strategi Koagulopati dan transfusi dalam trauma.

Dalam menangani masalah koagulopati dan transfusi trauma dipraktek untuk konferensi konsensus
baru-baru ini, saya dibanjiri oleh sejumlah besar artikel dan setelah proses review selesai aku
ditinggalkan dengan bukti.

Sayangnya, masalah validitas internal dan eksternal yang serius sering dilaporkan dalam literatur
medis. Untuk alasan ini publikasi artikel di mana hasilnya berlebihan ditekankan dapat menyebabkan
praktek dan perawatan yang, meskipun berdasarkan hipotesis yang masuk akal, tidak sepenuhnya
dilegitimasi oleh bukti.

Dalam menangani masalah koagulopati dan transfusi praktek di trauma untuk konferensi konsensus
baru-baru ini, saya dibanjiri oleh sejumlah besar artikel dan setelah proses peninjauan selesai aku
ditinggalkan dengan bukti yang sangat sedikit untuk menangani. Di sini saya ingin menyoroti banyak
kekurangan yang menimpa literatur saya telah.

The (mis) penggunaan model multivariabel yang salah penggunaan statistik menentukan masalah
validitas internal. Sebagian besar studi yang berhubungan dengan koagulopati dan transfusi yang
observasional. Studi yang membatasi analisis mereka untuk perbandingan mentah hasil tanpa
mengontrol pembaur tidak memberikan bukti yang dapat diandalkan. Kebanyakan penelitian,
bagaimanapun, menggunakan baik pendekatan multivariabel atau pencocokan untuk mencoba
untuk meminimalkan efek dari pembaur. Dalam era komputer ini alat statistik berada dalam
jangkauan peneliti, tapi aplikasi yang benar mereka membutuhkan pengetahuan tertentu. Karena
penelitian yang berhubungan dengan trauma biasanya berfokus pada kelangsungan hidup, regresi
logistik atau Cox model hazard proporsional yang menganggap hasil dikotomis adalah statistik yang
paling sesuai.

Dari 18 studi menyelidiki hubungan sebab akibat antara koagulopati dan kematian pada
trauma menggunakan salah satu dari metode ini, melanggar aturan dasar praktis yang
mengatakan bahwa setidaknya sepuluh hasil harus tersedia untuk setiap variabel termasuk
dalam model. Temuan ini konsisten dengan literatur di bidang lain. Secara empiris, tapi
meyakinkan, telah menunjukkan bahwa koefisien regresi tidak dapat diandalkan dihasilkan
dalam kasus ini
Cara lain yang mudah untuk menemukan masalah potensial dalam model adalah untuk melihat efek
kuantitatif dari variabel penelitian pada hasil. rasio dalam sebuah studi yang menyelidiki efek plasma
pada kematian pasien secara besar-besaran ditransfusikan, plasma segar beku (FFP) / dikemas sel
darah merah (PRBC) odds adalah 0,02 yang menunjukkan (realistis) penurunan 50 kali lipat dari
kematian untuk setiap titik dari peningkatan ratio14 FFP-PRBC. efek berlebihan sangat sering dalam
studi kecil yang sering kekurangan reproduksibilitas results15 mereka. Dengan demikian, temuan
serupa harus meningkatkan keraguan tentang keandalan model.

Abadi waktu Bias Masalah umum dalam studi observasional menyelidiki pengobatan berhubungan
dengan kesenjangan waktu antara pendaftaran dalam administrasi penelitian dan pengobatan. Pada
tahun 2006, masalah ini baik diselidiki dalam "Annals of Internal Medicine" di sebuah kritik dari
artikel sebelumnya yang dikaitkan, setidaknya sebagian, 3,9 tahun peningkatan kelangsungan hidup
pemenang Oscar untuk success16,17 mereka. keberatan adalah bahwa di Cox model hazard
proporsional digunakan untuk analisis survival dengan penyesuaian kovariat, rentang hidup seluruh
pemenang dianggap sedangkan paparan manfaat memenangkan hadiah Oscar jelas terbatas pada
periode kehidupan kesuksesan mereka. Dengan demikian, "waktu abadi" periode dimana pelaku
belum terkena pengaruh setelah memenangkan hadiah Oscar dan tidak mengalami hasilnya adalah
bagian umum dari waktu kelangsungan hidup secara keseluruhan. Mengulangi analisis akuntansi
untuk abadi waktu bias keuntungan bertahan hidup adalah sekitar 1 tahun dan statistik non-
significant16. Ini adalah masalah desain tertentu yang menghalangi validitas internal dan sempurna
sesuai strategi yang parah trauma transfusi (mis FFP: rasio PRBC, administrasi fibrinogen) dalam
literatur. Memang, pasien yang meninggal dalam beberapa jam pertama cenderung menerima
perlakuan (misalnya FFP atau fibrinogen). Dengan demikian, setidaknya sebagian, pasien menerima
perawatan karena mereka bertahan hidup dan bukan sebaliknya. Strategi yang ditujukan untuk
menetralkan abadi waktu Bias oleh tidak termasuk kematian yang terjadi dalam satu jam pertama
hingga 24 hours18-21 menyebabkan kerugian besar information2

Dari tiga penelitian yang digunakan statistik untuk memperhitungkan abadi waktu Bias, satu
menunjukkan bahwa tinggi FFP: rasio PRBC tidak efektif dan dua lainnya dilaporkan results22-24
positif. Namun, dua penelitian berpotensi bias karena variabel rasio acara adalah 3,9 dan 7,4, jauh
dari minimal 10: 1 rasio direkomendasikan di literature23,24 tersebut. Menariknya, dalam studi yang
mengklaim telah debunked "kelangsungan hidup Bias mitos", koma dan usia, prediktor kematian
terkenal, ternyata secara statistik tidak signifikan dalam Cox analysis23 hazard regresi proporsional.
Menurut pendapat saya, ketika model menghasilkan hasil paradoks seperti itu adalah sah untuk
mempertanyakan kehandalan serius.

Yang ketiga adalah penelitian berkualitas tinggi dilakukan di sepuluh tingkat-1 pusat trauma, dengan
sekitar 900 pasien dimasukkan dalam model statistik. The FFP: rasio PRBC ternyata menjadi
pelindung baik sebagai variabel kontinu dan sebagai variabel kategoris tiga tingkat. Namun, hanya
sembilan variabel yang tersisa dalam model setelah screening daftar yang tidak termasuk prediktor
berpotensi penting, seperti adanya komorbiditas serius atau penggunaan anti-koagulan. Perhatian
utama saya, bagaimanapun, adalah bahwa model tersebut tidak termasuk skor kecenderungan.

Menghapus pengobatan bias seleksi Membaca literatur mengenai perlakuan yang berbeda untuk
koagulopati trauma, apa yang benar-benar menarik perhatian saya adalah bahwa sangat sedikit
penelitian observasional ditangani bias seleksi pengobatan. kelalaian ini mungkin memiliki dampak
negatif pada validitas internal studi.

Pengacakan diperlukan dalam uji klinis untuk mendistribusikan semua faktor yang diketahui dan
tidak diketahui yang dapat mempengaruhi hasil secara merata antara pengobatan dan kelompok
kontrol. Dengan cara ini, setiap pasien yang terdaftar dalam penelitian ini memiliki kesempatan yang
sama untuk menerima baik belajar atau perlakuan kontrol (plasebo, misalnya). Dalam studi
observasional menyelidiki efektivitas pengobatan, sebaliknya, ada risiko tinggi bias seleksi karena
pembauran dengan indikasi. Sebenarnya, dokter mungkin lebih rentan untuk memberikan
pengobatan untuk beberapa pasien, bukan orang lain. Sebagai contoh, pasien dengan prognosis
buruk atau dengan kesempatan rendah menanggapi pengobatan, baik faktor-faktor yang dapat
mempengaruhi prognosis secara independen dari pengobatan, mungkin tidak dipertimbangkan.
Untuk mengimbangi bias ini probabilitas menerima perawatan biasanya diperkirakan dengan
score26 kecenderungan, dan nilai-nilai yang termasuk dalam analisis mortalitas (regresi logistik mis
atau studi kasus-kontrol). Jelas, skor kecenderungan menggabungkan hanya informasi yang
diketahui, sementara elemen berpengaruh penting mungkin mustahil untuk mengukur secara
langsung, seperti sikap dokter untuk meresepkan atau tidak. Hal ini dapat menyebabkan bias yang
mungkin terjadi jika skor tidak dikembangkan dan diterapkan dengan keterampilan.

Ketika menangani khasiat FFP: rasio tinggi PRBC, administrasi fibrinogen, dan transfusi darah secara
umum ada kemungkinan bahwa risiko bias seleksi yang tinggi. Namun, dari 11 studi yang lolos seleksi
akhir untuk konsensus, hanya tiga mengadopsi pendekatan berbasis kecenderungan-skor. Dari
jumlah tersebut, dua studi berurusan dengan FFP tinggi: rasio PRBC dan keduanya gagal
menunjukkan efek positif pada kelangsungan hidup, tetapi memiliki masalah statistik serius.
Penelitian ketiga menggunakan CRASH-2 percobaan dataset untuk menyelidiki transfusi darah
keberhasilan dalam trauma dan dari quality28 tinggi. Penyesuaian skor kecenderungan diaplikasikan
empat kelas risiko dikelompokkan atas dasar skor keparahan juga dikembangkan dari CRAH-2
sampel. Ternyata transfusi darah meningkatkan risiko disesuaikan kematian untuk dua kelas risiko
terendah pertama, yang uninfluential untuk kelas tiga dan pelindung untuk yang paling parah.
Meskipun, hasil ini wajar, studi ini tidak memperhitungkan bias bertahan hidup. Selain itu, skor
kecenderungan ditunjukkan ketika pengobatan dan variabel-variabel yang menentukan pilihannya
diukur pada awal. Ketika pasien dirawat setelah pengamatan dimulai, seperti dalam studi kita
berhadapan dengan, "waktu abadi" Bias dapat digabungkan, memberikan hasil yang sulit untuk
menafsirkan. pilihan lain yang tersedia untuk akun untuk variabel tergantung waktu (pendekatan
transfusi misalnya trauma) dan bias seleksi pengobatan.

masalah desain
Kedua validitas internal dan eksternal terkait erat dengan desain studi. Di bidang trauma desain
sering retrospektif yang dapat menghasilkan beberapa masalah. Memang, pasien sering termasuk
posteriori dalam studi atas dasar jumlah unit PRBC yang telah diberikan dalam waktu tertentu
bingkai. transfusi masif, yang digunakan sebagai proxy keparahan ditandai, misalnya, didefinisikan
sebagai administrasi setidaknya sepuluh unit PRBC dalam waktu 24 jam dari cedera. Dalam review
saya dua studi menggunakan kriteria inklusi ini diklaim efektivitas FFP tinggi: ratios14,33 PRBC.
Paradoksnya adalah bahwa setiap dokter yang ingin menerapkan strategi transfusi ini pada dirinya /
realitasnya, harus dapat memprediksi saat masuk pasien yang akan dan tidak akan menerima
sepuluh unit PRBC dalam 24 jam ke depan untuk memilih orang-orang untuk siapa pengobatan
diindikasikan. Menariknya, dari sembilan studi observasional berurusan dengan efek prognostik FFP:
rasio PRBC yang saya dipilih untuk penilaian akhir di review saya, tujuh menggunakan ini atau
definisi yang serupa

Masalah lain ketika pengobatan digunakan untuk menentukan kriteria inklusi adalah bahwa hal itu
dipengaruhi oleh kebijakan lokal, berpotensi menyebabkan masalah generalisability, terutama ketika
studi dilakukan di sejumlah pusat seperti yang sering terjadi di bidang ini.

masalah generalisability lainnya

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk meramalkan kemungkinan temuan untuk pengaturan lain,
apa yang kita sebut validitas eksternal atau generalisability. Ada banyak literatur yang berhubungan
dengan masalah ini untuk uji klinis, tetapi subjek kurang diperdebatkan untuk studi observasional.
Namun, di bidang spesifik model prognostik hal ini telah banyak dibahas. Memang, validitas
eksternal telah dianggap sebagai syarat untuk aplikasi mereka ke konteks lain, dan harus selalu
formal diselidiki. Ketika konteks di mana model prognostik telah dikembangkan di sangat berbeda
dari orang-orang di mana mereka diterapkan, tidak hanya dalam hal kasus-mix tetapi juga
variabel konteks seperti kondisi sosial-ekonomi dan organisasi kesehatan, mereka ternyata gagal
validation38 eksternal. Hal ini menunjukkan pentingnya homogenitas dalam studi observasional
antara penelitian
dan pengaturan aplikasi. Namun demikian, di bidang trauma banyak hipotesis mengenai koagulopati
pasca-trauma dan pengobatannya awalnya dikembangkan
dan diuji dalam pengaturan militer. Meskipun, dokter mengambil keuntungan dari informasi yang
diberikan oleh studi ini adalah mencolok bahwa tidak bijaksana untuk memperpanjang temuan dari
studi ini secara otomatis ke konteks sipil. Misalnya, dalam sebuah studi yang dilakukan di sebuah
rumah sakit dukungan tempur di Baghdad, dari 246 pasien hanya tiga betina, usia rata-rata 24, 94%
telah luka tembus, dan median tinggal sebelum transfer ke rumah sakit di Jerman adalah 1 hari yang
terhambat penilaian bermakna dari angka kematian di rumah sakit

masalah generalisability, bagaimanapun, juga dianggap salah satu dari sangat sedikit percobaan
terkontrol secara acak yang telah dilakukan di bidang trauma. CRASH-2 percobaan, yang menyelidiki
efek dari asam traneksamat pada kelangsungan hidup, didasarkan pada teori bahwa hiper-fibrinolisis
mendasari koagulopati trauma dan yang melanggar mekanisme ini bisa meningkatkan prognosis29.
Namun, penelitian ini dilakukan terutama di Amerika Selatan, Afrika, Asia, dan Eropa Timur di mana
organisasi perawatan kesehatan dan kondisi sosial-ekonomi yang sangat berbeda dengan yang ada
di negara-negara barat. Temuan dari studi ini juga orang-orang dari studi observasional berdasarkan
CRASH-2 dataset28 harus, karena itu, memandang dengan hati-hati.

Kendala lain untuk generalisability adalah bahwa banyak penelitian di bidang trauma dilakukan di
pusat-pusat tunggal. Dalam hal ini, khusus kasus-campuran, pendekatan terapi, dan tingkat
pengiriman perawatan kesehatan dapat memberikan results4 non-direplikasi

Koagulopati dan kematian: apa bukti yang kita miliki?

Perawatan ditujukan untuk kontras efek berbahaya dari penyakit. Dengan demikian, untuk tujuan
review saya itu penting untuk membangun apa yang koagulopati pasca-trauma dan bagaimana hal
itu berkaitan dengan kematian pada trauma, prasyarat untuk memahami potensi untuk pengobatan.
Dalam sebuah penelitian dengan analisis statistik yang tampaknya lebih akurat daripada rata-rata,
hubungan non-linear antara fibrinogen konsentrasi plasma dan kelangsungan hidup ditemukan.
Kami harapkan, dalam konsentrasi plasma fibrinogen rendah, bahwa kenaikan fibrinogenaemia akan
dikaitkan dengan penurunan mortalitas dan menemukan dataran tinggi untuk tingkat plasma yang
lebih tinggi. Sayangnya, di tingkat konsentrasi tinggi, sebaliknya, setiap peningkatan konsentrasi
fibrinogen menyebabkan peningkatan risiko kematian. Hasil paradoks ini direplikasi untuk skor
keparahan cedera (ISS), dengan efek biphasic ditandai dengan peningkatan risiko kematian dengan
peningkatan nilai dalam ISS nilai rendah (yaitu <25,7) dan pengurangan risiko sebagai skor
meningkat di kisaran tinggi nilai-nilai ISS . Seperti disebutkan sebelumnya, saya pikir itu adalah sah
untuk tidak mempercayai hasil dari model memberikan hasil yang paradoks. Selain itu, untuk setiap
gram / liter dari peningkatan fibrinogen dalam konsentrasi rendah, angka kematian menurun 92%,
cukup hasil berlebihan. Studi-studi lain tampaknya tidak memberikan bukti yang lebih berkualitas.

Ketika berhadapan dengan koagulopati pasca-trauma Saya percaya bahwa salah satu tujuan
penelitian harus membedakan antara pasien yang sekarat karena mereka pendarahan dan mereka
yang berdarah karena mereka sedang sekarat, yang belum mungkin dengan bukti yang ada. Saya
pikir bahwa selama studi tidak memperhitungkan kontrol utama sumber perdarahan dengan operasi
atau radiologi intervensional (dan saya tidak bisa menemukan studi tersebut dalam literatur), kita
akan gagal untuk membedakan antara koagulopati sebagai penyebab dan koagulopati sebagai
konsekuensi dari perdarahan , dan dengan demikian untuk mengidentifikasi target perawatan
mungkin.

Percobaan acak terkontrol

Selain CRASH-229, dengan isu-isu generalisability yang disebutkan di atas, satu-satunya uji coba
terkontrol secara acak lainnya diambil dalam pencarian saya adalah sidang PROPPR. Dalam
penelitian ini rasio 1: 1 dari FFP:: 1 trombosit: PRBC dibandingkan dengan 1: 1: rasio 2, dengan
mantan memberikan pengurangan 3,7% non-signifikan dalam kematian 30 hari. Ukuran sampel
dihitung dengan asumsi tingkat kematian 35% pada kelompok kontrol dan pengurangan 12% pada
kelompok studi. Namun, kematian ketika penelitian ini disimpulkan masing-masing adalah 26,1%
dan 22,4%. Ukuran sampel minimum yang diperlukan untuk mendeteksi penurunan angka kematian
12% dengan kekuatan 92% adalah 580 pasien. Namun, untuk tujuan perhitungan ukuran sampel
minimal perbedaan terapi klinis yang relevan harus chosen43. Dalam kasus kematian dari trauma
parah saya berpikir bahwa, mengatakan, penurunan angka kematian 5% akan menjadi tujuan klinis
yang relevan. Ini akan, bagaimanapun, telah diperlukan sekitar 4.000 peserta dan sekitar 8 tahun
untuk melaksanakan studi, sebuah rentang waktu yang tidak dapat diterima bagi para peneliti
kurasa. Pada akhirnya penelitian ini disimpulkan tetapi jawaban untuk pertanyaan klinis yang
bermakna berdasarkan penurunan yang relevan minimal di angka kematian tidak diperoleh.

kesimpulan
Kurangnya bukti yang saya temui melalui literatur yang didedikasikan untuk koagulopati dan
transfusi strategi untuk trauma dikonfirmasi oleh mutlak
prevalensi sangat rendah untuk bukti kualitas rendah dilaporkan dalam pedoman baru-baru
ini. Ini adalah situasi yang mengecewakan jika kita mempertimbangkan ratusan artikel yang
telah diterbitkan. Untuk alasan ini, standar sistem jurnal Ulasan harus ditingkatkan untuk
menyaring dan belum termasuk penelitian miskin.
Menurut pendapat saya, pendaftar trauma permanen dirancang untuk menyelidiki pertanyaan
penting, menyediakan data berkualitas tinggi, dan menggunakan alat statistik dengan benar
untuk analisis, adalah cara yang berharga untuk menjelaskan bidang ini kedokteran. Ketika
bukti kurang, pendapat ahli menjadi sumber utama indikasi untuk dokter. Dalam hal ini
ekspresi konteks pluralitas pendapat harus diberikan dan interdisciplinarity harus berharap
untuk, sambil terus berusaha untuk tidak mythologise penelitian kami sendiri