C 21 hidroksil, masing-masing, dalam hati; mereka
kemudian diekskresikan dalam urin. Pada beberapa spesies (misalnya, tikus), kortikosteron
adalah corticoid gluco- utama. Hal ini kurang tegas terikat pada protein dan karena itu
dimetabolisme lebih cepat. Jalur degradasi yang mirip dengan Ulasan yang kortisol.

Farmakodinamik A.

Mekanisme Aksi

Sebagian besar efek yang dikenal dari glukokortikoid dimediasi oleh reseptor glukokortikoid
didistribusikan secara luas. Ulasan Protein ini adalah anggota dari superfamili reseptor nuklir,
yang meliputi steroid, sterol (vitamin D), tiroid, asam retinoat, dan banyak reseptor lain dengan
tidak diketahui atau tidak ada ligan (reseptor yatim). Semua reseptor ini interact dengan
promotor-dan mengatur transkripsi gen target (Gambar 39-4). Dalam

tidak adanya ligan hormonal, reseptor glukokortikoid terutama sitoplasma, di kompleks oligomer
dengan heat shock protein (hsp). Yang paling penting dari ini adalah dua molekul Hsp90,
Meskipun protein lainnya tentu Terlibat. hormon bebas dari plasma dan cairan interstitial
Memasuki sel dan berikatan dengan reseptor, mendorong perubahan konformasi yang
memungkinkan untuk memisahkan dari protein heat shock. Kompleks reseptor aktif ligan yang
terikat kemudian diangkut ke dalam nukleus, di mana ia berinteraksi dengan DNA dan protein
nuklir. Sebagai homodimer, itu mengikat unsur reseptor glukokortikoid (Gres) di promotor gen
responsif. GRE terdiri dari dua sekuens palindromic yang mengikat dimer reseptor hormon.
Selain mengikat Gres, reseptor ligan yang terikat Juga membentuk kompleks dengan dan
mempengaruhi fungsi faktor skripsi transendental lainnya, seperti AP1 dan NF-kB, yang yang
bertindak atas non-GRE- mengandung promotor, untuk Berkontribusi dengan peraturan
transkripsi Ulasan gen responsif mereka. Ulasan faktor transkripsi ini memiliki tindakan luas
pada regulasi faktor pertumbuhan, sitokin proinflamasi, dll, dan untuk sebagian besar
memediasi anti-pertumbuhan, efek anti inflamasi dan imunosupresif glukokortikoid. Dua untuk
gen reseptor corticoid telah diidentifikasi: satu pengkodean reseptor klasik glukokortikoid (GR)
dan lainnya pengkodean reseptor mineralokortikoid (MR). splicing alternatif reseptor
glukokortikoid manusia pra-mRNA menghasilkan dua isoform sangat homolog, disebut HGR
HGR alpha dan beta. Manusia GR adalah alpha klasik ligan-diaktifkan glukokortikoid reseptor

yang, dalam keadaan hormon terikat, memodulasi ekspresi gen responsif glukokortikoid.
Sebaliknya, beta HGR tidak mengikat glukokortikoid dan transcriptionally tidak aktif. Namun,
HGR beta Mampu menghambat efek dari hormon-diaktifkan HGR alpha gen responsif
glukokortikoid, memainkan peran inhibitor endogen fisiologis yang relevan dari tindakan
glukokortikoid. Baru-baru ini menunjukkan bahwa dua skrip HGR alternatif transendental
memiliki delapan situs inisiasi terjemahan yang berbeda; yaitu, dalam sel manusia mungkin ada
sampai 16 GR dan GR isoform, yang yang dapat membentuk hingga 256 homodimers dan
heterodimer dengan scriptional transendental yang berbeda dan kegiatan mungkin non-
transkripsi. variabilitas ini menunjukkan bahwa kelas penting ini reseptor steroid memiliki
kegiatan stochastic yang kompleks. Prototipe glukokortikoid reseptor isoform terdiri dari sekitar
800 asam amino dan dapat dibagi menjadi tiga domain fungsional (lihat Gambar 2-6). Domain
glukokortikoid mengikat terletak di terminal karboksil molekul. Domain yang mengikat DNA
terletak di tengah-tengah protein dan laser mengandung sembilan residu sistein. Lipatan
wilayah ini ke dalam struktur "dua jari" distabilkan oleh ion seng yang terhubung ke sistein untuk
membentuk dua tetrahedrons. Ini bagian dari molekul mengikat ke Gres yang mengatur
tindakan glukokortikoid gen diatur glukokortikoid. Jari-jari seng mewakili struktur dasar oleh
yang Mengakui DNA mengikat domain dari sekuens asam nukleat spesifik. Domain terminal
amino adalah Terlibat dalam kegiatan transactivation dari reseptor dan meningkatkan
spesifisitas. Interaksi reseptor glukokortikoid dengan Gres atau faktor transkripsi difasilitasi atau
dihambat oleh Beberapa keluarga protein yang disebut coregulators reseptor steroid, divied

ke coactivators dan ko-represor. The coregulators melakukan ini dengan melayani sebagai
jembatan antara reseptor dan nuklir lainnya dan dengan mengungkapkan protein seperti histon
kegiatan enzimatik Acetylase atau deacetylase, yang yang mengubah konformasi dari
nukleosom dan transcribability gen. Antara 10% dan 20% dari gen Disajikan dalam sel diatur
oleh glukokortikoid. Jumlah dan afinitas reseptor untuk hormon, komplemen dari faktor
transkripsi dan coregulators, dan acara posttranscription Tentukan spesifisitas relatif Ulasan
tindakan ini hormon dalam berbagai sel. Efek glukokortikoid terutama karena protein disintesis
dari mRNA ditranskripsi gen dari target mereka. Beberapa efek glukokortikoid dapat dikaitkan
dengan Ulasan mereka mengikat reseptor mineralokortikoid (MRS). Memang, Ibu mengikat
aldosteron dan kortisol dengan afinitas yang sama. Sebuah efek mineralokortikoid kortisol
dihindari dalam beberapa jaringan dengan ekspresi 11- hydroxysteroid dehidrogenase tipe 2,
enzim yang bertanggung jawab untuk biotransformasi untuk turunannya 11-keto (cortisone),
yang yang memiliki afinitas minimal untuk reseptor aldosteron. Baru-baru ini, GR ditemukan
interact dengan CLOCK / BMAL-1, sebuah dimer faktor transkripsi Disajikan dalam semua
jaringan dan menghasilkan irama sirkadian dari sekresi kortisol di suprachiasmatic nucleus dari
hipotalamus. CLOCK adalah Acetyltransferase yang acetylates wilayah engsel GR, menetralkan
aktivitas transkripsi dan Tus rendering jaringan target resisten terhadap glukokortikoid.
Menariknya, jaringan sasaran glukokortikoid sensitivitas yang dihasilkan irama dalam fase
terbalik dengan yang beredar konsentrasi kortisol, menjelaskan sensitivitas Peningkatan
organisme administrasi malam glukokortikoid
Prompt efek umpan balik awal seperti penekanan ACTH hipofisis terjadi pada menit dan terlalu
cepat untuk dijelaskan atas dasar transkripsi gen dan sintesis protein. Hal ini tidak diketahui
bagaimana Ulasan efek ini dimediasi. Di antara mekanisme yang diusulkan adalah efek
langsung pada reseptor membran sel untuk hormon atau efek nongenomic dari reseptor
glukokortikoid hormon klasik terikat. Reseptor membran diduga Might Be sekali berbeda dari
reseptor intraselular yang dikenal. Baru-baru ini, semua reseptor steroid (kecuali MRS yang)
yang terbukti memiliki motif palmitoylation yang memungkinkan penambahan enzimatik
lokalisasi palmitat dan Peningkatan reseptor di sekitar membran plasma. reseptor tersebut
tersedia untuk interaksi langsung dengan dan efek pada protein berbagai membran terkait atau
sitoplasma tanpa perlu masuk ke inti dan induksi tindakan transkripsi.

B. Efek fisiologis The glukokortikoid memiliki efek luas Karena mereka mempengaruhi fungsi
kebanyakan sel dalam tubuh. Konsekuensi metabolik utama dari sekresi atau administrasi
glukokortikoid adalah

karena tindakan langsung Ulasan Hormon-hormon ini di dalam sel. Namun, beberapa efek
penting adalah hasil dari respon homeostasis oleh insulin dan glukagon. Meskipun banyak efek
glukokortikoid yang Menjadi dosis-terkait dan diperbesar ketika sejumlah besar diberikan untuk
tujuan terapeutik, ada juga efek lain yang disebut efek permisif tanpa yang banyak fungsi yang
normal Menjadi kekurangan. Misalnya, respon dari pembuluh darah dan bron- otot polos chial
untuk katekolamin berkurang dalam Tidak adanya kortisol dan dipulihkan oleh jumlah fisiologis
glukokortikoid ini. Demikian pula, respon lipolitik sel-sel lemak untuk katekolamin, ACTH, dan
hormon pertumbuhan yang dilemahkan dengan tidak adanya glukokortikoid.

C. metabolik Efek The glukokortikoid memiliki efek yang berhubungan dengan dosis penting
pada hidrat carbo-, protein, dan metabolisme lemak. Efek yang sama bertanggung jawab untuk
beberapa efek samping yang serius terkait dengan Ulasan mereka digunakan dalam dosis
terapi. Glukokortikoid merangsang dan diperlukan untuk glukoneogenesis dan sintesis glikogen
dalam keadaan puasa.

Mereka merangsang fosfoenolpiruvat carboxykinase, fosfatase glukosa-6-, dan glikogen

sintase dan pelepasan asam amino dalam perjalanan katabolisme otot. peningkatan
glukokortikoid dari kadar glukosa serum dan Tus merangsang pelepasan insulin dan
menghambat penyerapan glukosa oleh sel-sel otot, sementara mereka merangsang
hormon lipase sensitif dan Tus lipolisis. Sekresi insulin Merangsang Peningkatan
lipogenesis dan tingkat yang lebih rendah menghambat lipolisis, yang mengarah ke
peningkatan bersih di Peningkatan deposisi lemak dikombinasikan dengan pelepasan
asam lemak dan gliserol ke dalam sirkulasi. Hasil bersih Ulasan tindakan ini paling jelas
dalam keadaan puasa, ketika pasokan glukosa dari glukoneogenesis, pelepasan asam
amino dari katabolisme otot, penghambatan penyerapan glukosa eral periph, dan
stimulasi lipolisis semua kontribusi terhadap pemeliharaan pasokan glukosa yang
memadai ke otak.
D. katabolik dan Antianabolic Efek Meskipun glukokortikoid merangsang RNA dan
sintesis protein dalam hati, mereka memiliki efek katabolik dan antianabolic di limfoid
dan jaringan ikat, otot, lemak perifer, dan kulit. jumlah Supraphysiologic glukokortikoid
menyebabkan massa otot menurun dan kelemahan dan penipisan kulit. efek katabolik
dan antianabolic pada tulang adalah penyebab osteoporosis pada sindrom Cushing dan
memaksakan keterbatasan utama dalam penggunaan terapi jangka panjang
glukokortikoid. Pada anak-anak, glukokortikoid mengurangi pertumbuhan. Efek ini
mungkin sebagian dicegah dengan pemberian hormon pertumbuhan dalam dosis tinggi,
tapi ini menggunakan hormon pertumbuhan tidak dianjurkan.

E. Anti-inflamasi dan imunosupresif Efek Glukokortikoid secara dramatis mengurangi

manifestasi inflamasi. Hal ini disebabkan Ulasan efek mendalam mereka pada konsentrasi,
distribusi, dan fungsi leukosit perifer dan Ulasan efek penekan mereka pada sitokin inflamasi
dan kemokin dan mediator peradangan lainnya. Peradangan, Terlepas dari penyebabnya, yang
ditandai oleh ekstravasasi dan infiltrasi leukosit ke jaringan yang terkena. Ulasan Peristiwa ini
dimediasi oleh serangkaian kompleks interaksi molekul adhesi sel putih dengan Ulasan yang di
sel endotel dan dihambat oleh glukokortikoid. Setelah dosis tunggal dari glukokortikoid akting
pendek, konsentrasi neutrofil dalam sirkulasi meningkat sedangkan limfosit (T dan sel B),
monosit, eosinofil, dan phils basoDecrease. Perubahan tersebut maksimal pada 6 jam dan
dissi- Pemberdayaan dalam 24 jam. The Peningkatan neutrofil adalah karena baik untuk
masuknya Peningkatan ke dalam darah dari sumsum tulang dan migrasi Penurunan dari
pembuluh darah, menyebabkan penurunan jumlah sel di lokasi peradangan. Penurunan
sirkulasi limfosit, monosit, eosinofil, dan basofil terutama hasil Ulasan gerakan mereka dari
tempat tidur pembuluh darah ke jaringan limfoid. Juga glukokortikoid menghambat fungsi
jaringan, rophages MAC dan sel antigen menyajikan lainnya. Kemampuan Ulasan Sel-sel ini
untuk menanggapi antigen dan mitogen berkurang. Efek pada makrofag sangat tunduk ditandai
dan Ulasan batas kemampuan mereka untuk menfagositosis dan membunuh mikroorganisme
dan menghasilkan tumor

necrosis factor-, interleukin-1, metaloproteinase, dan plasmi- nogen aktivator. Kedua makrofag
dan limfosit menghasilkan kurang interleukin-12 dan interferon-, induser penting dari T H
aktivitas 1 sel, dan imunitas seluler. Selain Ulasan efek mereka pada fungsi leukosit,
glukokortikoid mempengaruhi respon inflamasi dengan mengurangi prostaglandin, leukotrien,
dan platelet-activating sintesis faktor yang dihasilkan dari aktivasi fosfolipase A 2. Akhirnya,
glukokortikoid mengurangi ekspresi siklooksigenase-2, yang diinduksi bentuk enzim ini, di sel-
sel inflamasi, demikian mengurangi jumlah enzim yang tersedia untuk menghasilkan
prostaglandin (lihat Bab 18 dan 36). Glukokortikoid menyebabkan vasokonstriksi bila diterapkan
secara langsung ke kulit, mungkin dengan menekan degranulasi sel mast. Mereka juga
Penurunan permeabilitas kapiler dengan mengurangi jumlah histamin yang dilepaskan oleh
basofil dan sel mast. Efek anti-inflamasi dan imunosupresif dari cocorticoids glu- sebagian
besar karena tindakan Dijelaskan di atas. pada manusia, aktivasi komplemen tidak berubah,
namun efeknya terhambat. produksi antibodi dapat dikurangi dengan dosis besar steroid,
Meskipun tidak terpengaruh oleh dosis sedang (misalnya, 20 mg / d prednison). Efek anti-
inflamasi dan imunosupresif dari luas Ulasan agen ini berguna terapi tetapi juga bertanggung
jawab untuk beberapa Ulasan efek samping yang paling serius (lihat teks yang mengikuti).

F. Lainnya Efek Glukokortikoid memiliki efek penting pada sistem saraf. insufisiensi adrenal
menyebabkan perlambatan ditandai irama alfa electroencephalogram dan berhubungan dengan
depresi. Peningkatan jumlah glukokortikoid Sering menghasilkan gangguan perilaku pada
manusia: Awalnya insomnia dan euforia dan kemudian depresi. dosis besar glukokortikoid
dapat Meningkatkan tekanan intrakranial (pseudotumor cerebri). Glukokortikoid diberikan kronis
menekan rilis hipofisis ACTH, hormon pertumbuhan, hormon thyroid-stimulating, dan luteinizing
hormone. dosis besar glukokortikoid telah dikaitkan dengan perkembangan ulkus peptikum,
mungkin dengan menekan respon imun lokal terhadap Helicobacter pylori. Mereka juga
mempromosikan redistribusi lemak dalam tubuh, dengan Peningkatan visceral, facial, kuduk,
dan lemak supraklavikula, dan mereka Tampil memusuhi efek vitamin D pada penyerapan
kalsium. Glukokortikoid Juga memiliki efek penting pada sistem hematopoietik. di addi tion
untuk Ulasan efek mereka pada leukosit, mereka meningkatkan jumlah trombosit dan sel darah
merah. Defisiensi kortisol dalam gangguan fungsi ginjal (filtrasi glomerular khususnya), sekresi
vasopresin ditambah, dan kemampuan berkurang mengekskresikan beban air. Glukokortikoid
memiliki efek penting pada perkembangan paru-paru janin. Memang, perubahan struktural dan
fungsional di paru-paru dalam waktu dekat, termasuk produksi paru bahan aktif permukaan
yang dibutuhkan untuk bernafas udara (surfaktan), yang dirangsang oleh glukokortikoid

kortikosteroid SYNTHETIC

Menjadi glukokortikoid memiliki agen yang penting untuk digunakan dalam pengobatan banyak
inflamasi, imunologi, hematologi, dan gangguan lainnya. Hal ini telah mendorong
pengembangan banyak steroid sintetis dengan aktivitas anti-inflamasi dan imunosupresif.
farmakokinetik

steroid A. Sumber farmasi biasanya disintesis dari asam kolat Diperoleh dari sapi atau
sapogenins steroid ditemukan pada tanaman. Ulasan lanjut Modifikasi ini steroid telah
menyebabkan pemasaran dari kelompok besar steroid sintetis dengan karakteristik khusus
yang farmakologi dan terapi yang penting (Tabel 39-1; Gambar 39-3). B. Disposisi Metabolisme
steroid adrenal alami telah Dibahas di atas. Kortikosteroid sintetis (Tabel 39-1) yang dalam
banyak kasus cepat dan benar-benar diserap ketika diberikan melalui mulut. Meskipun mereka
diangkut dan dimetabolisme dengan cara yang sama dengan yang ada pada steroid endogen,
perbedaan penting ada. Perubahan dalam molekul glukokortikoid mempengaruhi afinitas untuk
reseptor glukokortikoid dan mineralokortikoid serta nya

protein afinitas mengikat, stabilitas rantai samping, laju eliminasi, dan produk metabolik.
Halogenasi di 9 posisi, jenuh ikatan 1-2 dari cincin A, dan metilasi pada posisi 2 atau 16
memperpanjang paruh oleh lebih dari 50%. Senyawa-senyawa 1 diekskresikan dalam bentuk
bebas. Dalam beberapa kasus, agen diberikan adalah prodrug sebuah; misalnya, prednison
dengan cepat dikonversi ke prednisolon produk aktif di dalam tubuh. Farmakodinamik Tindakan
steroid sintetis yang mirip dengan Ulasan yang kortisol (lihat di atas). Mereka mengikat protein
reseptor intraseluler spesifik dan menghasilkan efek yang sama, namun memiliki rasio yang
berbeda dari glukokortikoid dengan potensi mineralokortikoid (Tabel 39-1). Farmakologi Klinik

A. Diagnosa dan Pengobatan

Disturbed adrenal fungsi

1. adrenokortikal insufisiensi
a. Kronis (penyakit Addison) - insufisiensi adrenocortical kronis Ditandai dengan kelemahan,
kelelahan, penurunan berat badan, hipotensi, hiperpigmentasi, dan ketidakmampuan untuk
mempertahankan kadar glukosa darah selama puasa. Pada individu tersebut, berbahaya minor

traumatis, atau infeksi rangsangan dapat menghasilkan insufisiensi adrenal akut dengan syok
peredaran darah dan bahkan kematian. Dalam insufisiensi adrenal primer, sekitar 20-30 mg
hidrokortison harus diberikan setiap hari, dengan jumlah Peningkatan selama periode stres.
Meskipun hidrokortison memiliki beberapa aktivitas mineralokortikoid, ini harus dilengkapi
dengan sejumlah tepat dari hormon garam penahan seperti fludrocortisone. corticoids gluco-
sintetis yang long-acting dan tanpa aktivitas garam-penahan tidak boleh diberikan ke Ulasan
Pasien ini.

b. Acute- Ketika insufisiensi adrenocortical akut diduga, Segera pengobatan harus

dilembagakan. Terapi terdiri dari jumlah besar hidrokortison parenteral selain tion correc- cairan
dan elektrolit kelainan dan pengobatan faktor cipitating pra. Hidrokortison natrium suksinat atau
fosfat dalam dosis 100 mg diberikan secara intravena setiap 8 jam sampai pasien stabil. Dosis
tersebut kemudian dikurangi bertahap, Mencapai dosis pemeliharaan dalam waktu 5 hari.
Administrasi hormon garam penahan dilanjutkan ketika dosis hidrokortison keseluruhan telah
dikurangi menjadi 50 mg / d.

2. adrenocortical Hipoeutektoid dan hyperfunction

Sebuah. hiperplasia adrenal kongenital -

Kelompok ini gangguan yang Ditandai dengan cacat tertentu dalam sintesis kortisol. pada
kehamilan berisiko tinggi untuk hiperplasia adrenal kongenital, janin dapat dilindungi dari
kelainan genital dengan pemberian deksametason untuk ibu. Cacat yang paling umum adalah
Penurunan atau kurangnya P450c21 (21-hidroksilase) aktivitas. * Seperti dapat dilihat pada
Gambar 39-1, ini akan mengakibatkan penurunan dalam sintesis kortisol dan Tus menghasilkan
Meningkatkan kompensasi dalam rilis ACTH. kelenjar Menjadi hiperplastik dan menghasilkan
ab- jumlah normal besar prekursor seperti terone 17-hydroxyproges- yang dapat dialihkan ke
jalur androgen, yang menyebabkan virilisasi. Metabolisme senyawa ini dalam hati mengarah ke
pregnanetriol, yang yang khas diekskresikan ke dalam urin dalam jumlah besar dalam
gangguan ini dan dapat digunakan untuk make prognosis diag- dan memantau efektivitas
substitusi glukokortikoid. Namun, metode yang paling dapat diandalkan untuk mendeteksi
gangguan ini meningkat respon plasma 17-hidroksiprogesteron stimulasi ACTH. Jika cacat
dalam 11-hidroksilasi, sejumlah besar deoksikortikosteron diproduksi, dan karena steroid ini
telah mineralocor- aktivitas ticoid, hipertensi dengan atau tanpa alkalosis hipokalemi terjadi
kemudian. Ketika 17-hidroksilasi rusak di adrenal dan gonad, hipogonadisme JUGA hadir.
Namun, Peningkatan jumlah 11-deoksikortikosteron terbentuk, dan tanda-tanda dan gejala yang
berhubungan dengan mineralokortikoid berlebih-seperti hipertensi dan hipokalemia-acre juga
diamati

ketika pertama kali melihat, bayi dengan hiperplasia adrenal kongenital mungkin dalam krisis
adrenal akut dan harus diperlakukan seperti dijelaskan di atas, menggunakan larutan elektrolit
yang tepat dan persiapan intravena hidrokortison dalam dosis stres. Setelah pasien stabil,
hidrokortison lisan, 12-18 mg / m 2 / d dalam dua dosis merata dibagi (dua pertiga pagi hari,
sepertiga di sore hari) dimulai. Dosis disesuaikan untuk memungkinkan pertumbuhan normal
dan pematangan tulang dan Mencegah androgen berlebih. Terapi alternatif-hari dengan
prednisone juga telah digunakan untuk Mencapai penekanan lebih besar dari ACTH tanpa
meningkatkan pertumbuhan inhi- bition. Fludrocortisone, 0,05-0,2 mg / d, juga harus
berfluktuasi terus- menerus adminis- melalui mulut, dengan garam ditambahkan untuk menjaga
tekanan darah normal, aktivitas renin plasma, dan elektrolit. b. Sindrom Cushing - sindrom
Cushing biasanya merupakan hasil dari hiperplasia adrenal bilateral sekunder untuk adenoma
hipofisis ACTH-mensekresi (penyakit Cushing) tetapi kadang-kadang disebabkan tumor atau
hiperplasia nodular dari kelenjar adrenal atau produksi ektopik ACTH oleh tumor lainnya.
Manifestasi yang Ulasan yang terkait dengan kehadiran kronis glukokortikoid berlebihan. Ketika
hipersekresi glukokortikoid ditandai dan berkepanjangan, bulat, decompound wajah pletorik dan
batang obesitas mencolok dalam penampilan. Manifestasi kehilangan protein dan Sering
ditemukan termasuk pengecilan otot; menipis, striae ungu, dan mudah memar kulit;
penyembuhan luka yang buruk; dan osteoporosis. serius lainnya termasuk gangguan gangguan
mental, hipertensi, dan diabetes. Gangguan ini diperlakukan oleh operasi pengangkatan tumor
memproduksi ACTH atau kortisol, iradiasi dari tumor hipofisis, atau tion resec- dari salah satu
atau kedua adrenal. Pasien harus menerima Ulasan ini dosis besar kortisol selama dan setelah
prosedur bedah. dosis hingga 300 mg hidrokortison larut dapat diberikan sebagai infus
intravena kontinu pada hari operasi. Dosis harus dikurangi secara perlahan ke tingkat
penggantian normal, karena penurunan cepat dalam dosis dapat menghasilkan gejala
penarikan diri, Termasuk demam dan nyeri sendi. Jika adrenalectomy telah dilakukan,
pemeliharaan jangka panjang mirip dengan yang dijelaskan di atas untuk insufisiensi adrenal.

c. resistensi primer umum glukokortikoid (Chrousos) syndrome- kondisi sporadis atau keluarga
ini langka genetik isusually karena menonaktifkan mutasi dari gen tor recep- glukokortikoid.
Dalam upaya untuk mengkompensasi cacat, hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) axis adalah
hiperfungsi dengan Peningkatan produksi ACTH yang mengarah ke tingkat sirkulasi tinggi
kortisol dan kortisol prekursor seperti corticosterone dan 11-deoksikortikosteron dengan
aktivitas mineralokortikoid, serta sebagai androgen adrenal. Ulasan ini dapat menyebabkan
hipertensi dengan atau tanpa alkalosis hipokalemi dan hiperandrogenisme Dinyatakan sebagai
virilisasi dan pubertas prekoks pada anak-anak dan jerawat, hirsutisme, pola kebotakan laki-
laki, dan ketidakteraturan menstruasi (sebagian besar oligo-amenore dan hypofertility) pada
wanita. Terapi sindrom ini adalah dosis tinggi glukokortikoid sintetik seperti deksametason tanpa
aktivitas mineralokortikoid yang melekat. Ulasan dosis ini dititrasi untuk menormalkan produksi
kortisol, prekursor kortisol, dan androgen adrenal.

d. Aldosteronism-
aldosteronisme primer biasanya menghasilkan dari dana produksi yang berlebihan dari
aldosteron oleh adenoma adrenal. Namun, mungkin hasil dari sekresi yang abnormal juga oleh
hiperplastik

kelenjar atau dari tumor ganas. Temuan klinis ketegangan hiper, kelemahan, dan tetani terkait
dengan hilangnya ginjal terus kalium, yang yang mengarah ke hipokalemia, alkalosis, dan
elevasi dari konsentrasi natrium serum. Sindrom ini juga dapat diproduksi pada gangguan
adrenal biosintesis steroid oleh sekresi berlebihan deoksikortikosteron, kortikosteron, atau 18-
hydroxycorticosterone- semua senyawa dengan aktivitas mineralokortikoid yang melekat.
Berbeda dengan Pasien dengan aldosteronisme sekunder (lihat teks yang mengikuti), Ulasan
Pasien ini memiliki rendah (ditekan) tingkat aktivitas renin plasma dan angiotensin II. Ketika
diobati dengan fludrocortisone (0,2 mg secara lisan dua kali sehari selama 3 hari) atau
deoksikortikosteron asetat (20 mg / d intramuskuler selama 3 hari-tetapi tidak tersedia di
Amerika Serikat), Pasien gagal untuk mempertahankan natrium dan sekresi terone aldos- tidak
signifikan berkurang. Ketika gangguan ringan, mungkin luput dari deteksi jika kadar kalium
serum digunakan untuk ing layar-. Namun, dapat dideteksi oleh rasio Peningkatan aldosteron
plasma renin. Pasien umumnya meningkatkan ketika diobati dengan spironolactone, agen
reseptor-blocking aldosteron, dan respon terhadap agen ini adalah nilai diagnostik dan
terapeutik.

3. Penggunaan glukokortikoid untuk purposes- diagnostik Ini issometimes Diperlukan untuk

menekan produksi ACTH untuk necestify sumber hormon tertentu atau untuk menetapkan
apakah produksinya dipengaruhi oleh sekresi ACTH. Dalam keadaan ini, hal ini menguntungkan
untuk menggunakan zat yang sangat ampuh seperti Karena dexamethasone sebagai
penggunaan jumlah kecil Mengurangi kemungkinan kebingungan dalam penafsiran tes hormon
dalam darah atau urin. Misalnya, jika penekanan lengkap Dicapai dengan menggunakan 50 mg
kortisol, yang kemih 17-hydroxycorticosteroids akan 15-18 mg / 24 jam, karena sepertiga dari
dosis yang diberikan akan pulih dalam urin sebagai 17-hydroxycorticosteroid. Jika dosis setara
dengan 1,5 mg deksametason digunakan, ekskresi urin akan hanya 0,5 mg / 24 jam dan darah
kadar akan rendah. Tes supresi deksametason digunakan untuk sindrom diagnosisof Cushing
dan juga telah digunakan dalam diferensial diagnosis psikiatri dari negara depresi. Sebagai tes
skrining, 1 mg secara lisan deksametason diberikan di 11, dan sampel plasma yang diperoleh
keesokan harinya. Pada individu normal, morn- ing konsentrasi kortisol biasanya kurang dari 3
mcg / dL, sedangkan pada sindrom Cushing, tingkat biasanya lebih besar dari 5 mcg / dL.
Hasilnya tidak dapat diandalkan pada pasien dengan depresi, kecemasan, penyakit bersamaan,
dan kondisi stres atau pada pasien yang menerima obat yang meningkatkan katabolisme
thasone dexame- dalam hati. Untuk memadamkan antara Hypercortisolism ketekunan untuk
kecemasan, depresi, dan alkoholisme (sindrom pseudo-Cushing) dan bonafide sindrom
Cushing, tes gabungan Dilakukan, yang terdiri dari deksametason (0,5 mg secara lisan setiap 6
jam selama 2 hari) Diikuti oleh corticotropin standar -releasing hormone (CRH) test (1 mg / kg
diberikan sebagai infus intravena bolus 2 jam setelah dosis terakhir deksametason). Pada
pasien yang diagnosis sindrom Cushing telah ditetapkan secara klinis dan dikonfirmasi oleh
temuan kortisol bebas ditinggikan dalam urin, penindasan dengan dosis besar methasone dexa-
akan membantu untuk memadamkan Pasien dengan penyakit Cushing dari Ulasan mereka
dengan tumor steroid memproduksi korteks adrenal atau dengan sindrom ACTH ektopik.
Deksametason diberikan dalam

oral dosis 0,5 mg setiap 6 jam selama 2 hari, Diikuti oleh 2 mg secara lisan setiap 6 jam selama
2 hari, dan urin kemudian diuji untuk kortisol atau metabolitnya (uji Liddle); atau deksametason
diberikan sebagai dosis tunggal 8 mg di 11, dan pengukuran kortisol plasma sured di 08:00 hari
berikutnya. Dalam Pasien dengan mudah dis Cushing, efek penekan deksametason biasanya
menghasilkan pengurangan 50% kadar hormon. Pada pasien yang sion suppres- tidak terjadi,
tingkat ACTH akan rendah di hadapan kortisol-memproduksi tumor adrenal dan meningkat pada
Pasien dengan tumor penghasil ACTH ektopik. B. Kortikosteroid dan Stimulasi Lung
Pematangan dalam pematangan Janin Lung pada janin diatur oleh sekresi janin kortisol.
Pengobatan ibu dengan dosis besar coid glucocorti- Mengurangi kejadian sindrom gangguan
pernapasan pada bayi disampaikan sebelum waktunya. Ketika pengiriman diantisipasi sebelum
34 minggu kehamilan, betametason intramuskular, 12 mg; Diikuti dengan dosis tambahan 12
mg 18-24 jam kemudian, umumnya digunakan. Betametason dipilih Karena ibu pro Tein
mengikat dan metabolisme plasenta dari kortikosteroid ini kurang dari itu kortisol, yang
memungkinkan Peningkatan mentransfer melalui plasenta ke janin. C. Kortikosteroid dan
Nonadrenal Gangguan The analog sintetik kortisol berguna dalam pengobatan berbagai
kelompok penyakit yang tidak terkait dengan gangguan apapun dikenal fungsi adrenal (Tabel
39-2). Kegunaan kortikosteroid di Ulasan Gangguan ini merupakan fungsi dari Ulasan
kemampuan mereka untuk menekan tory inflamma- dan respon imun dan untuk mengubah
fungsi leukosit, sebagai Digambarkan sebelumnya dan seperti yang dijelaskan dalam Bab 55.
Ulasan Agen ini berguna dalam gangguan di mana respon host adalah penyebab manifestasi
utama dari penyakit ini. Dalam kasus di mana respon inflamasi atau kekebalan tubuh yang
penting dalam mengendalikan proses patologis, terapi dengan kortikosteroid mungkin
berbahaya namun dibenarkan untuk Mencegah kerusakan dapat diperbaiki dari inflamasi
respon-jika digunakan bersamaan dengan terapi spesifik untuk proses penyakit. Karena
kortikosteroid biasanya tidak kuratif, proses patologis dapat berlanjut sementara manifestasi
klinis ditekan. Oleh karena itu, terapi kronis dengan obat-obatan ini harus dilakukan dengan
hati-hati dan hanya jika keseriusan gangguan Ulasan waran mereka digunakan kurang
berbahaya dan ketika langkah-langkah telah habis. Secara umum, upaya harus dilakukan untuk
membawa proses penyakit di bawah kontrol menggunakan media-to glukokortikoid
intermediate-acting seperti prednisone dan prednisolone (Tabel 39-1), serta langkah-langkah
tambahan mungkin untuk menjaga dosis rendah. Bila memungkinkan, terapi alternatif-hari
harus digunakan (lihat teks berikut). Terapi tidak boleh menurun atau berhenti tiba-tiba. Ketika
pro terapi merindukan diantisipasi, akan sangat membantu untuk Mendapatkan dada x-ray dan
tes tuberkulin, karena terapi glukokortikoid dapat mengaktifkan TBC aktif. Kehadiran diabetes,
ulkus peptikum, osteo- osteoporosis, dan gangguan psikologis harus dipertimbangkan, dan
fungsi kardiovaskular harus dinilai
Pengobatan untuk penolakan transplantasi adalah aplikasi yang sangat penting glukokortikoid.
Khasiat Ulasan agen ini didasarkan pada Ulasan kemampuan mereka untuk mengurangi
ekspresi antigen dari jaringan dicangkokkan, menunda revaskularisasi, dan mengganggu
sensitisasi limfosit T sitotoksik dan generasi dari antibodi primer membentuk sel. Toksisitas
Manfaat yang diperoleh dari glukokortikoid bervariasi. Penggunaan Ulasan obat ini harus hati-
hati ditimbang di setiap

ulasan efek luas mereka pada setiap bagian dari organisme. Efek yang tidak diinginkan utama
glukokortikoid adalah hasil dari Ulasan hormonal tindakan monal mereka, yang mengarah ke
gambaran klinis dari sindrom iatrogenik Cushing (lihat nanti dalam teks). Ketika glukokortikoid
digunakan untuk jangka pendek (<2 minggu), itu tidak biasa untuk melihat efek samping yang
serius, bahkan dengan dosis yang cukup besar. Namun, insomnia, perubahan perilaku
(terutama hypomania), dan tukak lambung akut kadang-kadang diamati bahkan setelah hanya
beberapa hari pengobatan. pankreatitis akut merupakan efek samping akut yang jarang namun
serius dari glukokortikoid dosis tinggi. A. metabolik Efek Kebanyakan Pasien yang diberikan
dosis harian 100 mg hidrokortison atau lebih (atau jumlah yang setara dengan steroid sintetis)
selama lebih dari 2 minggu menjalani serangkaian perubahan yang telah disebut sindrom
Cushing iatrogenik. Laju perkembangan adalah fungsi dari dosis dan latar belakang genetik
pasien. Di wajah, pembulatan, bengkak, penumpukan lemak, dan kebanyakan biasanya Tampil
(facies bulan). Demikian pula, lemak cenderung didistribusikan dari ekstremitas ke batang,
belakang leher, dan fosa supraklavikula. Ada pertumbuhan Peningkatan rambut halus pada
wajah, paha dan batang. Steroid-induced jerawat mungkin belang-belang Muncul, dan insomnia
dan Peningkatan nafsu makan yang Tercatat. Dalam pengobatan gangguan berbahaya atau
menonaktifkan, Ulasan Perubahan ini mungkin tidak memerlukan penghentian terapi. Namun,
yang mendasari perubahan Mendampingi metabolik mereka bisa sangat serius pada saat
mereka Menjadi jelas. Pemecahan terus protein dan pengalihan asam amino menjadi glukosa
peningkatan produksi adalah kebutuhan untuk insulin dan lebih hasilnya waktu kenaikan berat
badan; penumpukan lemak visceral; miopati dan otot buang; penipisan kulit, dengan striae dan
memar; hiperglikemia; dan akhirnya osteoporosis, diabetes, dan nekrosis aseptik pinggul.
penyembuhan luka terganggu Juga di bawah Ulasan situasi ini. Terjadi Ketika diabetes, itu
diperlakukan dengan diet dan insulin. Ulasan ini Seringkali Pasien resisten terhadap insulin
tetapi jarang mengembangkan ketoasidosis. Secara umum, Pasien yang diobati dengan oids
corticoster- harus pada protein tinggi dan diet kalium diperkaya.

Komplikasi B. Lain
efek samping serius lainnya glukokortikoid termasuk tukak lambung dan konsekuensinya.
Temuan klinis yang terkait dengan gangguan tertentu, terutama akibat infeksi bakteri dan
mikotik, dapat tertutup oleh kortikosteroid, dan pasien harus dipantau dengan cermat untuk
menghindari kecelakaan serius ketika dosis besar digunakan. miopati berat lebih sering pada
pasien yang diobati dengan glukokortikoid akting panjang. Pemberian senyawa tersebut telah
dikaitkan dengan mual, pusing, dan penurunan berat badan dalam beberapa pasien. Hal ini
diperlakukan dengan mengubah obat, mengurangi dosis, dan meningkatkan kalium dan asupan
protein. Hypomania atau psikosis akut dapat terjadi, terutama subjek dalam Pasien yang
menerima dosis yang sangat besar kortikosteroid. terapi jangka panjang dengan steroid
menengah dan long-acting dikaitkan dengan depresi dan pengembangan Katarak subkapsular
posterior. Kejiwaan tindak lanjut dan pemeriksaan celah-lampu periodik diindikasikan sumber
pada pasien tersebut. Peningkatan tekanan intraokular adalah umum, dan glaukoma dapat
dirangsang. intrakranial jinak
Terjadi Juga hipertensi. Dalam dosis 45 mg / m 2 / d atau lebih ofhydrocortisone atau yang
setara, retardasi pertumbuhan Terjadi pada anak-anak. Menengah, intermediate-, dan
glukokortikoid long-acting pertumbuhan-penekan memiliki potensi lebih besar dari steroid alami
pada dosis setara. Ketika diberikan dalam jumlah yang lebih besar dari fisiologis, steroid seperti
kortison dan hidrokortison, yang yang memiliki efek mineralokortikoid selain efek glukokortikoid,
menyebabkan beberapa natrium dan retensi cairan dan hilangnya kalium. Dalam Pasien
dengan fungsi jantung dan ginjal normal, ini mengarah ke hipokalemia, alkalosis hipokloremia
dan akhirnya untuk peningkatan tekanan darah. Dalam Pasien dengan hipoproteinemia,
penyakit ginjal, atau penyakit hati, edema mungkin juga terjadi. Dalam Pasien dengan penyakit
jantung, bahkan derajat kecil retensi natrium dapat menyebabkan gagal jantung. Ulasan Efek ini
dapat diminimalkan dengan menggunakan steroid sintetis non-garam penahan, pembatasan
natrium, dan jumlah Bijaksana suplemen kalium.

C. adrenal Suppression Ketika kortikosteroid diberikan selama lebih dari 2 minggu, supresi
adrenal dapat terjadi. Jika perawatan membentang di atas minggu ke bulan, pasien harus diberi
terapi yang tepat pelengkap pada waktu stres minor (dua kali lipat dosis meningkat selama 24-
48 jam) atau stress berat (sampai sepuluh kali lipat peningkatan dosis selama 48-72 jam)
seperti trauma kecelakaan atau operasi besar. Jika dosis kortikosteroid harus dikurangi, harus
meruncing perlahan. Jika terapi ini harus dihentikan, proses reduksi harus cukup lambat ketika
dosis Capai tingkat pengganti. Mungkin diperlukan 2-12 bulan untuk sumbu hipotalamus-
hipofisis-adrenal berfungsi diterima, dan tingkat kortisol mungkin tidak kembali normal selama
6-9 bulan. Penindasan glukokortikoid diinduksi bukan masalah hipofisis, dan pengobatan
dengan ACTH tidak mengurangi waktu yang dibutuhkan untuk mengembalikan fungsi normal.
Jika dosis dikurangi terlalu cepat pada pasien yang menerima glukokortikoid untuk Gangguan
tertentu, gejala gangguan tersebut mungkin muncul kembali atau peningkatan dalam intensitas.
Namun, Pasien tanpa gangguan yang mendasarinya (misalnya, pasien pembedahan sembuh
dari penyakit Cushing) Juga mengembangkan gejala-gejala dengan pengurangan cepat dalam
tingkat kortikosteroid. Ulasan Gejala ini termasuk anoreksia, mual atau muntah, penurunan
berat badan, lesu, sakit kepala, demam, nyeri sendi atau otot, dan hipotensi postural. Meskipun
banyak dari Ulasan Gejala-gejala ini mungkin mencerminkan kekurangan glukokortikoid benar,
mereka dapat terjadi juga di hadapan kadar kortisol plasma normal atau bahkan meningkat,
menunjukkan glukokortikoid ketergantungan. Kontraindikasi dan memperingatkan

A. Tindakan Pencegahan Khusus Pasien yang menerima glukokortikoid harus dipantau

secara hati-hati untuk pengembangan hiperglikemia, glikosuria, retensi natrium dengan
edema atau hipertensi, hipokalemia, ulkus peptikum, osteoporosis, dan infeksi
tersembunyi. Dosis harus dijaga serendah mungkin, dan administrasi intermiten
(misalnya, alternatif-hari) harus digunakan ketika hasil terapi yang memuaskan dapat
diperoleh pada jadwal ini. Peristiwa Pasien dipertahankan pada dosis yang relatif rendah
kortikosteroid

membutuhkan terapi tambahan pada waktu stres, seperti ketika prosedur bedah dilakukan atau
kambuhan sakit atau penyok karena kecelakaan terjadi.
 B. Kontraindikasi Glukokortikoid harus digunakan dengan hati-hati pada pasien withpeptic
maag, penyakit jantung atau hipertensi dengan gagal jantung, penyakit menular tertentu
seperti varicella dan TBC, Psikologi ses, diabetes, osteoporosis, atau glaukoma.
Pemilihan persiapan Obat dan Dosis Jadwal glukokortikoid Berbeda sehubungan
dengan efek inflamasi dan mineralokortikoid relatif anti, durasi kerja, biaya, dan bentuk
sediaan yang tersedia (Tabel 39-1), dan Ulasan Faktor-faktor ini harus diperhitungkan
dalam memilih obat untuk digunakan. A. ACTH vs adrenocortical Steroid Pada Pasien
dengan adrenal normal, ACTH digunakan di masa lalu untuk menginduksi produksi
endogen kortisol Mendapatkan Efek serupa. Namun, kecuali bila Kenaikan androgen
yang diinginkan, penggunaan ACTH sebagai agen terapeutik telah ditinggalkan. Contoh
di mana ACTH diklaim lebih efektif daripada glukokortikoid adalah mungkin karena
administrasi jumlah yang lebih kecil dari kortikosteroid dari yang diproduksi oleh dosis
ACTH. B. Dosis Dalam Menentukan regimen dosis yang akan digunakan, dokter harus
Pertimbangkan keseriusan penyakit, jumlah obat Kemungkinan diminta untuk
Mendapatkan efek yang diinginkan, dan durasi terapi. Dalam beberapa penyakit, jumlah
yang diperlukan untuk pemeliharaan efek terapi yang diinginkan kurang dari dosis yang
dibutuhkan untuk Mendapatkan efek awal, dan dosis terendah yang mungkin untuk efek
yang diperlukan harus ditentukan oleh bertahap menurunkan dosis sampai Peningkatan
kecil dalam tanda-tanda atau gejala yang Tercatat. Ketika itu adalah Diperlukan untuk
mempertahankan plasma tingkat kortikosteroid terus meningkat untuk menekan ACTH,
persiapan parenteral lambat diserap atau dosis oral kecil pada interval yang sering
diperlukan. Situasi sebaliknya ada berkenaan dengan penggunaan kortikosteroid dalam
pengobatan gangguan inflamasi dan alergi. jumlah total yang sama yang diberikan
dalam beberapa dosis mungkin lebih efektif daripada yang diberikan di banyak dosis
yang lebih kecil atau dalam bentuk parenteral lambat diserap. kondisi autoimun parah
yang melibatkan organ-organ vital harus ditangani secara agresif, dan undertreatment
adalah sebagai berbahaya sebagai pengobatan berlebihan. Untuk meminimalkan
pengendapan kompleks imun dan masuknya leukosit dan makrofag, 1 mg / kg / d sone
predni- dalam dosis terbagi diperlukan Awalnya. Dosis ini dirawat dengan seksama
utama-sampai manifestasi serius merespon. dosis dapat bertahap kemudian dikurangi.
Ketika dosis besar diperlukan untuk jangka waktu yang lama, alternatif-hari administrasi
senyawa dapat mencoba setelah kontrol Meraih. Ketika digunakan dengan cara ini,
jumlah yang sangat besar (Misalnya, 100 mg prednisone) kadang-kadang dapat
diberikan dengan kurang
ditandai efek samping Karena ada periode pemulihan antara setiap dosis. Transisi ke jadwal
alternatif-hari dapat dilakukan setelah proses penyakit berada di bawah kontrol. Ini harus
dilakukan secara perlahan dan dengan langkah-langkah dukungan tambahan antara dosis.
Ketika memilih obat untuk digunakan dalam dosis besar, bertindak steroid sintetis menengah-
atau menengah dengan efek mineralokortikoid kecil disarankan. Jika memungkinkan, harus
diberikan sebagai dosis pagi tunggal.

C. Dosis khusus Formulir terapi lokal, seperti persiapan topikal untuk penyakit kulit, bentuk mata
untuk penyakit mata, suntikan intraartikular untuk penyakit sendi, steroid inhalasi untuk asma,
dan enema hidrokortison untuk ulcerative colitis, Menyediakan sarana penyampaian jumlah
besar steroid untuk jaringan yang sakit dengan efek sistemik berkurang. Beklometason
dipropionat, dan Beberapa lainnya glukokortikoid-terutama budesonide, flunisolide, dan
mometason furoat, diberikan sebagai aerosol-telah ditemukan sangat berguna dalam
pengobatan asma (lihat Bab 20). Beklometason dipropionat, triamcinolone acetonide, onide
budes-, flunisolide, dan mometason furoat tersedia sebagai semprotan hidung untuk
pengobatan topikal dari rhinitis alergi. Mereka tive effec pada dosis (satu atau dua semprotan
satu, dua, atau tiga kali sehari) bahwa di sebagian besar pasien menghasilkan kadar plasma
yang terlalu rendah untuk influ- fungsi adrenal ence atau memiliki efek sistemik lainnya.
Kortikosteroid tergabung dalam salep, krim, lotion, dan semprotan digunakan secara ekstensif
dalam dermatologi. ulasan

Olahan ini Dibahas secara lebih rinci dalam Bab 61. Mineralokortikoid (aldosteron,
deoksikortikosteron, fludrocortisone)

The mineralocorticoid paling penting pada manusia adalah aldosteron. Namun, sejumlah kecil
deoksikortikosteron (DOC) yang juga dibentuk dan dilepaskan. Meskipun jumlahnya biasanya
tidak bisa insignifi-, DOC adalah beberapa pentingnya terapi di masa lalu. tindakannya, efek,
dan metabolisme secara kualitatif mirip dengan Ulasan yang Dijelaskan di bawah ini untuk
aldosteron. Fludrocortisone, kortikosteroid sintetik, adalah monly diresepkan hormon garam
penahan paling com-. aldosteron aldosteron disintesis terutama di zona glomerulosa dari
korteks adrenal. struktur dan sintesis diilustrasikan pada Gambar 39-1. Tingkat sekresi
aldosteron tunduk Beberapa ences influ-. ACTH menghasilkan stimulasi moderat rilis, tetapi
efek ini tidak berkelanjutan selama lebih dari beberapa hari di masing-masing normal. Meskipun
aldosteron tidak kurang dari sepertiga seefektif kortisol dalam menekan ACTH, jumlah
aldosteron dihasilkan oleh korteks adrenal dan konsentrasi plasma tidak cukup untuk
Berpartisipasi dalam kontrol umpan balik yang signifikan dari sekresi ACTH

ACTH, sekresi aldosteron jatuh ke sekitar setengah tingkat normal, menunjukkan bahwa faktor-
faktor lain, misalnya, angiotensin, yang Mampu menjaga dan mungkin mengatur sekresi (lihat
Bab 17). variasi independen antara kortisol dan aldosteron juga bisa ditunjukkan dengan cara
lesi pada sistem saraf seperti decerebration, yang yang menurunkan sekresi kortisol sambil
meningkatkan sekresi aldosteron.

A. fisiologis dan Efek farmakologis aldosteron dan steroid lainnya dengan sifat
mineralokortikoid mempromosikan reabsorpsi natrium dari bagian distal dari tubulus
ginjal berbelit-belit distal dan dari tubulus pengumpul kortikal, longgar ditambah dengan
ekskresi kalium dan hidrogen ion. Reabsorpsi natrium dalam keringat dan kelenjar
ludah, mukosa gastrointestinal, dan di sel membran secara umum juga meningkat.
tingkat berlebihan aldosteron yang dihasilkan oleh tumor otak atau overdosis dengan
mineralokortikoid sintetik menyebabkan hipokalemia, alkalosis metabolik, Peningkatan
volume plasma, dan hipertensi. Mineralokortikoid bertindak dengan mengikat reseptor
mineralokortikoid dalam sitoplasma sel target, sel-sel terutama utama dari tubulus
berbelit-belit dan mengumpulkan distal ney kid-. Kompleks obat-reseptor mengaktifkan
 serangkaian acara serupa dengan Ulasan yang Dijelaskan di atas untuk glukokortikoid
dan Illustrated pada Gambar 39-4. Hal ini menarik bahwa reseptor ini memiliki afinitas
yang sama untuk kortisol, yang hadir dalam konsentrasi yang lebih tinggi dalam cairan
ekstraseluler. Kekhususan untuk mineralocorticoids di ginjal Muncul akan diberikan,
setidaknya sebagian, dengan kehadiran enzim 11-hidroksisteroid dehidrogenase tipe 2,
yang mengubah kortisol ke kortison. Yang terakhir memiliki afinitas rendah untuk
reseptor dan tidak aktif sebagai eralocorticoid RETURN atau glukokortikoid di ginjal.
Efek utama dari aktivasi reseptor aldosteron Peningkatan ekspresi Na + / K + -ATPase
dan saluran natrium (ENaC) .B epitel. Metabolisme aldosteron disekresikan pada tingkat
100-200 mcg / d pada individu normal dengan asupan garam diet moderat. Tingkat
plasma pada pria (beristirahat telentang) adalah sekitar 0.007 mcg / dL. Waktu paruh
dari jumlah aldosteron tracer disuntikkan dalam 15-20 menit, dan tidak Muncul untuk
tegas terikat pada protein serum. Metabolisme aldosteron adalah mirip dengan kortisol,
sekitar 50 mcg / 24 jam Muncul dalam urin sebagai tetrahydroaldosterone terkonjugasi.
Sekitar 5-15 mcg / 24 jam diekskresikan gratis atau sebagai glukuronida 3-okso.
Deoksikortikosteron (DOC) DOC, which Juga berfungsi sebagai prekursor aldosteron
(Gambar 39-1), biasanya dikeluarkan dalam jumlah sekitar 200 mcg / d. Its setengah-
hidup ketika disuntikkan ke dalam sirkulasi manusia adalah sekitar 70 menit. perkiraan
awal dari konsentrasi dalam plasma sekitar 00:03 mcg / dL. Kontrol sekresi berbeda dari
aldosteron dalam sekresi DOC terutama di bawah kendali ACTH. Meskipun respon
terhadap ACTH ditingkatkan dengan pembatasan diet sodium, diet rendah garam tidak
meningkatkan sekresi DOC. Sekresi DOC dapat nyata Peningkatan dalam kondisi tidak normal
seperti karsinoma adrenocortical dan hiperplasia adrenal kongenital dengan mengurangi
P450c11 P450c17 atau kegiatan.

fludrocortisone
Senyawa ini, steroid poten dengan kedua glukokortikoid dan aktivitas mineralokortikoid, adalah
mineralokortikoid yang paling luas digunakan. dosis oral 0,1 mg 2-7 kali seminggu memiliki
aktivitas garam penahan ampuh dan digunakan dalam pengobatan adrenocorti- cal insufisiensi
terkait dengan defisiensi mineralokortikoid. Ulasan dosis ini terlalu kecil untuk memiliki efek anti-
inflamasi atau antigrowth penting.

androgen adrenal Korteks adrenal mensekresi sejumlah besar DHEA dan jumlah yang lebih
kecil dari androstenedion dan testosteron. Meskipun Ulasan androgen ini diduga Berkontribusi
untuk proses pematangan normal, mereka tidak merangsang atau dukungan besar dari penyok
androgen-depen- perubahan pubertas pada manusia. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa
DHEA dan sulfat yang mungkin memiliki tindakan fisiologis penting lainnya. Jika itu benar,
Ulasan Hasil ini mungkin disebabkan oleh konversi perifer DHEA terhadap androgen atau
estrogen dan interaksi lebih kuat dengan reseptor androgen dan estrogen, masing-masing. Efek
tambahan dapat diberikan melalui interaksi yang dengan GABA A dan reseptor glutamat di otak
atau dengan

reseptor nuklir di Beberapa situs pusat dan perifer. Penggunaan terapi DHEA pada manusia
telah dieksplorasi, tetapi substansi telah Diadopsi dengan antusias kritis oleh anggota budaya
obat olahraga dan vitamin dan makanan suplemen budaya. Hasil percobaan placebocontrolled
dari DHEA pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik telah dilaporkan serta Ulasan
mereka dari studi pengganti DHEA pada wanita dengan insufisiensi adrenal. Dalam kedua studi
efek yang menguntungkan kecil terlihat, dengan peningkatan yang signifikan dari penyakit di
bekas dan Cleary menambahkan rasa kesejahteraan di kedua. Tindakan androgenik atau
estrogenik DHEA dapat menjelaskan efek dari senyawa dalam kedua situasi.

antagonis AGEN adrenocortical SINTESIS Inhibitors & antagonis glukokortikoid Inhibitor

steroid sintesis Beberapa tindakan pada langkah yang berbeda dan satu glukokortikoid tindakan
antagonis di tingkat reseptor. aminoglutethimide Aminoglutethimide (Gambar 39-5) blok
konversi kolesterol menjadi pregnenolon (lihat Gambar 39-1) dan menyebabkan pengurangan

dalam sintesis semua steroid hormon aktif. Telah digunakan dalam hubungannya dengan
deksametason atau hidrokortison untuk mengurangi Menghilangkan atau produksi estrogen
pada pasien dengan karsinoma payudara. Dalam dosis 1 g / d itu ditoleransi; Namun, dengan
dosis yang lebih tinggi, lesu dan ruam kulit adalah efek umum. Penggunaan aminoglutethimide
di Kanker Payudara Pasien kini telah digantikan oleh tamoxifen atau kelas lain dari obat,
aromatase inhibitor (lihat Bab 40 dan 54). aminoglutethimide dapat digunakan bersama dengan
metyrapone atau ketoconazole untuk mengurangi sekresi steroid pada pasien dengan sindrom
Cushing akibat kanker adrenocortical yang tidak menanggapi Mitotane. Juga aminoglutetimid
tampaknya meningkatkan pembersihan beberapa steroid. Ini telah ditunjukkan untuk
Meningkatkan metabolisme deksametason, mengurangi paruhnya 4-5 jam sampai 2 jam.

ketoconazole

Ketoconazole, sebuah imidazol turunan antijamur (lihat Bab 48), adalah inhibitor poten dan
agak nonselektif dari adrenal dan gonad sintesis steroid. Senyawa ini menghambat kolesterol
rantai samping belahan dada, P450c17, C17,20-lyase, 3-hidroksisteroid dehidrogenase, dan
enzim P450c11 diperlukan untuk sintesis Depdiknas hormonal steroid. Sensitivitas dari enzim
P450 untuk pound com- ini di jaringan mamalia jauh lebih rendah daripada yang dibutuhkan
untuk mengobati infeksi jamur, sehingga efek penghambatan pada steroid biosintesis terlihat
hanya pada dosis tinggi. Ketokonazol telah digunakan untuk pengobatan pasien dengan
sindrom Cushing karena Beberapa penyebab. Dosis 200-1200 mg / d telah menghasilkan
penurunan kadar hormon dan perbaikan klinis dalam beberapa pasien. Obat ini memiliki
beberapa hepatotoksisitas dan harus dimulai pada 200 mg / d dan perlahan-lahan meningkat
200 mg / d setiap 2-3 hari sampai total dosis harian 1000 mg.

metyrapone

Metirapon (Gambar 39-5) adalah A inhibitor relatif selektif steroid 11-hidroksilasi, campur
dengan kortisol dan sintesis corticosterone. Di hadapan kelenjar hipofisis normal, ada
peningkatan kompensasi dalam rilis hipofisis ACTH dan adrenal sekresi 11-deoxycortisol.
Tanggapan ini adalah ukuran kapasitas hipofisis anterior untuk memproduksi ACTH dan telah
diadaptasi untuk penggunaan klinis sebagai uji diagnostik. Meskipun toksisitas metyrapone jauh
lebih rendah daripada Mitotane (lihat teks yang mengikuti), obat dapat menghasilkan pusing
sementara dan gangguan pencernaan. Agen ini belum Banyak digunakan untuk pengobatan
sindrom Cushing. Namun, dalam dosis 00:25 g 1 g dua kali sehari sampai empat kali sehari,
dapat mengurangi produksi kortisol metyrapone ke tingkat normal dalam beberapa pasien
dengan sindrom Cushing endogen. Dengan demikian, mungkin berguna dalam pengelolaan
manifestasi parah kortisol berlebih sementara penyebab kondisi ini sedang ditentukan atau
dalam hubungannya dengan radiasi atau perawatan bedah. Metirapon adalah satu-satunya
obat adrenal-menghambat yang dapat diberikan kepada wanita hamil dengan sindrom Cushing.
Efek samping utama yang diamati hirsutisme garam dan retensi air dan yang dihasilkan dari
pengalihan prekursor 11-deoxycortisol untuk DOC dan androgen sintesis

Metirapon umumnya digunakan dalam tes fungsi adrenal. Tingkat darah 11-deoxycortisol dan
ekskresi urin dari 17-hydroxycorticoids diukur sebelum dan sesudah tion Kewenangan
senyawa. Biasanya, ada peningkatan dua kali lipat atau lebih dalam ekskresi 17-
hydroxycorticoid. Sebuah dosis 300-500 mg setiap 4 jam selama enam dosis yang Sering
digunakan, dan koleksi urin yang dibuat pada hari sebelumnya dan hari setelah pengobatan.
Dalam Pasien dengan sindrom Cushing, respon normal untuk metyrapone menunjukkan bahwa
kortisol berlebih bukanlah hasil dari karsinoma adrenal kortisol yang mensekresi atau adenoma,
karena sekresi menghasilkan tumor tersebut dengan menekan ACTH dan atrofi korteks adrenal
normal. Juga fungsi hipofisis dapat diuji dengan pemberian metyrapone, 2-3 g secara lisan di
tengah malam dan dengan mengukur tingkat ACTH atau 11-deoxycortisol dalam darah diambil
pada 08:00 atau dengan membandingkan ekskresi 17-hydroxycorticosteroids dalam urin
selama 24- periode jam sebelum dan setelah pemberian obat. Dalam Pasien dengan lesi
diketahui atau diduga hipofisis, prosedur ini merupakan sarana Memperkirakan kemampuan
kelenjar untuk menghasilkan ACTH. Metirapon telah dengan- ditarik dari pasar di Amerika
Serikat tetapi tersedia pada dasar belas kasih.

Trilostane

Trilostane 17 adalah dehidrogenase inhibitor 3-hidroksisteroid yang mengganggu sintesis

hormon adrenal dan gonad dan sebanding dengan aminoglutetimid. efek samping Trilostane ini
didominasi gastrointestinal; efek samping terjadi pada sekitar 50% dari pasien dengan kedua
trilostane dan aminoglutethimide. Tidak ada resistansi silang atau crossover efek samping
antara Ulasan senyawa ini. Trilostane tidak tersedia di Amerika Serikat.

Abiraterone
Abiraterone adalah terbaru dari inhibitor sintesis steroid untuk masuk uji klinis. Ini blok 17-
hidroksilase (P450c17) dan 17,20-lyase (Gambar 39-1), dan diduga Mengurangi sintesis kortisol
dan steroid gonad di steroid adrenal dan gonad dalam gonad. Sebuah Meningkatkan
kompensasi Terjadi di ACTH dan aldosteron sintesis, tetapi hal ini dapat dicegah dengan
pemberian bersamaan deksametason. Abiraterone adalah prodrug steroid secara lisan aktif dan
telah dipelajari dalam pengobatan kanker prostat refraktori. Mifepristone (RU-486) Pencarian
antagonis reseptor glukokortikoid akhirnya SUC-, selanjutnya adalah pada awal tahun 1980
dengan perkembangan 11- aminofenil tersubstitusi 19-norsteroid disebut RU-486, yang
kemudian dinamai mifepristone. Berbeda dengan inhibitor enzim sebelumnya Dibahas,
mifepristone merupakan antagonis farmakologis pada reseptor roid Ste-. Senyawa ini memiliki
aktivitas antiprogestin kuat dan awalnya diusulkan sebagai agen kontrasepsi-contragestive.
dosis tinggi mifepristone mengerahkan aktivitas antiglucocorticoid dengan menghalangi
reseptor glukokortikoid, karena mifepristone mengikat dengan afinitas tinggi, menyebabkan (1)
beberapa stabilisasi

kompleks reseptor hsp-glukokortikoid dan penghambatan disosiasi dari glukokortikoid reseptor

RU-486-terikat dari protein hsp pendamping; dan (2) perubahan interaksi reseptor
glukokortikoid dengan coregulators, mendukung pembentukan kompleks transcriptionally aktif
dalam inti sel. Hasilnya adalah penghambatan aktivasi reseptor glukokortikoid. Mean paruh
mifepristone adalah 20 jam. Ini lebih panjang daripada banyak agonis glukokortikoid alami dan
sintetis (Dexamethasone memiliki paruh 4-5 jam). Kurang dari 1% dari dosis harian
diekskresikan dalam urin, menunjukkan peran kecil dari kid- Neys di clearance senyawa.
Plasma panjang paruh hasil mifepristone dari luas dan mengikat protein plasma yang kuat.
Kurang dari 5% dari senyawa ini ditemukan dalam bentuk bebas ketika plasma Dilihat
keseimbangan dialisis. Mifepristone dapat mengikat albumin dan 1 glikoprotein -acid, butit
tidak memiliki afinitas untuk globulin kortikosteroid mengikat. Pada manusia, mifepristone
menyebabkan umum dikan resis- glukokortikoid. Beberapa Mengingat lisan untuk Pasien
dengan sindrom Cushing karena produksi ACTH ektopik atau karsinoma adrenal, itu Mampu
membalikkan fenotipe cushing, untuk Menghilangkan intoleransi karbohidrat, menormalkan
tekanan darah, untuk memperbaiki tiroid dan penekanan hormon gonad, dan untuk
memperbaiki gejala sisa psikologis dari Hypercortisolism Dalam Pasien ini. Saat ini,
penggunaan ini mifepristone hanya dapat direkomendasikan untuk pasien dioperasi dengan
sekresi ACTH ektopik atau karsinoma adrenal yang telah gagal untuk menanggapi manipulasi
terapi lainnya. Its Pharma-cology dan penggunaan pada wanita sebagai antagonis progesteron
yang Dibahas dalam Bab 40.

Mitotane
Mitotane (Gambar 39-5), obat yang terkait dengan kelas DDT dari ticides insec-, memiliki
tindakan sitotoksik nonselektif pada korteks adrenal pada anjing dan pada tingkat lebih rendah
pada manusia. Obat ini diberikan secara lisan dalam dosis terbagi hingga 12 g sehari. Sekitar
sepertiga dari pasien dengan karsinoma adrenal menunjukkan penurunan massa tumor. Dalam
80% dari pasien, efek racun yang Cukup parah untuk memerlukan pengurangan dosis. Ulasan
ini termasuk diare, mual, muntah, depresi, mengantuk, dan ruam kulit. Obat ini telah dengan-
ditarik dari pasar di Amerika Serikat tetapi tersedia pada dasar sionate compas-.

antagonis mineralokortikoid
Selain agen yang mengganggu sintesis aldosteron (lihat di atas), ada steroid yang Bersaing
dengan aldosteron untuk reseptor Penurunan dan efeknya perifer. Progesteron adalah agak
aktif dalam hal ini
Spironolactone adalah 7-acetylthiospironolactone. ofaction onset lambat, dan efek
berlangsung selama 2-3 hari setelah obat dihentikan. Hal ini digunakan dalam pengobatan
aldosteronisme primer dalam dosis 50-100 mg / d. Agen ini membalikkan banyak manifestasi
dari aldosteronisme. Ini telah berguna dalam membangun diagnosis dalam beberapa pasien
dan dalam mengatasi tanda-tanda dan gejala saat operasi pengangkatan adenoma tertunda.
Ketika digunakan diagnostik untuk deteksi aldosteronisme pada pasien hipokalemia dengan
hipertensi, dosis 400-500 mg / d selama 4-8 hari-dengan asupan natrium dan potasium
mengembalikan kadar kalium atau ke arah normal. spironolactone adalah juga berguna dalam
mempersiapkan Ulasan Pasien ini untuk operasi. Dosis 300-400 mg / hari selama 2 minggu
digunakan untuk tujuan ini dan dapat mengurangi kejadian aritmia jantung

Spironolactone juga antagonis androgen dan dengan demikian kadang-kadang digunakan

dalam pengobatan hirsutisme pada wanita. Dosis 50-200 mg / d menyebabkan berkurangnya
kepadatan, diameter, dan laju pertumbuhan rambut wajah pada pasien dengan hirsutisme
idiopatik atau hirsutisme sekunder untuk kelebihan androgen. Efeknya biasanya dapat dilihat
dalam 2 bulan dan Menjadi maksimum di sekitar 6 bulan. Spironolactone sebagai diuretik yang
Dibahas dalam Bab 15. Obat tersebut memiliki manfaat dalam Ulasan gagal jantung yang lebih
besar dari yang diperkirakan dari efek diuretik saja (lihat Bab 13). Efek samping yang dilaporkan
untuk spironolactone termasuk hiperkalemia, aritmia jantung, gangguan menstruasi,
ginekomastia, sedasi, sakit kepala, gangguan pencernaan, dan ruam kulit. Eplerenon,
antagonis aldosteron lain, disetujui forthe pengobatan hipertensi (lihat Bab 11 dan 15). seperti
spironolactone, eplerenone juga telah ditemukan untuk mengurangi ity mortal- pada gagal
jantung. antagonis reseptor aldosteron ini kadang apa yang lebih selektif dibandingkan
spironolactone dan tidak memiliki efek melaporkan pada reseptor androgen. Dosis standar
dalam sion hyperten- adalah 50-100 mg /

d. toksisitas yang paling umum adalah hiperkalemia, tetapi ini biasanya ringan. Drospirenone,
progestin dalam kontrasepsi oral (lihatbab 40), juga antagonis efek aldosteron