TINJAUAN PUSTAKA

Peran Integrin pada Angiogenesis

Penyembuhan Luka
Sonny John Ruddy Kalangi
Bagian Anatomi-Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado

ABSTRAK
Angiogenesis merupakan proses yang terjadi pada embriogenesis dan pada berbagai keadaan fisiologik maupun patologik orang dewasa.
Pada angiogenesis pembentukan pembuluh darah baru berasal dari kapiler-kapiler yang muncul dari pembuluh darah kecil di sekitarnya.
Pada proses angiogenesis terdapat faktor-faktor pendorong dan penghambat angiogenesis yang berinteraksi. Faktor-faktor angiogenik
yang berinteraksi dalam proses angiogenesis juga membutuhkan molekul-molekul adhesi sel endotel. Akumulasi berbagai bukti menun-
jukkan bahwa integrin reseptor adhesi sel endotel yang berhubungan dengan peradangan dan penyembuhan luka terlibat dalam proses
angiogenesis. Kata kunci: integrin, adhesi sel, angiogenesis, penyembuhan luka.

PENDAHULUAN Faktor-faktor pendorong dan penghambat angio- PENYEMBUHAN LUKA

Pembentukan pembuluh darah baru dapat
melalui dua mekanisme berbeda tetapi ber-
hubungan, yaitu vaskulogenesis atau angioge-
nesis. Pada vaskulogenesis, pembuluh darah
berkembang dari sel-sel prekursor angioblas,
sedangkan angiogenesis meliputi pertumbuhan
pembuluh darah baru dari pembuluh darah
yang sudah ada.1
Angiogenesis merupakan suatu proses biologik
kompleks yang terjadi pada embriogenesis dan
pada berbagai keadaan fisiologik maupun
patologik orang dewasa.2 Pada angiogenesis
pembentukan pembuluh darah baru berasal dari
kapiler-kapiler yang muncul dari pembuluh
darah kecil di sekitarnya.3
Pembuluh darah kapiler terdiri atas sel-sel en-
dotel dan perisit. Kedua jenis sel ini memuat
seluruh informasi genetik untuk membentuk
pembuluh darah dan cabang-cabangnya serta
seluruh jaring-jaring kapiler. Molekul-molekul
angiogenik khas akan mendorong terjadinya
proses ini, tetapi ada pula molekul-molekul peng-
hambat bersifat khusus untuk menghentikan
proses angiogenesis. Molekul-molekul dengan
fungsi yang berlawanan tersebut nampaknya
seimbang dan serasi dalam bekerja terus-menerus
mempertahankan suatu sistem pembuluh darah
kecil yang konstan.
Pada orang dewasa normal, dalam keadaan non-
patologik sel endotel mengalami pergantian
(turn over) dalam waktu bertahun-tahun, namun
sel-sel endotel tersebut berproliferasi dengan
cepat (5 hari) pada saat terjadi rangsangan angio-
genesis, misalnya selama regenerasi jaringan
pada penyembuhan luka.4,5
genesis telah ditemukan pada dasawarsa yang
lalu, tetapi saat itu masih belum jelas apakah
perkembangan pembuluh darah baru ini dipicu
oleh suatu sinyal atau sebagai hasil interaksi
berbagai faktor.2,6 Baru akhir-akhir ini diketahui
bahwa mekanisme angiogenesis dipicu oleh
sinyal dan adanya interaksi berbagai faktor yang
terlibat dalam proses ini.1,5,7-11
Pada kehidupan post-natal, angiogenesis me-
rupakan suatu peristiwa penting dalam repro-
duksi (siklus menstruasi), penyembuhan luka,
pertumbuhan tumor, dan kelainan patologis
lainnya.2,4 Pada penyembuhan luka, kapiler-
kapiler baru membawa metabolit-metabolit
vital seperti asam amino dan oksigen menuju
sel-sel luka yang terlibat dalam suatu rang-
kaian kompleks dari proses perbaikan luka
tersebut.
Unsur pokok sel yang penting dari kapiler-
kapiler baru ini adalah sel endotel. Sel endotel
ini berinteraksi dengan zat biokimia cair dan
protein matriks ekstrasel.12
Faktor-faktor angiogenik juga membutuhkan
molekul-molekul adhesi sel endotel dalam pro-
ses terjadinya angiogenesis.13 Akumulasi ber-
bagai bukti menunjukkan bahwa integrin re-
septor adhesi sel endotel yang berhubungan
dengan peradangan dan penyembuhan luka
terlibat dalam proses angiogenesis.
Makalah ini memaparkan mekanisme penyem-
buhan luka, pembentukan pembuluh darah
baru, faktor-faktor angiogenesis, serta secara
khusus membahas tentang peran integrin pada
angiogenesis penyembuhan luka.
Penyembuhan luka merupakan proses kompleks
tetapi sistematik. Faktor-faktor pertumbuhan
mengatur migrasi, proliferasi, dan diferensiasi
sel, juga sintesis dan degradasi protein matriks
ekstrasel. Matriks ekstrasel secara langsung mem-
pengaruhi peristiwa seluler dan memodulasi
sel yang berespons terhadap faktor-faktor per-
tumbuhan. Faktor-faktor fisik juga berperan
dalam proses tersebut.
Penyembuhan luka meliputi proses-proses
sebagai berikut, yaitu: (1) induksi dari suatu
respons radang akut oleh adanya cedera awal,
(2) regenerasi sel parenkim, (3) migrasi dan
proliferasi sel-sel parenkim dan sel sel jaringan
ikat, (4) sintesa protein-protein matriks ekstra-
sel, (5) pembentukan kembali elemen-elemen
parenkim untuk mengembalikan fungsi jaringan,
dan (6) pembentukan kembali jaringan ikat
untuk mencapai kekuatan luka.14
a. Primary union atau healing by first intention
Salah satu contoh sederhana proses perbaikan
luka adalah penyembuhan luka insisi bedah
yang bersih dan tidak terinfeksi. Hal ini diacu
sebagai primary union atau healing by first
intention. Insisi tersebut hanya menyebabkan
gangguan fokal dari kontinuitas membran
basal epitel dan kematian sedikit sel epitel dan
jaringan ikat.
Hari 1. Neutrofil terlihat pada tepi insisi, ber-
migrasi ke arah bekuan fibrin. Sel-sel basal
epidermis pada pinggiran irisan mulai mem-
perlihatkan peningkatan aktivitas mitosis.
Dalam 24-48 jam, sel-sel epitel kedua pinggir-
an luka mulai bermigrasi dan berproliferasi
sekitar dermis.

C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011 177


Hari 2 - 3. Neutrofil digantikan oleh makrofag,
dan jaringan granulasi secara progresif me-
nyerbu ruang insisi. Serabut kolagen sekarang
jelas pada pinggiran insisi, tetapi ini cenderung
secara vertikal dan tidak menjembatani insisi.
Proliferasi sel epitel yang terus-menerus meng-
hasilkan suatu penebalan lapisan epidermis.
Hari 4 - 5. Pembentukan pembuluh darah baru
mencapai puncaknya sambil jaringan granulasi
mengisi ruang insisi. Serabut-serabut kolagen
menjadi sangat berlebihan dan mulai menjem-
batani insisi. Epidermis memperoleh ketebalan
normalnya sambil diferensiasi sel permukaan
menghasilkan arsitektur epidermis matur de-
ngan keratinisasi permukaan. Minggu ke dua.
Terdapat akumulasi kolagen dan proliferasi
fibroblas yang terus-menerus. Infiltrat leukosit,
edema, dan peningkatan vaskularitas pada
dasarnya berkurang. Bulan pertama. Jaringan
bekas luka (scar) terdiri dari jaringan ikat yang
sebagian besar tanpa sel-sel radang dan
ditutupi epidermis normal.
b. Secondary union atau healing by second
intention
Jika kehilangan sel atau jaringan lebih luas maka
proses perbaikannya lebih kompleks. Pada ke-
adaan ini, regenerasi sel-sel parenkim saja tidak
dapat mengembalikan arsitektur aslinya. Akibat-
nya terdapat pertumbuhan luas jaringan gra-
nulasi dari pinggiran luka, diikuti oleh akumu-
lasi matriks ekstrasel dan parut luka. Bentuk
penyembuhan ini diacu sebagai secondary
union atau healing by second intention.
PEMBENTUKAN PEMBULUH DARAH BARU
Pembentukan pembuluh darah baru dapat me-
lalui vaskulogenesis atau angiogenesis. Vasku-
logenesis dan angiogenesis merupakan dua
aspek yang berbeda dari pembentukan pem-
buluh darah baru. Pada embrio, vaskulogenesis
berarti diferensiasi angioblas (prekursor sel
endotel) ke dalam pulau-pulau darah, yang
kemudian bergabung untuk membentuk sis-
tem kardiovaskular primitif atau vaskularisasi
organ-organ endoderm. Angiogenesis juga di-
butuhkan untuk vaskularisasi organ ektoderm
atau organ mesenkim, dan pada post-natal
dibutuhkan pada proliferasi endometrium dan
penyembuhan luka.10
a. Vaskulogenesis
Sirkulasi muncul pada kehidupan awal embrio
untuk memasok peningkatan kebutuhan meta-
bolik organisme berkembang. Sel-sel me-
senkim primitif pada struktur-struktur ekstra-
embrionik mulanya berproliferasi dan beragre-
C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011
gasi ke dalam kelompok-kelompok yang disebut
kelompok angiogenetik atau pulau-pulau darah.
Sel-sel pluripoten ini kemudian berdiferensiasi
ke dalam dua jalur: (1) sel yang terletak lebih ke
tengah membentuk primordium sel darah dan
(2) sel-sel terletak lebih perifer yang berkelom-
pok (angioblas) akhirnya membentuk sel-sel
endotel.
Ekspansi berikutnya dari sistem vaskular terjadi
melalui bertunas, migrasi, dan anastomosis
untuk membentuk pleksus primer. Maturasi
anyaman tersebut diikuti dengan diferensiasi
elemen-elemen arteri dan vena.2
b. Angiogenesis
Umumnya rangkaian peristiwa proses angio-
genesis, meliputi: (1) vasodilatasi dan kongesti
vascular bed; (2) elongasi pembuluh berhubu-
ngan dengan perkembangan varikosa, sinus,
atau perubahan struktur pilinan; (3) disolusi
membran basal pembuluh darah; (4) pertuna-
san endotel ke dalam jaringan sekitarnya; (5)
migrasi distal dari endotel menghadap sumber
angiogenik, dengan mitosis proksimal; (6)
proliferasi sel endotel, (7) pembentukan lumen
(kanalisasi), melalui mekanisme intersel dan
intrasel; (8) anastomosis dengan tunas endotel
lainnya dan pembentukan simpul; (9) perkem-
bangan sirkulasi; (10) maturasi dan evolusi
saluran-saluran dengan segmen-segmen arteri
dan vena.2,15
Faktor-faktor angiogenesis. Angiogenesis di-
kontrol oleh berbagai faktor yang memulai,
mengontrol, dan mengakhiri proses yang mem-
punyai banyak tahap dan rumit. Faktor-faktor
tersebut meliputi: (1) faktor pertumbuhan, (2)
matriks ekstrasel, (3) molekul adhesi sel, dan (4)
berbagai faktor angiogenesis lainnya.5,10,16-18
Stimulator angiogenesis. Mekanisme angio-
genesis secara umum dapat dibagi dalam tiga
fase, yaitu: inisiasi, proliferasi/invasi, dan ma-
turasi. Mulanya, stimulator angiogenik seperti
faktor pertumbuhan atau sitokin dilepaskan
dari sel-sel radang dan/atau tumor. Terdapat
banyak stimulator potensial angiogenesis yang
sudah diidentifikasi, seperti basic fibroblast
growth factor (bFGF), transforming growth
factor- (TGF-), dan vascular endothelial
growth factor (VEGF), yang dilepaskan dari ber-
bagai tumor. Faktor-faktor ini merangsang pro-
liferasi dan sifat invasif sel vaskular, dengan
demikian merangsang pertumbuhan pembu-
luh darah. Faktor-faktor pertumbuhan dan sti-
mulator angiogenik lainnya yang berikatan
TINJAUAN PUSTAKA
dengan matriks ekstrasel dapat juga dilepaskan
pada proteolisis matriks, yang merupakan bagian
fase invasi. Reseptor-reseptor sel vaskular untuk
bFGF, TGF-, dan VEGF merupakan reseptor
transmembran spesifik yang difosforilasi dalam
residu-residu tirosin pada ligasi. Peristiwa ini
memulai aliran transduksi sinyal yang mem-
berikan perubahan dalam ekspresi gen.17
Penginduksi angiogenesis dapat bekerja secara
langsung pada sel-sel endotel, atau secara tidak
langsung melalui sel-sel aksesori (monosit, mas-
tosit, dan sel-sel T).10 Friedlander et al.19
menunjukkan dua jalur berbeda yang mengin-
duksi angiogenesis: jalur pertama dipicu oleh
bFGF dan TNF- (tumor necrosis factor-) dan
memerlukan interaksi dengan integrin v3;
jalur kedua adalah melalui VEGF-A dan me-
rupakan v5-dependent.
Inhibitor angiogenesis. Inhibitor-inhibitor angio-
genesis dapat mempengaruhi berbagai tahap
angiogenesis, seperti destruksi membran basal
pembuluh darah, proliferasi dan migrasi sel-sel
endotel, atau pembentukan lumen.18 Hal ini
membuktikan bahwa terdapat perbedaan go-
longan inhibitor endogen dari pertumbuhan
dan motilitas endotel yang bekerja sesuai
dengan molekul-molekul penginduksi untuk
mengontrol angiogenesis. Mengurangi konsen-
trasi inhibitor atau meningkatkan konsentrasi
penginduksi menghasilkan suatu angiogenic
switch.10
Selain itu juga terdapat inhibitor-inhibitor
angiogenesis yang berasal dari bahan alam,
seperti flavonoid, karbohidrat-bersulfat, atau
triterpenoid yang berperan penting dalam
proses ini.18
INTEGRIN
a. Struktur integrin
Integrin adalah suatu famili reseptor adhesi
permukaan sel. Seluruh integrin merupakan
heterodimer yang terdiri atas rantai dan
rantai . Integrin subunit mempunyai ukuran
yang bervariasi antara 120 dan 180 kd dan tiap
integrin subunit berhubungan secara non-
kovalen dengan integrin subunit (90-110 kd).20
Kebanyakan integrin diekspresikan pada ber-
bagai jenis sel, dan sebagian besar sel mengeks-
presikan beberapa jenis integrin. Terdapat 16
subunit dan 8 subunit yang diketahui.21
Sebagian besar subunit hanya berhubungan
dengan satu subunit , sebagai contoh sel
darah putih mengekspresikan integrin 1 dan
2 tetapi tiap subunit hanya berhubungan
179
TINJAUAN PUSTAKA
dengan satu dari dua subunit tersebut. Namun
beberapa subunit dapat berhubungan dengan
lebih dari satu subunit , khususnya dalam hal
ini adalah v.20 Satu subunit dapat berinter-
aksi dengan beberapa subunit , membentuk
integrin yang mengikat ligan yang berbeda.
Kedua subunit integrin merupakan glikoprotein
transmembran, masing-masing dengan segmen
transmembran hidrofobik tunggal. Pada sebagian
besar integrin, domain sitoplasmanya pendek
(50 asam amino atau kurang), kecuali integrin
4 mempunyai domain sitoplasma yang terdiri
atas 1000 asam amino. Domain ekstraselnya
(>75 kd untuk subunit , dan >100 kd untuk
subunit ) berhubungan untuk membentuk
heterodimer . Integrin subunit dan
mengambil bagian pada tempat ikatan-ligan
yang terletak pada/dekat tempat pertemuan
antara kedua subunit.
Pada umumnya, integrin yang mengandung
subunit 1 mengikat komponen dari subunit
ekstrasel, misalnya integrin 11 dan 21 ke-
duanya mengikat suatu segmen dalam domain
C-terminal kolagen tipe IV; integrin ini juga me-
ngikat setidaknya dua bagian berbeda dari lami-
nin; dan 51 mengikat fibronektin.22 Integrin
1 dapat membentuk suatu kompleks dengan
setidaknya 10 subunit , yaitu 1 9 dan v.21 darah dan sel stroma pada kulit normal dan ja-
Integrin 1 diekspresikan secara luas pada lim-
fosit dan leukosit. Umumnya, kadar integrin 1
meningkat setelah adanya rangsangan antigen.
Seperti pada jenis sel lain, integrin 1 memper-
antarai perlekatan limfosit ke protein matriks
ekstrasel dan kemungkinan besar memainkan
peranan penting pada ekstravasasi dan migrasi
limfosit pada jaringan saat terjadinya respons
imun.
b. Fungsi integrin
Integrin memperantarai transfer informasi ke
dalam sel-sel. Sinyal melalui integrin terjadi
dalam dua bentuk: regulasi afinitas dan konfor-
masi reseptor dari dalam sel ke luar (sinyal dari
dalam ke luar), dan rangsangan intrasel melalui
okupasi ligan dari reseptor-reseptor (sinyal dari
luar ke dalam). Aktivasi dan inaktivasi integrin
dapat diperantarai dari dalam sel.
Pada platelet, limfosit, dan fibroblas integrin
memicu sinyal intrasel, sering dalam sinergi
dengan reseptor-reseptor lain. Integrin ber-
180
fungsi sebagai pengirim sinyal ke dalam second-
messenger pathway sel. Sinyal ini bertemu dengan
sinyal-sinyal reseptor-reseptor agonis pasangan-
protein G atau reseptor-reseptor pasangan-
protein tirosin kinase. Konsekuensi dari aktivasi
sel adalah termasuk aktivasi integrin spesifik
yang meningkatkan adhesi sel dan respons lain-
nya seperti proliferasi sel, sekresi, dan perubah-
an morfologi. Integrin merupakan reseptor
yang mentransmisikan sinyal ke dalam dan ke
luar sel.20
Peran integrin pada angiogenesis luka
Selama proses penyembuhan luka, daerah
membran basal pembuluh-pembuluh darah
mengekspresikan beberapa protein adhesif,
termasuk faktor von Willebrand, fibronektin,
dan fibrin. Juga beberapa anggota famili
integrin reseptor adhesi sel diekspresikan pada
permukaan kultur otot polos dan sel endotel.
Integrin v3 diekspresikan secara berlimpah
pada pembuluh-pembuluh darah jaringan gra-
nulasi tetapi tidak dapat dideteksi atau menun-
jukkan ekspresi dalam kadar yang sangat rendah
pada dermis dan epitel kulit normal dari donor
yang sama,13,23,24 sebaliknya integrin 1 di-
ekspresikan secara berlimpah pada pembuluh
liferasi dan kelangsungan hidup. Untuk memu-
ringan granulasi.23 Peningkatan ekspresi inte-
grin v3 tidak terlihat pada luka selama sta-
dium lanjut proses penyembuhan luka (setelah
hari ke-7),13 hal ini ditunjang dengan temuan
lainnya bahwa ekspresi integrin v3 mening-
kat sampai hari ke-7 proses perbaikan. Secara
spesifik ekspresi integrin v3 terlokalisasi
pada ujung kapiler baru.24 Penghambatan
integrin subunit v3 dengan menggunakan
anti-v3 akan menghambat pembentukan
pembuluh darah baru selama proses penyem-
buhan luka manusia,13,23 sedangkan anti-1
dan anti-v5 tidak memberikan efek.23
Pada sistem pembuluh darah kulit terdapat
ekspresi kadar rendah integrin v5, ekspresi
integrin ini akan meningkat setelah terjadi
perlukaan kulit. Ini menunjukkan bahwa v5
tidak hanya memperantarai interaksi matriks
dan endotel yang terlibat dalam angiogenesis
tetapi juga dibutuhkan untuk mempertah-
ankan integritas endotel melalui interaksi
dengan ligan-ligan lain yang tidak diketahui.
Integrin v6 diekspresikan pada migrasi ke-
ratinosit di tepi luka beberapa hari setelah ter-
jadi perlukaan dan integrin subunit ini masih
tetap diekspresikan hingga keratinosit menu-
tupi luka. Fungsi integrin v6 pada endotel
penyembuhan luka masih belum jelas, tetapi
integrin ini memainkan peran penting dalam
perbaikan sistem pembuluh darah selama
stadium lanjut angiogenesis.13
Secara keseluruhan menunjukkan bahwa be-
berapa integrin v endotel terlibat dalam angio-
genisis yang diinduksi oleh luka pada manusia
dengan fungsi yang saling melengkapi secara
potensial dan bahwa v3 mempunyai peran
fungsional penting. Rangsangan angiogenik
oleh basic fibroblast growth factor (bFGF) me-
nginduksi ekspresi integrin v3 dan menye-
babkan sel-sel melakukan invasi ke matriks
ekstrasel sekitarnya dan memasuki siklus sel.
Jika ligasi integrin ini ke ligan ekstraselnya
dihambat, maka sel-sel vaskular yang berprolif-
erasi mengalami apoptosis, disertai dengan
induksi aktivitas p53, peningkatan ekspresi
p21WAF1/CIP1 dan penurunan pada rasio Bcl-2
:Bax. Ini menunjukkan bahwa interaksi antara
integrin dan matriks ekstrasel mengatur pro-
dahkan proliferasi dan kelangsungan hidup,
maka interaksi antara integrin v3 dan matriks
ekstrasel menekan sinyal yang menghentikan
pertumbuhan melalui hambatan aktivitas p53
dan ekspresi p21WAF1/CIP1. Hal ini memung-
kinkan maturasi sel yang berhubungan dengan
pembentukan membran basal intak menuju pada
diferensiasi akhir dan pembentukan lumen.
PENUTUP
Angiogenesis merupakan proses yang sangat
kompleks, meliputi koordinasi pengaturan ke-
langsungan hidup sel vaskular, proliferasi, mi-
grasi, dan diferensiasi. Kebanyakan dari peristiwa
tersebut bergantung pada adhesi sel vaskular
yang ditingkatkan oleh adanya interaksi sel de-
ngan sel dan sel dengan matriks ekstrasel yang
diperantarai oleh integrin reseptor adhesi sel.
Di antara subunit integrin yang terlibat dalam
proses angiogenesis pada penyembuhan luka
yang bekerja saling melengkapi, integrin sub-
unit v3 yang paling berperan penting.
C D K 1 8 4 / V o l . 3 8 n o . 3 / Ap r il 2 0 1 1

Hari 2 - 3. Neutrofil digantikan oleh makrofag,
dan jaringan granulasi secara progresif me-
nyerbu ruang insisi. Serabut kolagen sekarang
jelas pada pinggiran insisi, tetapi ini cenderung
secara vertikal dan tidak menjembatani insisi.
Proliferasi sel epitel yang terus-menerus meng-
hasilkan suatu penebalan lapisan epidermis.
Hari 4 - 5. Pembentukan pembuluh darah baru
mencapai puncaknya sambil jaringan granulasi
mengisi ruang insisi. Serabut-serabut kolagen
menjadi sangat berlebihan dan mulai menjem-
batani insisi. Epidermis memperoleh ketebalan
normalnya sambil diferensiasi sel permukaan
menghasilkan arsitektur epidermis matur de-
ngan keratinisasi permukaan. Minggu ke dua.
Terdapat akumulasi kolagen dan proliferasi
fibroblas yang terus-menerus. Infiltrat leukosit,
edema, dan peningkatan vaskularitas pada
dasarnya berkurang. Bulan pertama. Jaringan
bekas luka (scar) terdiri dari jaringan ikat yang
sebagian besar tanpa sel-sel radang dan
ditutupi epidermis normal.
b. Secondary union atau healing by second
intention
Jika kehilangan sel atau jaringan lebih luas maka
proses perbaikannya lebih kompleks. Pada ke-
adaan ini, regenerasi sel-sel parenkim saja tidak
dapat mengembalikan arsitektur aslinya. Akibat-
nya terdapat pertumbuhan luas jaringan gra-
nulasi dari pinggiran luka, diikuti oleh akumu-
lasi matriks ekstrasel dan parut luka. Bentuk
penyembuhan ini diacu sebagai secondary
union atau healing by second intention.
PEMBENTUKAN PEMBULUH DARAH BARU
Pembentukan pembuluh darah baru dapat me-
lalui vaskulogenesis atau angiogenesis. Vasku-
logenesis dan angiogenesis merupakan dua
aspek yang berbeda dari pembentukan pem-
buluh darah baru. Pada embrio, vaskulogenesis
berarti diferensiasi angioblas (prekursor sel
endotel) ke dalam pulau-pulau darah, yang
kemudian bergabung untuk membentuk sis-
tem kardiovaskular primitif atau vaskularisasi
organ-organ endoderm. Angiogenesis juga di-
butuhkan untuk vaskularisasi organ ektoderm
atau organ mesenkim, dan pada post-natal
dibutuhkan pada proliferasi endometrium dan
penyembuhan luka.10
a. Vaskulogenesis
Sirkulasi muncul pada kehidupan awal embrio
untuk memasok peningkatan kebutuhan meta-
bolik organisme berkembang. Sel-sel me-
senkim primitif pada struktur-struktur ekstra-
embrionik mulanya berproliferasi dan beragre-
C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011
gasi ke dalam kelompok-kelompok yang disebut
kelompok angiogenetik atau pulau-pulau darah.
Sel-sel pluripoten ini kemudian berdiferensiasi
ke dalam dua jalur: (1) sel yang terletak lebih ke
tengah membentuk primordium sel darah dan
(2) sel-sel terletak lebih perifer yang berkelom-
pok (angioblas) akhirnya membentuk sel-sel
endotel.
Ekspansi berikutnya dari sistem vaskular terjadi
melalui bertunas, migrasi, dan anastomosis
untuk membentuk pleksus primer. Maturasi
anyaman tersebut diikuti dengan diferensiasi
elemen-elemen arteri dan vena.2
b. Angiogenesis
Umumnya rangkaian peristiwa proses angio-
genesis, meliputi: (1) vasodilatasi dan kongesti
vascular bed; (2) elongasi pembuluh berhubu-
ngan dengan perkembangan varikosa, sinus,
atau perubahan struktur pilinan; (3) disolusi
membran basal pembuluh darah; (4) pertuna-
san endotel ke dalam jaringan sekitarnya; (5)
migrasi distal dari endotel menghadap sumber
angiogenik, dengan mitosis proksimal; (6)
proliferasi sel endotel, (7) pembentukan lumen
(kanalisasi), melalui mekanisme intersel dan
intrasel; (8) anastomosis dengan tunas endotel
lainnya dan pembentukan simpul; (9) perkem-
bangan sirkulasi; (10) maturasi dan evolusi
saluran-saluran dengan segmen-segmen arteri
dan vena.2,15
Faktor-faktor angiogenesis. Angiogenesis di-
kontrol oleh berbagai faktor yang memulai,
mengontrol, dan mengakhiri proses yang mem-
punyai banyak tahap dan rumit. Faktor-faktor
tersebut meliputi: (1) faktor pertumbuhan, (2)
matriks ekstrasel, (3) molekul adhesi sel, dan (4)
berbagai faktor angiogenesis lainnya.5,10,16-18
Stimulator angiogenesis. Mekanisme angio-
genesis secara umum dapat dibagi dalam tiga
fase, yaitu: inisiasi, proliferasi/invasi, dan ma-
turasi. Mulanya, stimulator angiogenik seperti
faktor pertumbuhan atau sitokin dilepaskan
dari sel-sel radang dan/atau tumor. Terdapat
banyak stimulator potensial angiogenesis yang
sudah diidentifikasi, seperti basic fibroblast
growth factor (bFGF), transforming growth
factor- (TGF-), dan vascular endothelial
growth factor (VEGF), yang dilepaskan dari ber-
bagai tumor. Faktor-faktor ini merangsang pro-
liferasi dan sifat invasif sel vaskular, dengan
demikian merangsang pertumbuhan pembu-
luh darah. Faktor-faktor pertumbuhan dan sti-
mulator angiogenik lainnya yang berikatan
TINJAUAN PUSTAKA
dengan matriks ekstrasel dapat juga dilepaskan
pada proteolisis matriks, yang merupakan bagian
fase invasi. Reseptor-reseptor sel vaskular untuk
bFGF, TGF-, dan VEGF merupakan reseptor
transmembran spesifik yang difosforilasi dalam
residu-residu tirosin pada ligasi. Peristiwa ini
memulai aliran transduksi sinyal yang mem-
berikan perubahan dalam ekspresi gen.17
Penginduksi angiogenesis dapat bekerja secara
langsung pada sel-sel endotel, atau secara tidak
langsung melalui sel-sel aksesori (monosit, mas-
tosit, dan sel-sel T).10 Friedlander et al.19
menunjukkan dua jalur berbeda yang mengin-
duksi angiogenesis: jalur pertama dipicu oleh
bFGF dan TNF- (tumor necrosis factor-) dan
memerlukan interaksi dengan integrin v3;
jalur kedua adalah melalui VEGF-A dan me-
rupakan v5-dependent.
Inhibitor angiogenesis. Inhibitor-inhibitor angio-
genesis dapat mempengaruhi berbagai tahap
angiogenesis, seperti destruksi membran basal
pembuluh darah, proliferasi dan migrasi sel-sel
endotel, atau pembentukan lumen.18 Hal ini
membuktikan bahwa terdapat perbedaan go-
longan inhibitor endogen dari pertumbuhan
dan motilitas endotel yang bekerja sesuai
dengan molekul-molekul penginduksi untuk
mengontrol angiogenesis. Mengurangi konsen-
trasi inhibitor atau meningkatkan konsentrasi
penginduksi menghasilkan suatu angiogenic
switch.10
Selain itu juga terdapat inhibitor-inhibitor
angiogenesis yang berasal dari bahan alam,
seperti flavonoid, karbohidrat-bersulfat, atau
triterpenoid yang berperan penting dalam
proses ini.18
INTEGRIN
a. Struktur integrin
Integrin adalah suatu famili reseptor adhesi
permukaan sel. Seluruh integrin merupakan
heterodimer yang terdiri atas rantai dan
rantai . Integrin subunit mempunyai ukuran
yang bervariasi antara 120 dan 180 kd dan tiap
integrin subunit berhubungan secara non-
kovalen dengan integrin subunit (90-110 kd).20
Kebanyakan integrin diekspresikan pada ber-
bagai jenis sel, dan sebagian besar sel mengeks-
presikan beberapa jenis integrin. Terdapat 16
subunit dan 8 subunit yang diketahui.21
Sebagian besar subunit hanya berhubungan
dengan satu subunit , sebagai contoh sel
darah putih mengekspresikan integrin 1 dan
2 tetapi tiap subunit hanya berhubungan
179
TINJAUAN PUSTAKA
dengan satu dari dua subunit tersebut. Namun
beberapa subunit dapat berhubungan dengan
lebih dari satu subunit , khususnya dalam hal
ini adalah v.20 Satu subunit dapat berinter-
aksi dengan beberapa subunit , membentuk
integrin yang mengikat ligan yang berbeda.
Kedua subunit integrin merupakan glikoprotein
transmembran, masing-masing dengan segmen
transmembran hidrofobik tunggal. Pada sebagian
besar integrin, domain sitoplasmanya pendek
(50 asam amino atau kurang), kecuali integrin
4 mempunyai domain sitoplasma yang terdiri
atas 1000 asam amino. Domain ekstraselnya
(>75 kd untuk subunit , dan >100 kd untuk
subunit ) berhubungan untuk membentuk
heterodimer . Integrin subunit dan
mengambil bagian pada tempat ikatan-ligan
yang terletak pada/dekat tempat pertemuan
antara kedua subunit.
Pada umumnya, integrin yang mengandung
subunit 1 mengikat komponen dari subunit
ekstrasel, misalnya integrin 11 dan 21 ke-
duanya mengikat suatu segmen dalam domain
C-terminal kolagen tipe IV; integrin ini juga me-
ngikat setidaknya dua bagian berbeda dari lami-
nin; dan 51 mengikat fibronektin.22 Integrin
1 dapat membentuk suatu kompleks dengan
setidaknya 10 subunit , yaitu 1 9 dan v.21 darah dan sel stroma pada kulit normal dan ja-
Integrin 1 diekspresikan secara luas pada lim-
fosit dan leukosit. Umumnya, kadar integrin 1
meningkat setelah adanya rangsangan antigen.
Seperti pada jenis sel lain, integrin 1 memper-
antarai perlekatan limfosit ke protein matriks
ekstrasel dan kemungkinan besar memainkan
peranan penting pada ekstravasasi dan migrasi
limfosit pada jaringan saat terjadinya respons
imun.
b. Fungsi integrin
Integrin memperantarai transfer informasi ke
dalam sel-sel. Sinyal melalui integrin terjadi
dalam dua bentuk: regulasi afinitas dan konfor-
masi reseptor dari dalam sel ke luar (sinyal dari
dalam ke luar), dan rangsangan intrasel melalui
okupasi ligan dari reseptor-reseptor (sinyal dari
luar ke dalam). Aktivasi dan inaktivasi integrin
dapat diperantarai dari dalam sel.
Pada platelet, limfosit, dan fibroblas integrin
memicu sinyal intrasel, sering dalam sinergi
dengan reseptor-reseptor lain. Integrin ber-
180
fungsi sebagai pengirim sinyal ke dalam second-
messenger pathway sel. Sinyal ini bertemu dengan
sinyal-sinyal reseptor-reseptor agonis pasangan-
protein G atau reseptor-reseptor pasangan-
protein tirosin kinase. Konsekuensi dari aktivasi
sel adalah termasuk aktivasi integrin spesifik
yang meningkatkan adhesi sel dan respons lain-
nya seperti proliferasi sel, sekresi, dan perubah-
an morfologi. Integrin merupakan reseptor
yang mentransmisikan sinyal ke dalam dan ke
luar sel.20
Peran integrin pada angiogenesis luka
Selama proses penyembuhan luka, daerah
membran basal pembuluh-pembuluh darah
mengekspresikan beberapa protein adhesif,
termasuk faktor von Willebrand, fibronektin,
dan fibrin. Juga beberapa anggota famili
integrin reseptor adhesi sel diekspresikan pada
permukaan kultur otot polos dan sel endotel.
Integrin v3 diekspresikan secara berlimpah
pada pembuluh-pembuluh darah jaringan gra-
nulasi tetapi tidak dapat dideteksi atau menun-
jukkan ekspresi dalam kadar yang sangat rendah
pada dermis dan epitel kulit normal dari donor
yang sama,13,23,24 sebaliknya integrin 1 di-
ekspresikan secara berlimpah pada pembuluh
liferasi dan kelangsungan hidup. Untuk memu-
ringan granulasi.23 Peningkatan ekspresi inte-
grin v3 tidak terlihat pada luka selama sta-
dium lanjut proses penyembuhan luka (setelah
hari ke-7),13 hal ini ditunjang dengan temuan
lainnya bahwa ekspresi integrin v3 mening-
kat sampai hari ke-7 proses perbaikan. Secara
spesifik ekspresi integrin v3 terlokalisasi
pada ujung kapiler baru.24 Penghambatan
integrin subunit v3 dengan menggunakan
anti-v3 akan menghambat pembentukan
pembuluh darah baru selama proses penyem-
buhan luka manusia,13,23 sedangkan anti-1
dan anti-v5 tidak memberikan efek.23
Pada sistem pembuluh darah kulit terdapat
ekspresi kadar rendah integrin v5, ekspresi
integrin ini akan meningkat setelah terjadi
perlukaan kulit. Ini menunjukkan bahwa v5
tidak hanya memperantarai interaksi matriks
dan endotel yang terlibat dalam angiogenesis
tetapi juga dibutuhkan untuk mempertah-
ankan integritas endotel melalui interaksi
dengan ligan-ligan lain yang tidak diketahui.
Integrin v6 diekspresikan pada migrasi ke-
ratinosit di tepi luka beberapa hari setelah ter-
jadi perlukaan dan integrin subunit ini masih
tetap diekspresikan hingga keratinosit menu-
tupi luka. Fungsi integrin v6 pada endotel
penyembuhan luka masih belum jelas, tetapi
integrin ini memainkan peran penting dalam
perbaikan sistem pembuluh darah selama
stadium lanjut angiogenesis.13
Secara keseluruhan menunjukkan bahwa be-
berapa integrin v endotel terlibat dalam angio-
genisis yang diinduksi oleh luka pada manusia
dengan fungsi yang saling melengkapi secara
potensial dan bahwa v3 mempunyai peran
fungsional penting. Rangsangan angiogenik
oleh basic fibroblast growth factor (bFGF) me-
nginduksi ekspresi integrin v3 dan menye-
babkan sel-sel melakukan invasi ke matriks
ekstrasel sekitarnya dan memasuki siklus sel.
Jika ligasi integrin ini ke ligan ekstraselnya
dihambat, maka sel-sel vaskular yang berprolif-
erasi mengalami apoptosis, disertai dengan
induksi aktivitas p53, peningkatan ekspresi
p21WAF1/CIP1 dan penurunan pada rasio Bcl-2
:Bax. Ini menunjukkan bahwa interaksi antara
integrin dan matriks ekstrasel mengatur pro-
dahkan proliferasi dan kelangsungan hidup,
maka interaksi antara integrin v3 dan matriks
ekstrasel menekan sinyal yang menghentikan
pertumbuhan melalui hambatan aktivitas p53
dan ekspresi p21WAF1/CIP1. Hal ini memung-
kinkan maturasi sel yang berhubungan dengan
pembentukan membran basal intak menuju pada
diferensiasi akhir dan pembentukan lumen.
PENUTUP
Angiogenesis merupakan proses yang sangat
kompleks, meliputi koordinasi pengaturan ke-
langsungan hidup sel vaskular, proliferasi, mi-
grasi, dan diferensiasi. Kebanyakan dari peristiwa
tersebut bergantung pada adhesi sel vaskular
yang ditingkatkan oleh adanya interaksi sel de-
ngan sel dan sel dengan matriks ekstrasel yang
diperantarai oleh integrin reseptor adhesi sel.
Di antara subunit integrin yang terlibat dalam
proses angiogenesis pada penyembuhan luka
yang bekerja saling melengkapi, integrin sub-
unit v3 yang paling berperan penting.
C D K 1 8 4 / V o l . 3 8 n o . 3 / Ap r il 2 0 1 1
 TINJAUAN PUSTAKA TINJAUAN PUSTAKA

DAFTAR PUSTAKA
1. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature 1997;386:671-4.
2. Barnhill RL, Wolf Jr JE. Angiogenesis and the skin. J Am Acad Dermatol 1987;16:1226-42.
Derivasi Kardiomiosit Fungsional Berbasis
3. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular Biology of the Cell, 3rd edition . New York: Garland Publishing Inc, 1994.p.1150-4.
4. Folkman J, Shing Y. Angiogenesis. J Biol Chem 1992;267:10931-4. Teknologi induced Pluripotent Stem (iPS) Cell
5. Colville-Nash PR, Willoughby DA. Growth factors in angiogenesis: Current interest and therapeutic potential. Mol Med Today 1997:14-23.
6. Folkman J, Klagsbrun M. Angiogenic factors. Science 1987;235:442-7.
7. Kohn EC, Alessandro R, Spoonster J, Wersto RP, Liotta LA. Angiogenesis: Role of calcium-mediated signal transduction. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:1307-11.
Sebagai Terapi Adjuvan Mutakhir Penyakit
8. Ferrara N. Missing link in angiogenesis. Nature 1995;376:467.
9. Polverini PJ. Cellular adhesion molecules: Newly identified mediators of angiogenesis. Am J Pathol 1996;148:1023-9.
Jantung Iskemik
10. Bussolino F, Mantovani A, Persico G. Molecular mechanisms of blood vessel formation. Trends Biochem Sci 1997;22:251-6.
Andreas Soejitno, Pande Kadek Aditya Prayudi
11. Juhasz I, Murphy GF, Yan HC, Herlyn M, Albelda SM. Regulation of extracellular matrix proteins and integrin cell substratum adhesion reseptor on epithelium during cutaneous
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Denpasar, Bali, Indonesia
human wound healing in vivo. Am J Pathol 1993;143:1458-69.
12. Olsen L, Sherratt JA, Maini PK, Arnold F. A mathematical model for the capillary endothelial cell-extracellular matrix interaction in wound-healing angiogenesis (abstract). IMA J
Math Appl Med Biol 1997;14:261-81.
ABSTRAK
13. Christofidou-Solomidou M, Bridges M, Murphy GF, Albelda SM, DeLisser HM. Expression and function of endothelial cell av integrin receptors in wound-induced human
angiogenesis in human skin/SCID mice chimeras. Am J Pathol 1997;151:975-83.
Infark Miokard Akut (IMA) merupakan spektrum Penyakit Jantung Iskemik (PJI) dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi.
14. Mitchell RN, Cotran RS. Repair: Cell regeneration, fibrosis, and wound healing. In: Kumar V, Cotran RS, Robbins SL (eds). Basic Pathology, 6th edition. Tokyo: WB Saunders Company, Perburukan fungsi jantung yang berlangsung secara progresif pasca IMA di sisi lain mempredisposisikan pasien pada komplikasi gagal
1997.p.47-59. jantung kongestif (Congestive Heart Failure/CHF). Walaupun modalitas terapi IMA dan CHF telah mengalami kemajuan signifikan, mortali-
15. Jain RK, Schlenger K, Hockel M, Yuan F. Quantitative angiogenesis assays: Progress and problems. Nat Med 1997;3:1203-8. tas tetap tinggi dengan pemanjangan harapan hidup hanya bersifat temporer. Terapi sel punca memberikan harapan baru pada terapi
16. Breier G, Risau W. The role of vascular endothelial growth factor in blood vessel formation. Trends Cell Biol 1996;6:454-6. IMA terutama bertujuan untuk meregenerasi kardiomiosit yang hilang pada proses infark. Namun pilihan sel punca yang tersedia memiliki
17. Stromblad S, Cheresh DA. Cell adhesion and angiogenesis. Trends Cell Biol 1996;6:462-7. banyak kelemahan. Penggunaan sel punca embrionik (ESC) terhambat isu etika karena melibatkan destruksi embrio, disamping kebutu-
18. Paper DH. Natural products as angiogenesis inhibitors. Planta Med 1998;64:686-95.
han imunosupresi jangka panjang akibat ketidakcocokan histokompatibilitas (alogenik). Sementara itu, sel punca dewasa (ASC) memiliki
19. Friedlander M, Brooks PC, Shaffer RW, Kincaid CM, Varner JA, Cheresh DA. Definition of two angiogenic pathways by distinct v integrins. Science 1995;270:1500-2.
kapasitas kardiomiogenesis yang rendah, sumber yang terbatas, serta penurunan jumlah, fungsi, dan kapasitas diferensiasi seiring usia
20. Hynes RO. Integrins: Versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. Cell 1992;69:11-25.
21. Newham P, Humphries MJ. Integrin adhesion reseptors: structure, function and implications for biomedicine. Mol Med Today 1996:304-13. dan faktor penyakit. Oleh karena itu, diperlukan solusi alternatif terapi seluler yang memiliki keunggulan ESC dan ASC namun dengan
22. Lodish H, Baltimore D, Berk A, Zipursky SL, Matsudaira P, Darnell J. Multicellularity: Cell-cell and cell-matrix interactions. In: Molecular cell biology. 3rd ed. New York: Scientific keterbatasan intrinsik yang minimal. Teknologi induced pluripotent stem cell (iPSC) bersifat pluripoten, berdaya proliferasi tinggi, serta
American Books, 1995.p.1123-200. dapat berdiferensiasi menjadi 3 lapisan germinal dan memiliki kesamaan tinggi dengan ESC, namun terbebas dari isu etika karena bersifat
23. Brooks PC, Clark RAF, Cheresh DA. Requirement of vascular integrin v3 for angiogenesis. Science 1994;264:569-71. autologus. Teknologi iPSC telah berhasil menderivasi kardiomiosit dengan karakteristik fenotipe, genotipe, dan fungsional yang serupa
24. Clark RAF, Tonnesen MG, Gailit J, Cheresh DA. Transient functional expression of v3 on vascular cells during wound repair. Am J Pathol 1996;148:1407-21. dengan kardiomiosit dewasa dan hasil derivasi ESC. Lebih lanjut, kardiomiosit tersebut mampu meregenerasi area infark dan mencegah
cardiac remodeling sebagai fase awal CHF secara in vivo. Oleh karena itu, akan sangat menarik untuk menganalisis karateristik dan aplikasi
iPSC sebagai terapi adjuvan mutakhir penyakit jantung iskemik secara sistematis dan komprehensif.

Kata kunci : iPSC, kardiomiosit, infark miokardium, gagal jantung kongestif.

PENDAHULUAN
Penyakit jantung iskemik (PJI) merupakan sin-
drom klinis yang disebabkan oleh berkurang-
nya aliran darah ke area jantung (iskemia
miokardium) dan menyebabkan ketidakseim-
bangan antara kebutuhan dan suplai oksigen.1
PJI yang tidak ditangani dengan baik dapat me-
nimbulkan nekrosis kardiomiosit secara masif
yang dimanifestasikan sebagai perburukan kon-
disi klinis secara cepat dan mendadak hingga
menimbulkan kematian atau yang dikenal de-
ngan istilah infark miokard akut (IMA).2 Preva-
lensi IMA mencapai 1,2 juta jiwa per tahun di AS
dengan mortalitas sebesar 525.600 jiwa/tahun.2
Salah satu komplikasi utama infark miokardium
adalah gagal jantung kongestif (congestive heart
failure / CHF).2 Saat ini, terdapat 5 juta pasien
CHF dengan tambahan 550.000 kasus baru per
tahun di AS.2,3 Walaupun regimen terapi dan
penatalaksanaan IMA dan CHF telah mengalami
kemajuan signifikan dalam satu dekade terakhir,
namun mortalitas penyakit ini masih tinggi.4
Terapi berbasis sel merupakan salah satu solusi
menjanjikan untuk memperbaiki kondisi klinis
dan menurunkan angka mortalitas pasien.5
Transplantasi organ jantung telah lama dilaku-
kan dalam penatalaksanaan CHF fase lanjut.
Namun kelangkaan donor, protokol imunosu-
presi jangka panjang, dan ketidaksiapan fasi-
litas kesehatan untuk terapi ini menyulitkan
prosedur tersebut dilaksanakan secara rutin.6
Pendekatan terapi sel berbasis mikroskopik
lantas mulai dikembangkan hingga telah di-
aplikasikan secara klinis berupa sel punca (stem
cell therapy), termasuk pada penyakit IMA dan
CHF. Sel punca adalah sel primitif (baik totipo-
ten, multipoten, maupun progenitor) yang
dapat berdiferensiasi menjadi tipe sel spesifik
(termasuk kardiomiosit) sehingga dapat meng-
ganti area organ yang mengalami degenerasi
dan mampu memperbaiki atau mengembali-
kan fungsi organ yang terganggu tersebut.
Terdapat berbagai klasifikasi sel punca, yakni
berdasarkan sumber sel (autologus vs. alo-
genik), proses derivasi (embryonic stem cell/ESC
vs. adult stem cell/ASC), dan derajat diferensiasi
(totipoten, multipoten, dan progenitor). Terapi
infark miokardium menggunakan ESC sangat
menjanjikan karena sifat sel embrionik yang
proliferatif dan totipoten (dapat menghasilkan
seluruh tipe sel dari 3 lapisan germinal: endo-
derm, mesoderm, ektoderm)7 sehingga secara
teori, ESC dapat berdiferensiasi menjadi seluruh
tipe kardiomiosit (sel pacemaker, atrium, dan
ventrikel) dan vaskuler (sel endotel) yang umum-
nya mengalami gangguan pasca infark. Selain
itu, kardiomiosit derivat ESC dapat terintegrasi
dengan kardiomiosit resipien via gap junction
dan telah terbukti mampu memperbaiki fungsi
miokardium in-vivo.8,9
Namun penggunaan ESC secara rutin tidak me-
mungkinkan karena alasan etika (akibat proto-
kol yang destruktif terhadap embrio) dan pro-

C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011 181 182 C D K 1 8 4 / V o l . 3 8 n o . 3 / Ap r il 2 0 1 1