GENERAL GYNECOLOGY

Methotrexate success rates in progressing ectopicpregnancies: a reappraisal

Aviad Cohen, MD; Liat Zakar, MD; Yaron Gil, MD; Jonia Amer-Alshiek, MD; Guy Bibi, MD; Benny Almog,
MD;Ishai Levin, MD

TUJUAN: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan tingkat keberhasilan metotreksat pada
perkembangan kehamilan ektopik dan menghubungkannya dengan kadarbeta-human Chorionic
Gonadotropin (-hCG).

STUDI DESAIN: Penelitian kohort retrospektif Ini dilakukan di sebuahuniversitas gabungan dengan pusat
medis tersieryang mengikutsertakan wanita yang didiagnosisdengan kehamilan ektopik (KET) antara
Januari 2001 dan Juni 2013. Follow-up pemeriksaan -hCG harian dilakukan untukmenentukan
perkembangan dari KET. Wanita dengan hemodinamikstabil padaperkembanganKET menerima
methotrexate(50 mg / m2 permukaan tubuh). Kami mengukur keberhasilan dantingkat kegagalan
pengobatan methotrexate danhubungannya dengan kadar-hCG.

HASIL: Dari seribu delapan puluh tiga kandidat perempuan"watchful waiting" yang dipantau kadar-
hCG). Terdapatresolusi spontan serta penurunan kadar-hCG pada 674 pasien (39,5%); 409
perempuan(24,0%) memiliki kadar-hCG stabil atau meningkat dan diberi perlakuan
denganmethotrexate. Pada 356 wanita (87,0%), pengobatan berhasil;53 wanita (13,0%)
perludilakukantindakan salpingectomy laparoskopi. Dibandingkandengan pemberian yang cepat dari
methotrexate, protokol kami secara keseluruhan berhasil menurunkan kadar-hCG pada wanita KET: 75%
pada wanita dengan kadar-hCG 2500-3500 mIU / mL, dan 65% pada wanita dengan kadar-hCG>
4500mIU / mL. Semuah rancangan telah ditemukan untuk megkalkulasi gambarandaritingkat
kegagalanmethotrexate sertahubungannya dengankadar-hCG.

KESIMPULAN: Tingkat keberhasilan untuk pengobatan methotrexate padakemajuan KET

setelahdilakukanfollow-up hariandan evaluasikadar-hCGyang lebih rendah dibandingkanpenelitian
sebelumnya. Hal inimencerminkanpemberianmethotrexateyang berlebihanpadakasus-kasus KETakan
menghilang secara spontan.

Kata kunci: -hCG, kehamilan ektopik, methotrexate

 Pasien yang didiagnosis dengan kehamilan ekstrauterin(EUPs/KET) yang stabil hemodinamik
hampir seluruhnya diberikan perlakuan dengan methotrexate.1Pengobatan ini telah populer
karenaefektif dan memiliki efek samping yang minimal di sebagian besar rejimen yang digunakan.
Hasil penelitian terakhir menunjukan kadar beta-human Chorionic Gonadotropin(-hCG ) yang dominan
sebagai sebuah prediktor dari tingkat keberhasilan methotrexate;parameter lain seperti ukuran massa
KET atau usia kehamilan terbukti kurang penting.2 Saat ini, disepakati kontraindikasi dari penggunaan
methotrexate hanya sedikit, beberapa diantaranya seperti ketidakstabilan hemodinamik, aktivitas
jantung janin, dan tingginya tingkat -hCG , yang 5.000-10.000 IU / mL di sebagian besar instansi.
Baru-baru ini, kami menunjukkan bahwa follow-up kadar -hCG yang dilakukan secara
berkala dapat membedakan kemajuan yang KET yang mengalami progresi sesungguhnya dari KET
yang hilang secara spontan. Sebelumnya kami telah mendemonstrasikan, pada KET yang mengalami
progresi sesungguhnya, bahwa tingkat keberhasilan methotrexate lebih rendah dari yang dilaporkan
di literature.3 ini hanyalah refleksi dari fakta bahwa kelompok pasien yang diberi perlakuan segera
dengan methotrexate terdiri dari pasien KET dengan progress dan pasien dengan KET yang hilang
secara spontan. Pengobatan dengan methotrexate saat KET yang menghilang secara spontan akan
memiliki tingkat keberhasilan tinggi pada pasien yang tidak mebutuhkan semua terapi.
Tujuan dari studi kami adalah untuk menunjukan tingkat keberhasilan methotrexate pada KET
yang tidak dapat hilang secara spontan berdasarkan dari kadar -hCG . Setelah memantau kadar -
hCG menggunakan protokol kami "watchful waiting", kami mampu memberikan terapi ini hanya pada
KET yang mengalami progresi. Kami juga ingin mengetahui apakah kadar -hCG dapat memprediksi
tingkat keberhasilan atau kegagalan dari pengobatan.

METODE DAN BAHAN

Penelitian retrospective ini dilakukan di Departemen Gynecology di RS pendidikan tersier di Tel
Aviv (Israel). Instansi telah menyetujui penelitian retrospective ini. Kami telah mereview rekam medis
semua pasien KET dengan hemodinamik stabil sejak Januari 2001 dan Juni 2013. Data ini diperluas
dengan jumlah pasien yang terdaftar dalam penelitian terdahulu kami di instansi yang sama.
Pengukuran kadar kedua -hCG dan USG trans vagina digunakan untuk mengevaluasi kondisi wanita
dengan suspek KET. Wanita dengan hemodinamik tidak stabil, KET dengan aktivitas jantung, kadar -
hCG>10.000 IU/mL, dan nyeri hebat abdomen atau tanda perdarahan intraabdomen tidak
dimasukan dalam penelitian dan dinyatakan untuk operasi.
 Pasien dengan hemodinamik stabil dan tidak didapatkan kontraindikasi methotrexate diberikan
perlakuan sesuai protokol yang telah digambarkan sebelumnyawatchful waiting. Secara singkat,
pasien yang diperiksa kadar -hCG spontan>15% yang dianggap KET yang dapat menghilang
secara spontan dan discharge. Pasien yang diteliti setiap hari kadar -hCG meningkat15% diterapi
dengan methotrexate. Pada semua pasien dengan kadar -hCG stabil (perubahan setiap hari<15%)
di RS dan diulangi pemeriksaan -hCG setiap hari. Pengukuran dan pembuatan kesimpulan dilakukan
berulang setiap harinya sekurang-kurangnya 5 hari setelah diterapi dengan methotrexate.
Pasien yang diprogram untuk diberikan terapi methotrexate bila memenuhi kriteria (1) fungsi
liver dan ginjal normal, (2) tidak terdapat kehamilan dalam uterus (3) tidak terdapat alergi
methotrexate (4) tanda tangan dan informed consent. Methotrexate diberikan tunggal sesuai dengan
dosis 50mg/ luas permukaan tubuh. Hari saat pertama kali dilakukan injeksi dianggap sebagai nol
dan diulang pengukuran -hCG setelah hari ke-4 dan 7. Ketika konsentrasi kadar -hCG gagal
diturunkan 15% dalam 4-7 hari, maka dosis methotrexate dapat ditingkatkan. Kami mengatakan
pengobatan gagal ketika pasien kembali datang dengan keluhan nyeri abdomen berat, hemodinamik
yang tidak stabil, dan kenaikan -hCG yang terus berlanjut, setelah pemberian dosis yang kedua.
Kami hitung tingkat keberhasilan terapi methotrexate dan menghubungkannya dengan kadar -hCG
terakhir sebelum terapi.
Analisisstatistik
Kami menggunakanrumus Shapiro Wilkuntukmelihatdistribusi data yang tidak normal, tes Mann-
Whitney U untukperbandinganvariabelberikutnya. Fisher danX2 test (2 by k)
digunakanuntukproporsikomparasi. Analisamundurditemukan model
eksponenuntukmendapatkangambaranhubungankadar-hCGdengankegagalanterapi.
Nilaiprobabilitasnyaadalah<0,05 yang berartidianggapsignifikan.

HASIL
AntarabulanJanuari 2001 sampaiJuni 2013, 1073 wanita yang ada di
DepartementObgyndengan diagnosis KET. Operasisegerasebanyak 620 pasien.
Sesuaidengangambaranprotokoldiawal, sebanyak 1083 pasiendengankadar-hCG yang
terusdifollow-up. Tidakadaindikasioperasiuntukselamaperiodewatchful waiting.
Resolusispontanpenurunankadar-hCGpada 674 pasien (39,5%); 409 (24%)
pasienmasukkandidatterapimenthotrexate. Total dari 356 wanita (87%) suksesditerapidengan
methotrexate (kelompok 1); dengankontras 53 wanita (13%) menjalanioperasikarenakegagalanterapi
(kelompok 2).
Tabel 1 menunjukkanklinisdanvariabeldemografipadawanita yang diterapidengan
methotrexatepadakeduakelompok.Tidakadaperbedaanantaraduakelompokberdasarkanusia maternal,
kesamaan, usiakehamilan, ketebalan endometrium danukuran KET berdasarkanpemeriksaandengan
USG. Wanita yang suksesdenganterapimemilikikadar-hCG yang
signifikanrendahjikadibandingkandengankelompok yang gagal (1407 IU/mL vs 2664 IU/mL;
P<0.0001). Padakelompok yang suksesditerapi 306 wanita (86%) hanyamemerlukan 1 dosis
methotrexate,dan 50 wanita (14%) memerlukandosistambahan.
Untukmenginvestigasiapakahadafaktorprediktifpadawanitadengan 2 dosismethotrexate
untukmencapairesolusikehamilan, analisiskeduadibuatdenganmenggunakan parameter kelompok yang
telahsuksesmenggunakansatudosisdengankelompok yang
suksesmenggunakandosismenthotrexatetambahan.
Tidakditemukanperbedaanantaraduakelompoktersebutberdasarpadademografidankaraketerklinis.
Tabel 2 menunjukkankesuksesanterapi methotrexate terhadapkadar-hCG.
 Kami mengguankananalisismundursebagai model
statistikuntukmenentukanfungsipenghitunganmatematika yang
dapatmemprediksitingkatkegagalanterapipadapasien KET. Model iniadapadagambar 2.

KOMENTAR
Manajemen medis pada kehamilan ektopik (KET) dengan menggunakan methotrexate telah
menjadi terapi pilihan untuk KET dengan hemodinamik stabil.1 Banyak penelitian dan upaya telah
difokuskan di tahun-tahun sebelumnya pada pasien dengan kriteria yang telah ditetapkan.4-6 untuk
meningkatkan tingkat keberhasilan dandi sisi lain untuk mencegah kegagalan yang berpotensi
mengancam kehidupan.
Algoritma pengobatan yang diterbitkan> 2 dekade yang lalu masih diterima secara umum
dalam pengobatan KET.1,7-10 Meski telah ditegakkan dengan baik bahwa pengobatan methotrexate
pada KET dengan kadar b-hCG rendah memiliki lebih tinggi tingkat keberhasilan,1terdapat variasi
yang luas mengenai tingkat keberhasilan dalam studi yang berbeda, dan tidak ada konsensus
mengenai nilai cutoff di mana methotrexatedikontraindikasi atau kurang berhasil. Beberapa alasan
akan tingkat keberhasilan pengobatan methotrexate masih sulit dipahami dan diuraikan di bawah ini.
Definisi sukses kadang-kadang ambigu dan perlu klarifikasi. Sangat mudah untuk menentukan
pengobatan yang berhasil ketika kadar methotrexatediturunkan sampai dengan nol dan pasien tidak
memiliki gejala. Meskipun ini umum terjadi, hal ini tentunya bukan suatuketetapan. Ketika seorang
pasien memiliki nyeri abdome yang parah atau mengalami perdarahan intraperitoneal, meskipun telah
diberikan tindakan medis bahkan jika kadar b-hCG menurun, ini lebih sulit untuk menentukan
pengobatan yang sukses. Lipscomb et al, 2 sebagai contoh gagasan ini, kegagalan pengobatan
didefinisikan dengan cara sebagai berikut: tingkat b-hCG persisten, meskipun memperoleh 3 dosis
methotrexate, diduga mengalami ruptur tuba oleh karena menurunnya kadar hematokrit atau
ketidakstabilan hemodinamik atauadanya cairan peritoneal yang mencapai bagian panggul. The
American Society for Reproductive Medicine kriteria berdasarkan terapi dengan methotrexate
menganggap adanya nyeri bdomen yang parah, merupakan suatu alarm akan keberadaan ruptur
tuba imminen, merupakan sebuah indikasi untuk mengakhiri terapi.11 Definisi kami tentang kegagalan
mirip dengan yang digunakan oleh American Society for Reproductive Medicine. Pada tahun
sebelumnya penelitian telah mengalami kegagalan untuk menunjukkan manfaat yang jelas dari
perawatan medis konservatif untuk KET, dibandingkan dengan pengobatan bedah dalam hal
kesuksesan masa depan di reproduksi.12 Kami percaya bahwa menempatkan pasien pada risiko
perdarahan atau bahkan melakukan follow-up pasien yang sedang menahan rasa sakit signifikan
tidak diperlukan dalam situasi seperti ini. Oleh karena itu kami mendefinisikan sebagai pengobatan
gagal setelah 2 percobaan dari methotrexate atau dalam keadaan di mana pasien berada pada
kondisi sakit parah atau dalam bahaya karena kehilangan darah akut.
Pertimbangan lain adalah waktu pemberian methotrexate karena tidak ada pedoman khusus
untuk follow-up b-hCG sebelumnya pada pengobatan medis KET. methotrexate biasanya diberikan
langsung pada pasien dengan hemodinamik stabil yang didiagnosis KET dengan kadar b-hCG> 2000
IU / mL dan massa kehamilan ektopik <3,5 cm pada pemeriksaan ultrasound.1,2pemberian
methotrexate segera akan menghasilkan tingkat kesuksesan yang tinggi, karena pada kedua pasien
dengan KET progresi yang sesungguhnya dan pasien KET yang hilang secara spontan akan diobati.
Methotrexate yang tidak diberikan, terutama pada wanitadengan kadar b-hCG tetap akan
mengeliminasi pasien dengan resolusi spontan dan penurunan kadar b-hCG tanpa intervensi. Pada
follow-up seperti ini akan menghasilkan lebih sedikit pasien yang diobati secara medis dengan
mengeluarkan tingkat keberhasilan yang lebih rendah. Gagasan ini ditunjukkanpada penelitian kami
sebelumnya.3 Dalam penelitian kami, pendekatanwatchful waiting
dengan follow-up tes b-hCG berulangsecara signifikan akan mengurangi jumlah perempuan yang
terapi. Hingga 46,4% dari perempuan yang kandidat untuk pengobatan methotrexate akhirnya
dipulangkan tanpa perlu perawatan karena resolusi KET spontan. Kami mampusecara signifikan
mengurangi jumlah pasien yangdiperlakukan dengan mengorbankan tingkat keberhasilan kurang dari
73,8% untuk methotrexate (KET progresi).
Dalam pandangan kami, kelemahan utama lain dari banyak studi yang menentukan tingkat
keberhasilan methotrexate adalah kenyataan bahwa, meskipunterdapat korelasi yang baik antara
tingkat b-hCG yang lebih rendah dengan pengobatan yang berhasil, kadar reratab-hCG
menunjukkankesuksesan dan kegagalan pada kelompok perlakuan bukan menampilkan tingkat
keberhasilan sesuai dengan rentang categoric dari b-hCG levels.13-15
Dalam penelitian kami ini, kami menggunakanPendekatan watchful waitinguntuk
menyingkirkan pasien dengan KET progresi. Untuk kebaikan dari pengetahuan kita, ini merupakan
kelompok terbesar dari pasien dengan KET progresi untuk dipelajari. Sesuai dengan temuan masa lalu
kita, 39,5% dari pasien kami dipulangkan ke rumah setelah penurunan spontan tingkat b-hCG. Juga,
kita mampu untuk membawa ke depan tingkat keberhasilan methotrexate pada KET progresi dengan
hemodinamik stabil. Hal ini terlihat jelas bahwa protokol ini berhasil menurunkansemua kadar bhCG,
dengan tingkat keberhasilan keseluruhan88%, tingkat keberhasilan 75% pada pasien dengan kadar
b-hCG dari 2500- 3500 IU / mL, dan tingkat keberhasilan 65% untuk pasien dengan tingkat b-hCG
dari> 4500IU / mL. Protokol kamidosis tunggal methotrexate terbukti kurang sukses dengan tingkat
kegagalan yang lebih tinggi dibandingkan dengan yang dilaporkan sebelumnya. Hal ini juga
merupakan fakta bahwa kita hanya memberi tindakan pada KET progresi, yang merupakan kebalikan
dari KET yang resolusi secara spontan.
Selain itu, kami mampu untuk mengkorelasikan tingkat kegagalan pengobatan
methotrexatedengan kadar b-hCG denganmodel matematika. Fungsi eksponensial b-hCG ini, seperti
yang digambarkan pada Gambar 1, memberikan estimasi yang akurat tentang tingkat kegagalan
untuk methotrexate pada KET progresi. Mampu memperkirakan kemungkinan kegagalan atau
keberhasilan dapat membantu kami dan pasien kami membuat keputusan bijaksana mengenai rencana
pengobatan.
Kami menggunakan cutoff dari 5 hari sebelum kami memutuskan untuk memberikan terapi
dengan methotrexate. Bahkan, waktumenunggu yang lebih lama mungkin dapat
mengungkapkanpasien KET resolusi spontan. Meskipun perawatan rumah sakit lebih lama dan berulang
dalam melakukan pengujian b-hCG mengeluarkan biaya tambahan, dalam proyek ini, kami tertarik
akan manfaat medis dari protokol "watchful waiting", dan implikasi ekonomi tidak dihitung. Ini tidak
diragukan lagi akan dipelajari di masa depan. Juga, kadar b-hCG meningkat tidak menentukan tetapi
mungkin memiliki peran penting pada pengambilan keputusan dan pemahaman yang lebih baik dari
sifat-sifat biologis dari KET. Hal ini, dapat memiliki implikasi penting pada keberhasilan atau
kegagalanterapi.
Penelitian ini terbatas karena sifat retrospektif. Juga, keputusan untuk intervensi dalam kasus-
kasus di mana terlepas pada pasien yang mengalami nyeri secara klinis berdasarkan dari tingkat
hemoglobin atau ketidakstabilan hemodinamik, seperti diuraikan sebelumnya.
Kesimpulannya, pekerjaan ini memberikan tingkat keberhasilan untuk pengobatan
methotrexate KET progresi setelahdilakukan follow up dengan hati-hati. Ini merupakandata dengan
tubuh besar untuk dokter yang bersedia untuk menggunakan protokolpengobatan"watchful waiting"
dalam upaya untuk mengurangi pengobatan yang tidak perlu dengan methotrexate.