Kanker Payudara dari Sudut Pandang Molekuler: Patogenesis dan

Biomarker

Seyed Nasser Ostad dan Maliheh Parsa

Fakultas Farmasi, Ilmu Medis Universitas Tehran, Tehran, Iran

1. Perkenalan
1.1 Kanker Payudara dan faktor risikonya
Kanker payudara adalah kanker yang paling umum pada perempuan, penyebab paling umum
kedua kematian akibat kanker pada wanita, dan penyebab utama kematian pada wanita berusia
antara 40 hingga 59 (1). Telah dilaporkan bahwa tingkat mortalitas akibat kanker payudara
secara signifikan lebih besar pada wanita yang pertama kali didiagnosis kanker selama
kehamilan dibandingkan dengan mereka yang belum pernah hamil (2). Saat ini, banyak wanita
di seluruh dunia menghadapi tantangan hidup dengan kanker payudara. Kemungkinan
perkembangan kanker payudara secara keseluruhan adalah satu dari enam wanita (3).
Tingginya prevalensi kanker payudara dan tingkat kematian yang tinggi dari perempuan yang
mengalaminya, merujuk pada subjek yang paling menantang di bidang eksperimen. Dua jenis
utama dari risiko kanker payudara adalah faktor obyektif dan subyektif. Risiko kanker
payudara objektif didefinisikan sebagai perkiraan kesempatan untuk mencegah kanker
payudara berdasarkan faktor risiko ilmiah untuk penyakit dan prediksi keluaran dari kondisi
kesehatan. Risiko kanker payudara subjektif diidentifikasi sebagai realisasi individu terhadap
kesempatannya untuk mendapatkan kanker payudara berdasarkan penilaian kognitif sendiri
dan dipengaruhi oleh kondisi depresi. Risiko objektif kanker payudara memiliki keterbatasan
tapi berhubungan signifikan dengan respon imun dan natural killer cell activity (NKCA),
sedangkan risiko subyektif sangat dikaitkan dengan tekanan psikologis tetapi tidak terkait
dengan NKCA juga hasilnya masih kontroversial (4).
Banyak faktor termasuk kondisi prenatal, diet, aktivitas fisik, paparan estrogen, indeks massa
tubuh, depresi dan kualitas hidup telah disebutkan sebagai faktor risiko kanker payudara.
Riwayat keluarga positif adalah faktor risiko utama. Diet dengan jumlah alkohol yang tinggi,
lemak, kafein dan daging merah merupakan faktor risiko positif untuk menghindari kanker
payudara, sedangkan fitoestrogen dan kalsium / vitamin D dosis tinggi bisa efektif untuk
mengurangi itu (5,6). Kondisi hormonal berdiri di antara faktor yang paling penting. Terpapar
terlalu lama terhadap dan konsentrasi yang lebih tinggi dari estrogen endogen; yang
dikendalikan dan dipengaruhi oleh menstruasi, kehamilan, dan menopause; meningkatkan
risiko kanker payudara. Kadar testosteron juga menunjukkan beberapa paralelisme dengan
insiden yang tinggi dari kanker payudara dalam beberapa penelitian, meskipun tidak semuanya.
Menstruasi usia muda dan usia yang kehamilan pertama di usia tua berhubungan dengan risiko
lebih tinggi terkena kanker payudara. Data tentang efek kontrasepsi oral terhadap risiko kanker
payudara, kontroversial. Beberapa studi menunjukkan peningkatan risiko kanker payudara
pada pengguna kontrasepsi oral, sementara di beberapa penelitian lainnya, tidak ada perbedaan
yang signifikan. Dua penelitian terbaru tidak memberikan data yang menunjukkan bahwa
kontrasepsi oral menyebabkan peningkatan risiko kanker payudara. Penggunaan jangka
panjang dari terapi hormon pasca menopause dikaitkan dengan risiko lebih tinggi terkena
kanker payudara. Sebaliknya, terapi hormon jangka pendek tampaknya tidak meningkatkan
risiko secara signifikan, meskipun deteksi mamografi mungkin lebih sulit. Zat beracun
lingkungan seperti Organoklorin termasuk polychlorinated biphenyls (PCB), dioxin, dan
pestisida organoklorin seperti DDT adalah estrogen lemah dengan sifat lipofilik yang tinggi
dan sebagai hasilnya, dapat tersimpan di jaringan lemak. Beberapa studi menunjukkan bahwa
paparan bahan kimia ini akan meningkatkan risiko kanker payudara, namun data masih
kontroversial dan lebih banyak penelitian harus dilakukan.
Usia dan jenis kelamin merupakan salah satu faktor risiko terkuat untuk kanker payudara.
Kanker payudara terjadi 100 kali lebih sering pada wanita dibandingkan pada pria. Insidensi
meningkat sampai sekitar usia 45 sampai 50.
Perbedaan etnis adalah faktor lain yang mempengaruhi prevalensi kanker payudara. Sebagai
contoh, di Amerika Serikat, kanker payudara lebih umum di antara orang kulit putih. Banyak
dari perbedaan-perbedaan ini timbul dari faktor gaya hidup dan kondisi sosial.Selain itu, ada
variasi pada insiden kanker payudara dan kematian di antara negara-negara dengan wanita
berpendidikan, pekerjaan dan tingkat ekonomi yang lebih tinggi memiliki risiko lebih besar
karena pola reproduksi mereka termasuk usia paritas dan usia kelahiran pertama. Perbedaan
etnis di reseptor estrogen dan progesteron subtipe juga ditentukan sebagai faktor penting yang
mempengaruhi probabilitas kanker payudara (7). Dalam studi kohort multietnis, bermacam
status reseptor estrogen (ER) / reseptor progesteron (PR) termasuk ER- /PR-, ER + /PR +, ER-
/ PR + dan ER + / PR- telah dilaporkan dan status ER /PR bervariasi secara signifikan diantara
kelompok ras / etnis bahkan dalam stadium tumor yang sama. Dibandingkan dengan kulit putih,
tingginya prevalensi hormon reseptor-negatif tumor pada wanita Afrika-Amerika dapat
berkontribusi terhadap mortalitas kanker payudara yang tinggi (8).
2. Klasifikasi Kanker Payudara

Saat ini, di samping penggunaan konvensional kelas, histologi, dan analisis

imunohistokimia, perubahan ekspresi gen selama tumor digunakan sebagai instrumen
untuk mengklasifikasikan kanker payudara. Profil molekul membuat kita mampu untuk
lebih memahami kanker payudara, lebih presisi dalam menentukan subtipe dan prediksi
yang lebih baik dari hasil klinis dan respon terhadap terapi. Instrumen baru seperti
microarray kit memberikan kemungkinan untuk belajar simultan dari ekspresi ribuan gen
dalam sel kanker payudara dan mencari tahu profil ekspresi gen. Aplikasi masa depan akan
mengambil pendekatan yang sama dengan protein (proteomic), variabilitas germline
genome-wide (polimorfisme nukleotida tunggal), atau metabolisme selular (metabolomik).
Berdasarkan metode ini, beberapa subtipe kanker payudara yang berbeda telah
diidentifikasi termasuk dua subtipe utama reseptor estrogen (ER) tumor -negatif dan
reseptor basal-like and human epidermal growth factor (HER2) -enriched, dan dua subtipe
dari ER- tumor positif termasuk luminal A dan luminal B. Subtipe ini berbeda dalam
prognosis dan target terapi yang mereka ekspresikan.

Kanker luminal, luminal A dan luminal B, disebut demikian karena mereka ditandai dengan
ekspresi gen juga diekspresi oleh sel epitel luminal payudara normal, tumpang tindih
dengan kanker payudara ER-positif. Ada juga beberapa subtipe yang ditandai dengan
ekspresi yang rendah terkait reseptor-gen hormon (ER-negatif), salah satu yang disebut
subtipe "HER2-enriched (sebelumnya disebut HER2 + / ER-) dan yang lain disebut
subtipe "basal-like". Subtipe basal seperti diberi nama karena mengekspresikan banyak gen
khas sel epitel basal payudara normal.

3. Subtipe Luminal

Nama "luminal" berasal dari kesamaan dalam ekspresi antara tumor ini dan epitel luminal
payudara; mereka biasanya mengekspresi cytokeratins luminal 8 dan 18. Ini adalah subtipe
yang paling umum, mencakup sebagian besar kanker payudara ER-positif, dan ditandai
dengan ekspresi ER, PR, dan gen lain yang terkait dengan aktivasi ER.

3.1 Ciri Luminal A dan Luminal B

Ekspresi tinggi gen yang berhubungan dengan ER, ekspresi rendah dari HER2 cluster gen,
dan ekspresi yang rendah gen yang berhubungan dengan proliferasi adalah dua karakter
utama dari tumor Luminal A. Hal ini memiliki prognosis terbaik dari semua subtipe kanker
payudara. Sedangkan tumor B luminal ekspresi gen yang berhubungan dengan ER, ekspresi
variabel kluster HER2, relatif lebih rendah (meskipun masih ada) dan ekspresi yang lebih
tinggi dari kluster proliferasi. Tumor luminal B memiliki prognosis yang lebih buruk
daripada tumor luminal A. Sayangnya, subtipe ini memiliki probabilitas kambuh tinggi.

3.2 Subtipe HER2-enriched

Subtipe HER2-enriched (sebelumnya subtipe HER2 + / ER-) ditandai dengan ekspresi yang
tinggi dari HER2 dan kelompok gen proliferasi, dan ekspresi yang rendah dari kluster
luminal. Untuk alasan ini, tumor ini biasanya negatif untuk ER dan PR, dan positif untuk
HER2. Penting untuk dicatat bahwa subtipe ini terdiri hanya sekitar setengah dari kanker
payudara klinis HER2-positif. Sisanya memiliki ekspresi yang tinggi dari HER2 dan
kelompok gen luminal dan turun dalam subtipe luminal. Promosi dalam terapi HER2-
diarahkan telah memperbaiki prognosis buruk dari subtipe ini.

3.3 Subtipe Basal-like

Nama subtipe "basal-like" berasal dari kesamaan dalam ekspresi gen dengan yang ada pada
sel-sel epitel basal. subtipe ini menunjukkan ekspresi yang lebih rendah dari luminal dan
kelompok gen HER2. Oleh karena itu, tumor ini biasanya ER-, PR-, dan HER2-negatif
pada tes klinis. Karena alasan ini, nama "triple negative" juga digunakan untuk
menggambarkan mereka. Namun, sementara sebagian besar tumor triple negatif adalah
basal-like, dan sebagian besar tumor basal-like yang triple negative, ada inkonsistensi
signifikan (hingga 30 persen) antara dua klasifikasi ini. Meskipun setiap subtipe dapat triple
negative pada tes klinis, subtipe menarik yang ditemukan di non-basal kanker payudara
triple negative adalah subtipe claudin-low, yang jarang tapi menarik karena ekspresi gen
transisi epithelial-mesenchymal dan karakteristik yang mengingatkan pada stem sel (9).

Baru-baru ini, banyak penelitian difokuskan pada menemukan jalur molekuler yang
memainkan beberapa peran dalam patogenesis kanker payudara. Mutasi pada onkogen,
pro-onkogen dan gen supresor tumor telah ditandai sebagai elemen potensial dalam kanker
payudara. DNA amplifikasi (terutama di proto -oncogenes, faktor pertumbuhan dan
reseptor mereka) dan penghapusan DNA (gen tumorsuppressor) berulang kali diamati pada
tumor payudara. Berouk dia et al. ditemukan 76 amplifikasi dan 82 delesi di 243 tumor
payudara, di daerah yang mengandung gen sensitif mungkin baru, seperti MCL1 dan
BCL2L1 (apoptosis), Interleukin-1 reseptor terkait kinase1 (IRAK1), TNF reseptor faktor
terkait (TRAF) 6, IKBKG yang kode NF-kappa-B esensial modulator (NEMO) protein dan
IKBKB yang kode inhibitor faktor nuklir kappa-B kinase subunit beta (IKK-) protein di
jalur sinyal NK- kB. PIK 3CA, gen yang mengkode subunit katalitik phosphatidylinositol
3-kinase (PI3K), bermutasi pada sekitar 20 - 30% dari tumor payudara. Mutasi TP53
ditemukan di sekitar 30 - 35% dari kasus (10).

Dua gen baru diidentifikasi, BRCA1 (Breast Cancer gene A1) dan BRCA 2 (Breast Cancer
gene A2), telah diidentifikasi dan dikategorikan sebagai gen supresor tumor manusia.
Mutasi pada dua gen ini telah ditemukan di sebagian besar kasus kanker payudara herediter.
Sampai usia 70 wanita dengan gen BRCA1 atau BRCA2 bermutasi menghadapi kenaikan
45-85% dalam risiko mengembangkan kanker payudara. Beberapa studi telah
menunjukkan bahwa pasien dengan mutasi pada gen BRCA1 biasanya menanggung jenis
tumor payudara triple-negative. Sebaliknya, karakteristik patologis kasus BRCA2-mutan
tampaknya tidak berbeda dengan non-carrier. Kedua dua gen ini memainkan peran penting
dalam perbaikan DNA dalam jalur umum. BRCA 1 diperlukan untuk diferensiasi sel
mammae, fungsi yang bisa menjelaskan jaringan khususnya.

Mutasi biasanya mengakibatkan disregulasi jalur transduksi sinyal. Peningkatan ekspresi

spesifik reseptor tirosin kinase (RTKs) telah terlibat dalam pembentukan proporsi yang
signifikan dari kanker payudara sporadis. Peningkatan aktivitas dari beberapa kinase tirosin
dapat mengakibatkan proliferasi sel yang menyimpang. Fenomena ini dapat mengakibatkan
transformasi sel. Misalnya, amplifikasi dan ekspresi berlebihan dari neu / erbB2
protoonkogen diamati pada 20-30% kanker payudara manusia, dan berbanding terbalik
dengan kelangsungan hidup pasien.

Keluarga reseptor epidermal growth factor (EGFR) adalah anggota reseptor faktor
pertumbuhan yang terdiri dari empat anggota: EGFR, ErbB2 / Neu, ErbB 3, dan ErbB 4.
Meningkatnya ekspresi ErbB2, berhubungan dengan hasil klinis yang buruk, diamati di 20
- 30% dari tumor payudara sporadis. Alasan utama adalah gen ErbB2 amplifikasi (11).
Peningkatan tingkat tirosin ErbB3 terfosforilasi juga telah dilaporkan. Titik penting adalah
bahwa ErbB3 adalah jembatan yang menghubungkan molekul fosfatidil inositol-3 kinase
(PI-3K) ke Neu yang telah menarik banyak perhatian karena sifat transformasi ampuh nya.
Onkogen ini mengaktifkan sejumlah jalur sinyal umum dengan menyediakan tempat
menginput untuk berbagai molekul sinyal yang mencakup baik Src Homology 2 (SH2) atau
ikatan phosphotyrosine / domain interaksi. Co-ekspresi ErbB2 dan ErbB3 RTKs biasanya
diamati pada perkembangan tumor yang umum (11,12).

Ekspresi epitel mammae dari antigen virus Polyoma middle T (PYV mT), tirosin kinase
lain yang terlibat dalam tumorigenesis mammae murine dan metastasis, menghasilkan
induksi cepat multifokal tumor mammae metastatik. Sejak tumor ini terjadi selama
pengembangan awal kelenjar mammae dan melibatkan seluruh kelenjar, ekspresi PYV mT
akan menghasilkan transformasi epitel mammae primer. Molekul ini juga berhubungan
dengan banyak jalur sinyal melalui Src Homology 2 (SH2) atau phosphotyrosine binding /
interacting domain (13).

Telah terbukti bahwa reseptor growth factor aktif dapat berinteraksi dengan reseptor
integrin dan mengontrol fungsi biologis mereka dalam sel-sel kanker. Contohnya adalah
stimulasi integrin a61 melalui asosiasi dengan anggota aktif dari keluarga EGFR yang
sebaliknya menghasilkan aktivasi EGFR keluarga fosforilasi. Induksi tumor oleh onkogen
PYV M T juga tergantung pada kehadiran 1 integrin fungsional. Kurangnya 1-integrin
fungsional membuat sel-sel tumor dapat memasuki siklus sel. Meskipun, sel-sel tumor
tersebut tidak dapat berkembang biak, Masih layak disebut dan dikenakan dormansi tumor
patologis. Hal yang menarik adalah bahwa penghambatan integrin-dimediasi FAK
signaling juga akan menunjukkan fitur patologis yang serupa. 4integrin, anggota lain dari
keluarga integrin, telah menunjukkan peran yang jelas proliferasi sel dan invasi melalui
asosiasi dengan Erb B2. Tidak semua integrin, bagaimanapun, memiliki peran dalam
kejadian kanker. Kekurangan integrin 3 atau / d 5 tidak menghasilkan banyak perbedaan
dalam pertumbuhan tumor, nomor tumor atau metastasis paru-paru pada tikus PYV MT,
hanya sedikit kenaikan di awal tumor diamati. Secara bersama-sama, pengamatan ini
memberikan data yang menjanjikan untuk menargetkan reseptor integrin dan jalur sinyal
yang terkait sebagai pengobatan baru kanker payudara (11).

Aktivasi fosfatidil inositol-3 kinase juga penting dalam perkembangan tumor mammae.
Asosiasi PI-3K link ke PYV mT melalui mengikat residu phosphotyrosine (Tyr 315/322)
dalam urutan coding PYV mT. Asosiasi dengan Neu terjadi melalui perekrutan untuk
ErbB3 (ErbB, berasal dari nama seorang onkogen virus yang reseptor ini adalah homolog:
Erythroblastic Leukemia Viral Onkogen). Aktivasi PI-3K dan produksi yang dihasilkan
dari phosphoinotide-3 lemak merangsang beberapa anggota keluarga serin kinase. Final
kaskade ini akan menjadi stimulasi sejumlah molekul antiapoptotic sinyal seperti nuklear
faktor-kB (NF kB) (14,15)

4. Peran NF kB

Karena berbagai kegiatan faktor transkripsi NF kB dalam apoptosis dan kelangsungan

hidup sel dan jalur proliferasi sel serta adhesi sel dan angiogenesis memainkan peran yang
luar biasa dalam tumorigeneses.

Pengaruh regulasi dari NF kB pada ekspresi berbagai molekul yang mempromosikan tumor
seperti MMP, cycloxygenase 2, sintasa oksida nitrat, kemokin, dan sitokin inflamasi
menjelaskan efek yang signifikan pada bantalan kanker. NF kB meningkatkan ekspresi
molekul-molekul ini, yang semuanya meningkatkan invasi sel tumoral dan angiogenesis.
Aspek lain dari peran NF kB di tumorigeneses termasuk peningkatan ekspresi
protoonkogen seperti c-myc dan cyclin D1 yang secara langsung merangsang proliferasi.
(14)

4.1 Protein adapter

Protein adapter tidak menghasilkan aktivitas kinase, tapi mereka mengatur interaksi protein
- protein dan membantu pembentukan kompleks protein yang berpartisipasi dalam jalur
transduksi sinyal. GRB2-associated-binding protein 2 (Gab2) adalah salah satu protein
adapter yang diekspresikan berlebih dalam kanker payudara. Protein ini mempromosikan
jalur sinyal dengan merekrut SH2 yang mengandung protein seperti PI3K, SHC, dan Shp2
reseptor hilir tirosin kinase. Meskipun peningkatan ekspresi Gab2 di epitel mammae tidak
dapat menginduksi perkembangan tumor, hal itu telah menunjukkan bahwa waktu onset
tumor akan menurun bila ada Gab2 (16,17)

4.2 Aktivasi Ras jalur sinyal

Aktivasi Ras sinyal jalur umumnya diamati dalam perkembangan tumor mammae. Protein
adaptor seperti SHC dan Grb2 membuat beberapa kompleks tertentu dengan bentuk aktif
dari Neu dan PYV mT. Kerjasama dari Grb2 dan SHC dengan onkoprotein yang diaktifkan
ini akan menghasilkan stimulasi sinyal Ras. Berbeda dengan PYV Mt, dimana sinyal ke Ras
hanya melalui kerjasama dengan SHC, Neu dapat mengaktifkan Ras melalui Grb2, Shc dan
beberapa protein adaptor tak dikenal lainnya. Fenomena yang dihasilkan dari aktivasi Ras
 akan merekrut sejumlah molekul efektor hilir termasuk PI-3K, Raf serin kinase, GRB
associated binding protein (GAP) dan protein Ras terkait (Ral) (16).
Gambar 1 menyajikan gambaran dari jalur signaling Ras / MAPKs.

Ara. 1. MAPKs mengkaskade mitogen-aktif protein kinase (MAPK) adalah keluarga dari Ser
/ Thr kinase protein yang disimpan antara eukariota dan terlibat dalam banyak program seluler
seperti proliferasi sel, diferensiasi sel, gerakan sel, dan kematian sel. MAPK sinyal kaskade
diatur secara hierarkis ke dalam modul tiga tingkat. MAPKs terfosforilasi dan diaktifkan oleh
MAPK-kinase (MAPKKs), yang pada gilirannya akan terfosforilasi dan diaktifkan oleh
MAPKK-kinase (MAPKKKs). MAPKKKs akan diaktifkan oleh interaksi dengan keluarga
GTPase kecil dan / atau protein kinase lainnya, menghubungkan modul MAPK ke reseptor
permukaan sel atau rangsangan eksternal [Sumber: diagram Pathway direproduksi dari Cell
Signaling Technology, Inc (www.cellsignal. com).]

5. Disregulasi dari siklus sel

Disregulasi siklus sel juga dapat menyebabkan proliferasi sel ganas dan Tumorigenesis. Siklin
D1, misalnya, telah dilaporkan diekspresikan berlebih pada kanker payudara manusia (18).
Pengamatan telah dikonfirmasi di MMTV-Ras dan MMTV-Neu tikus defisit Cyclin D1.
Perkembangan tumor benar-benar berhenti di hewan-hewan ini yang menunjukkan peran
penting dari Cyclin D1 di jalur transformasi Ras-Neu.Meskipun ekspresi berlebih dari Cdc25b
membuat kelenjar mammae hiperplasi dan lebih sensitif terhadap bahan kimia karsinogenik,
hal itu tidak langsung menyebabkan tumorigeneses. Baru-baru ini, inhibitor faktor nuklear
kappa-B kinase (IKK a, kinase yang bertanggung jawab untuk aktivasi NF-k B, diidentifikasi
sebagai faktor yang diperlukan untuk proliferasi epitel terkait Cyclin D1 di MMTV-Neu (tapi
tidak di MMTV- Ra s ) tikus (11).

5.1 Peran matriks ekstraselular (ECM) enzim

Selain keluarga integrin, yang telah dibahas di atas, peran matriks ekstraselular lainnya (ECM)
enzim seperti cathepsins dan plasmin di tumorigensis dan metastasis telah menarik banyak
perhatian (19,20)
Matrix metalloproteinase (MMP) adalah keluarga dari matriks yang menurunkan enzim yang
terkait dengan perkembangan tumor, metastasis, dan prognosis buruk. Sebuah sel tumor harus
menurunkan stroma sekitarnya untuk mencapai pembuluh darah. Itulah mengapa ia berpikir
bahwa enzim penurun mengontrol langkah utama dalam invasi dan metastasis. Peran dari
MMP2, MMP3, MMP7 dan MMP9 telah ditetapkan (21,22).
Urokinase-type plasminogen activator (UPA) adalah enzim penurun ekstraseluler lain yang
memotong plasminogen menjadi plasmin. Yang terakhir dapat menurunkan ECM langsung
atau tidak langsung melalui mengaktifkan MMPs. PYV MT -associated metastasis paru-paru
menunjukkan penurunan luar biasa adalah pada tikus dengan defisit plasminogen serta dalam
tikus defisit uPa (11,23).

5.2 Mutasi pada gen supresor tumor

Transforming growth factor- (TGF- ) adalah sitokin yang disekresikan yang menginduksi
jeda pertumbuhan epitel normal. Berinteraksi dengan reseptor TGF- tipe II (T RII) yang
diikuti oleh perekrutan dan fosforilasi reseptor TGF- tipe I (TSS RI) dan aktivasi kaskade
sinyal hilir. Efek sitostatik dari TGF- juga terlihat pada perkembangan tumor awal dan
dimediasi melalui regulasi baik apoptosis dan proliferasi sel. Namun, TGF- signaling
meningkatkan metastasis paru-paru dalam beberapa model tikus transgenik. Karsinoma
payudara yang terkenal diekspresikan TGF - . Induksi ion dari TGF- 1 setelah inisiasi tumor
tidak banyak berpengaruh pada proliferasi tumor, tetapi sangat meningkatkan metastasis paru-
paru. Data ini mendukung hipotesis bahwa TGF - 1 mungkin tidak lagi melakukan peran
penghambatan pada tumor. (24).
Supresor tumor lain yang penting terkait dengan perkembangan tumor mammae adalah p53.
p53 terkenal karena keterlibatannya dalam berbagai jenis kanker. Gen P53 adalah salah satu
gen supresor tumor yang paling berubah pada kanker payudara manusia, dimana sekitar 50%
dari semua kanker payudara terjadi rmutasi gen p53 (25).
Telah dilaporkan bahwa Insulin-like Growth Factor (IGF) mungkin memiliki efek pada
perkembangan kanker payudara. Telah ditunjukkan bahwa Retinoic Acid (RA) memediasi efek
penghambatan pada pertumbuhan sel sel kanker payudara manusia "MCF7" melalui
pengurangan selektif reseptor insulin Subtipe-1 (IRS-1) dan aktivitasnya yang menghasilkan
downregulation selektif IP3-kinase / AKT. Tingginya kadar Irs-1 pada tumor payudara
manusia berkorelasi dengan kejadian peningkatan kekambuhan penyakit. Meskipun substrat
reseptor insulin (IRS) yang terutama diidentifikasi, sebagai nama tersirat, sebagai substrat
untuk reseptor insulin (IR), Saat ini telah diketahui bahwa protein adaptor ini, terlibat dalam
aktivasi jalur hilir beberapa reseptor faktor pertumbuhan seperti reseptor insulin-like growth
factor-1 (IGF-1R), reseptor vascular endothelial growth factor (VEGF-R), reseptor sitokin,
dan beberapa anggota keluarga integrin. Menariknya, hilangnya IRS -1 atau IRS-2 tidak
menunjukkan konsekuensi yang sama pada pengembangan metastasis paru-paru. Metastasis
akan meningkat di tumor defisit IRS-1, tumor defisit IRS-2 menunjukkan penurunan metastasis
paru-paru. Diperkirakan bahwa mekanisme kompensasi yang upregulate ekspresi IRS-2
terlibat dalam peningkatan metastasis terlihat pada tumor defisit IRS-1. Hasil ini sangat mirip
dengan yang terlihat dengan Akt1 dan Akt2, dimana Akt1 ditunjukkan untuk menghambat
invasi dan metastasis sementara Akt2 melakukan dengan cara yang berlawanan. RA
mempengaruhi di tingkat pasca-translasi dengan meningkatkan ubiquitination dan serin
fosforilasi IRS-1. Yang terakhir adalah protein-kinase C (PKC) -dependent, karena PKC
inhibitor menghambat proses tersebut. Aktivasi PKC- oleh RA juga telah dilaporkan. Aktivasi
PI3K / PDK / Akt kaskade juga menurunkan sensitivitas sel MCF7 pada obat antikanker.
Induksi Bcl-2 dapat menyebabkan resistensi ini (26,27). Gambar 2 menunjukkan diagram yang
komprehensif yang menunjukkan peran PI3 / Akt cascade dalam fungsi selular. Seperti yang
dilihat, jalur ini memainkan peran penting dalam proliferasi sel dan kelangsungan hidup sel.
Oleh karena itu, secara logis dapat diperkirakan bahwa setiap disregulasi sinyal dalam kaskade
ini akan menjadi faktor risiko untuk proliferasi sel yang tidak terkendali dan keganasan.
Ara. 2. PI3K / Akt Signaling.The Akt cascade diaktifkan oleh reseptor tirosin kinase, integrin,
B dan sel T reseptor, reseptor sitokin, reseptor G protein dan rangsangan lain yang menginduksi
produksi fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfat (PtdIns ( 3,4,5) P3) oleh phosphoinositide 3-kinase
(PI3K). Lipid ini berfungsi sebagai tempat pelekatan membran plasma protein yang bertempat
di pleckstrin-homologi (PH), termasuk Akt dan aktivator PDK1 hulu. Ada tiga isoform sangat
terkait Akt (Akt1, Akt2, dan Akt3) dan ini merupakan lengan sinyal utama PI3K. Misalnya,
Akt penting untuk signaling insulin dan metabolisme glukosa, dengan studi genetik pada tikus
mengungkapkan peran sentral untuk Akt2 dalam proses ini. Akt mengatur pertumbuhan sel
melalui dampaknya pada mTOR dan jalur P70 S6 kinase, serta siklus sel dan proliferasi sel
melalui tindakan langsung pada p21 CDK inhibitor dan p27, dan pengaruh tidak langsung
terhadap tingkat cyclin D1 dan p53. Akt merupakan mediator utama kelangsungan hidup sel
melalui penghambatan langsung sinyal pro-apoptosis seperti Bad dan keluarga forkhead faktor
transkripsi. Peredaran T limfosit ke jaringan limfoid dikendalikan oleh ekspresi faktor adhesi
hilir Akt. Gambar 2 menyajikan peta umum dari peran AKT dan sinyal menyilang yang dibahas
di atas. Selain itu, Akt telah menunjukkan untuk mengatur protein yang terlibat dalam fungsi
saraf termasuk reseptor GABA, ataxin-1, dan protein huntingtin. Akt telah ditunjukkan untuk
berinteraksi dengan molekul Smad untuk mengatur signaling TGF. Akhirnya, Lamin A
fosforilasi oleh Akt bisa memainkan peran dalam organisasi struktural protein nuklear. Temuan
ini membuat Akt / PKB target terapi yang penting untuk pengobatan kanker, diabetes,
laminopathies, stroke dan penyakit neurodegeneratif. [Sumber: diagram Pathway direproduksi
courtesy Cell Signaling Technology, Inc (www.cellsignal.com).]

Dalam salah satu eksperimen baru yang telah dilakukan, meningkatnya pengaruh estradiol (E2)
pada tingkat ekspresi iNOS di sel kanker payudara T47D diidentifikasi sebagai hasil dari
resistensi terhadap tamoxifen. Dalam sel-sel ini, pemberian oligomycin-2 deoxy glucose (2DG)
meningkatkan efek antiproliferatif tamoxifen, yang mungkin karena deplesi ATP tamoxifen
berikut dan ko-administrasi oligomycin-2DG. Oligomycin-2DG tidak mengubah ekspresi
iNOS atau terpengaruh ekspresi dilemahkan nya akibat paparan tamoxifen, menunjukkan
bahwa sensitivitas deplesi ATP terhadap tamoxifen terpisah dari iNOS (28).

6. Sel Induk Kanker Payudara

Baru-baru ini, sel-sel induk kanker (CSC) telah menarik banyak perhatian dan beberapa peran
telah ditentukan untuk estrogen dan progesteron dengan mempengaruhi sel-sel ini. Hal ini telah
jelas bahwa payudara yang normal dan ganas mengandung sel induk (SCS) yang memainkan
peran penting dalam perkembangan normal payudara dan mungkin memainkan peran penting
dalam asal-usul dan pertumbuhan kanker payudara manusia. Hipotesis CSC memperkenalkan
tissuespecific Stem Cells (SCS) dan / atau nenek moyang awal mereka sebagai penyebab utama
perilaku kanker ganas. Sel-sel ini terdiferensiasi dan, sebagai hasilnya, memiliki kemampuan
untuk membagi menjadi dua sel anak. Tapi, divisi asimetris dan akan menyebabkan klon
identik dari sel induk dan sel lain yang dapat membagi dan sepenuhnya berdiferensiasi menjadi
garis sel baru. Sel anak yang terakhir ini diberi nama Progenitor. Fungsi fisiologis SCS
payudara termasuk memproduksi saluran mammae awal dan stroma sekitarnya pada masa
pubertas dan perbaikan jaringan yang rusak dan renovasi duktal dan stroma sel yang hilang
selama masa dewasa.
Berbeda dengan nenek moyang mereka dan keturunan yang bermacam, SCS payudara
memiliki kehidupan yang sangat panjang dan dengan demikian pengaruh dari efek bahan kimia
dan radiasi. Sejak CSC payudara lepas dari kontrol lingkungan mikronya, mereka mampu
menanggung turunan ganas progenitor. Hasilnya adalah produksi sel anak ganas yang membuat
sebagian besar tumor.
Sebagai fenomena langka, beberapa CSC payudara yang diam dan, seperti yang diharapkan,
akan terhindar dari terapi kanker saat ini yang targetnya adalah sel terbagi dengan cepat (29-
32)
6.1 Peran estrogen dan progestin
Telah dikemukakan bahwa terapi hormon atau kontrasepsi oral dapat meningkatkan risiko
perkembangan tumor payudara karena proliferasi sel tumor pasif yang ada. Estrogen reseptor-
alfa (ERa) memiliki peran penting dalam perkembangan sel payudara yang normal. Perubahan
genetik di lokus gen ER mungkin karena itu memiliki efek penting dalam karsinogenesis
payudara. Polimorfisme juga dapat menyebabkan lebih banyak peningkatan risiko kanker
payudara terkait estrogen. Setidaknya tiga polimorfisme, yaitu G478T, A908G, dan C975C
telah dimasukkan ke dalam kategori ini (33).
Progestin, di jalan lain, dapat meningkatkan faktor pertumbuhan dan reseptor sitokin pada
permukaan sel. Mereka juga terlibat dalam regulasi beberapa efektor intraseluler termasuk Stat
5, dan oleh potensiasi mitogen-activated protein kinase (MAPK) dan aktivitas kinase Janus
dengan meningkatkan level dan mengubah kompartementalisasi subselular mereka di tingkat
sitoplasma. Selanjutnya, faktor transkripsi nuklear terkait faktor pertumbuhan mungkin
memiliki efek sinergis dengan agonis PR untuk mengatur fungsi gen kunci yang terlibat dalam
kanker payudara. (34)
Baru-baru ini, pengaruh estrogen, progesteron, dan progestin pada CSC payudara dan
keturunan mereka telah ditemukan. Seperti telah ditunjukkan pada gambar 3, meskipun
sebagian besar dari CSC payudara adalah estrogen reseptor negatif dan progesteron reseptor
negatif, beberapa bentuk progenitor memiliki reseptor hormon sendiri, terutama progesteron
reseptor. Progesteron dan progestin khusus bekerja pada bentuk-bentuk peralihan induk kanker
payudara ini, mendorong mereka untuk kembali ke bentuk CSC payudara primitif, sehingga
meningkatkan SCS ganas (29). Sel-sel ini lepas dari kontrol lingkungan mikro. Estrogen, di
sisi lain, menginduksi proliferasi progenitor abnormal ini, mengakibatkan tumor payudara.
Gambar 3 meringkas hipotesis ini.
Gambar. 3. Pengaruh Estrogen dan progestin pada CSC payudara. CSC dibagi menjadi
keturunan abnormal yang dapat membedakan semua jenis sel tumoral payudara

7. P-glikoprotein dan protein resistensi kanker payudara (Bcrp)

P-glikoprotein dan protein resisten kanker payudara (BCRP) juga memainkan peran penting
dalam resistensi dan hasil terapi terapi kanker payudara dan mutasi pada gen MDR (yang
mengkode p-glikoprotein) dan mempengaruhi risiko dan ketahanan terhadap pengobatan.
Banyak obat adalah substrat untuk transporter ini dan pengurangan akses mereka ke jaringan
dapat menghasilkan peningkatan metastasis dan resistensi obat. Dari glikoprotein keluarga,
glikoprotein non-metastatik B (GPNMB, juga disebut sebagai Osteoactivin) meningkatkan
metastasis kanker payudara in vivo pada model tikus. Hal ini juga telah dipelajari sebagai
indikator prognostik kekambuhan. Data menyarankan glikoprotein ini sebagai target terapi
baru kanker payudara. GPNMB biasanya mengekspresikan dalam subtipe kanker payudara
basal / triple-negative dan berhubungan dengan hasil yang buruk (35).
Fetuin-A adalah glikoprotein lain yang perannya dalam tumorigenesis mammae telah
dipelajari. Ini adalah komponen protein serum yang membentuk sekitar 45% dari glikoprotein
non kolagen yang disintesis oleh hati dan diekskresikan ke dalam plasma. Ini adalah anggota
dari protease inhibitor sistein yang berisi TGF- reseptor II homologi 1 domain (TRH1).
Akibatnya, ia mampu bersaing dengan sel-sel epitel untuk TGF- . Kemungkinan penyerapan
TGF oleh fetuin-A dapat mempengaruhi sinyal TGF pada sel epitel payudara dilaporkan
seperti sebelumnya untuk sel epitel usus. Fetuin-A acara mengurangi insiden tumor mammae
untuk kanker payudara dengan lebih dari 60% dan meningkatkan onset tumor. Properti tumor-
penambah lain fetuin-A adalah matriks metaloproteinase efek stabilizer dalam matriks
ekstraselular.
Akibatnya, mereka dapat mendorong "pulau tumor" memasuki stroma bermetastasis ke organ
lain. Sinyal kuat TGF- dalam ketiadaan fetuin-A efek mengerahkan efek supresi terhadap
proliferasi sel melalui peningkatan ekspresi ARF-p53, dimana penyerapan TGF- oleh fetuin-
A, menghasilkan pengurangan sinyal pada sel epitel dan inaktivasi dari ARF-p53 yang paralel
dengan memperpendek latensi dari tumorigenesis mammae dan implikasi dari perkembangan
kanker payudara (36).

7.1 Astrocyte Elevated Gene-1

Beberapa laporan yang baru melaporkan bahwa elevasi di tingkat ekspresi astrocyte elevated
gene-1 (AEG-1, juga dikenal sebagai Metadherin dan lirik) pada kanker payudara manusia
secara dramatis meningkatkan proliferasi sel dan kemampuan mereka tumbuh independen dari
sel-sel kanker payudara. Efek proliferasi secara signifikan terkait dengan pelemahan dari dua
inhibitor kunci siklus sel, p27Kip1 dan p21Cip1, melalui jalur sinyal Akt / FOXO1. FOXO1
merupakan faktor transkripsi milik subfamili Forkhead box-containing class O (FOXO).
Banyak fungsi biologis telah terbukti berhubungan dengan FOXO1 termasuk kontrol siklus sel,
diferensiasi, respon stres dan apoptosis (37). Protein FOXO bisa bertindak sebagai penekan
tumor melalui induksi inhibitor CDK, termasuk p21Cip1, p27Kip1and p57 (38). Ekspresi
berlebih dari AEG-1 meningkat migrasi dan invasi sel glioma manusia karena kehadiran
domain berbasis paru-paru yang memfasilitasi metastasis tumor payudara ke paru-paru.
Pengamatan terbaru menunjukkan bahwa AEG-1 memainkan peran ini dengan mengaktifkan
jalur NF-k. Observasi terbaru kami menunjukkan bahwa, AEG-1 memfasilitasi degradasi
IBa, mengakibatkan peningkatan aktivitas pengikatan NF k DNA dan aktivitas promotor NF
k di tes reporter. Temuan berharga ini memperkuat gagasan yang merekomendasikan AEG-1
sebagai regulator penting dari perkembangan tumor dan metastasis (39).
Peran yang cukup besar lain dikaitkan dengan AEG-1 adalah mediasi spektrum luas
chemoresistance. In vitro dan in vivo menunjukkan bahwa melumpuhkan AEG-1 membuat
beberapa baris sel kanker payudara yang berbeda lebih sensitif untuk paclitaxel, doxorubicin,
cisplatin, 4-hydroxy cylco phosphamide, hidrogen peroksida, dan radiasi UV dimediasi oleh
jalur prosurvival seperti PI3K dan NF , atau melalui gen hilir lainnya dari MTDH / AEG-1
yang secara langsung mengatur chemoresistance. AEG-1 juga telah mengakibatkan
chemoresistance neuroblastoma dan kanker prostat. Bahkan, MTDH / AEG-1 tidak
mempengaruhi penyerapan atau retensi kemoterapi a. Sebaliknya, meningkatkan
chemoresistance dengan meningkatkan kelangsungan hidup sel setelah kemoterapi. Data yang
dikumpulkan dari analisis microarray sel kanker payudara menunjukkan penurunan ekspresi
gen chemoresistance ALDH3A1, MET, Hsp90, dan HMOX1, dan peningkatan ekspresi gen
pro-apoptosis BNIP3 dan TRAIL setelah MTDH / AEG-1 knocking down. Di antara gen ini,
ALDH3A1 dan MET didirikan untuk sebagian dikaitkan dengan peran chemoresistance dari
MTDH / AEG-1 di MDA-MB-231 sel kanker payudara. Beberapa gen lain juga berkontribusi
chemoresistance termasuk enzim obat-metabolisme untuk agen kemoterapi yang berbeda,
seperti dihidropirimidin dehidrogenase (DPYD), sitokrom P4502B6 (CYP2B6), dihydrodiol
dehidrogenase (AKR1C2), dan ATP-binding cassette transporter ABCC11 untuk penghabisan
obat (40 ). Peran MTDH / AEG-1 telah disederhanakan pada Gambar 4.

Gambar. 4. MTDH / AEG-1 mempromosikan perkembangan tumor melalui integrasi beberapa

jalur sinyal. Onkogenik Ha-Ras meningkatkan MTDH / AEG-1 melalui aktivasi PI3K / Akt,
yang memfosforilasi dan inactivates GSK3, dan kemudian meningkatkan stabilisasi dan
pengikatan c-Myc ke MTDH / AEG-1 promotor. MTDH / AEG-1 dapat mengaktifkan AKT,
NFkB, dan Wnt / -catenin jalur untuk mempromosikan proliferasi, kelangsungan hidup, dan
invasi. Aktivasi NFkB signaling sebagian dimediasi oleh interaksi langsung MTDH / AEG-1
dengan p65 dan CBP, ko-aktivator transkripsi. MTDH / AEG-1 mengaktifkan jalur Wnt / -
catenin melalui peningkatan aktivitas MAPK kinase ERK dan p38, yang memfosforilasi
GSK3 dan -catenin stabil. Selanjutnya, MTDH / AEG-1 meningkatkan ekspresi LEF-1,
kofaktor transkripsi untuk -catenin. Fungsi prometastasis dari MTDH / AEG-1 dimediasi oleh
interaksi dari LHD dari MTDH / AEG-1 dengan reseptor dikenal di sel endotel. Fungsi
spektrum chemoresistance luas MTDH / AEG-1 adalah dimediasi oleh sejumlah gen hilir yang
mempromosikan ketahanan terhadap beberapa agen kemoterapi. Protein dengan interaksi
langsung dengan MTDH / AEG1 ditampilkan dalam warna hijau. garis putus-putus
menunjukkan jalur belum sepenuhnya divalidasi atau ditandai [Sumber: Gambar 1 dari Ref.
40] Dengan izin

Ada beberapa studi yang menunjukkan bahwa protein activated C (APC), sebuah serin protease
antikoagulan, terkait dengan sel hidup, migrasi sel, angiogenesis dan invasi kanker payudara.
APC merekrut EPCR, PAR-1, dan EGFR dalam matriks ekstraselular dalam rangka
meningkatkan sifat invasif MDA-MB-231 sel. Mekanisme lain mencakup aktivasi matriks
metaloprotease (MMP) -2 dan / atau -9 dan aktivasi ERK, Akt, dan jalur NF-k (tapi bukan
JNK). APC tidak menggunakan sistem aktivasi plasminogen endogen untuk meningkatkan
invasi (41).

7.2 Peran keluarga STAT

Stat (singkatan dari signal transducer and activator of transcription) keluarga protein yang
laten faktor transkripsi sitoplasma yang terlibat dalam jalur sinyal sitokin. Mereka diperlukan
untuk pertumbuhan normal sel, kelangsungan hidup, diferensiasi, dan motilitas. STAT protein
perlu aktivasi melalui fosforilasi tirosin, yang mengarah ke dimerisasi melalui fitur struktural
phosphotyrosine-SH2 (Src homology domain 2) dari dua molekul Stat. Mengikuti activatin,
Stat transport ke nukleus, dimana mereka mengikat promotor gen target dan mengaktifkan
transkripsi mereka. Status terdimerisasi STAT adalah sementara di sel normal. Namun dalam
sel-sel kanker berubah, Stat protein khususnya, STAT3 ditemukan secara terdimerisasi aktif
permanen. Bentuk aktif dari STAT3 telah ditemukan di lebih dari 50% tumor payudara primer
dan sel tumor yang diturunkan. Telah dilaporkan bahwa ekspresi bentuk aktif dari STAT3
(Stat3C) cukup untuk mempromosikan transformasi selular sel kanker payudara. Karena jalur
signaling IL-6 / gp130 / Jak memiliki peran penting dalam aktivasi STAT3 pada kanker
payudara manusia, blokade jalur ini mungkin rencana terapi penting dalam terapi kanker
payudara (42). Peran STAT3 telah ditunjukkan pada gambar 5.
Ara. 5. Peran STAT3 sinyal jalur untuk metastasis kanker. Activatin dari STAT3 terjadi dengan
perekrutan untuk motif phosphotyrosine dalam kompleks reseptor faktor pertumbuhan
(misalnya, faktor pertumbuhan epidermal reseptor), reseptor sitokin (misalnya, IL-6 reseptor),
atau non-reseptor tirosin kinase (misalnya, Src dan BCR-ABL) melalui domain SH2 mereka.
STAT3 kemudian terfosforilasi pada residu tirosin oleh kinase tirosin diaktifkan dalam
kompleks reseptor. STAT3 terfosforilasi membentuk homodimer dan heterodimer dan
translokasi ke nukleus. Dalam inti, STAT3 dimer mengikat elemen promotor spesifik gen
target dan mengatur ekspresi gen. Sinyal jalur STAT3 mengatur metastasis kanker dengan
mengatur ekspresi gen yang sangat penting untuk kelangsungan hidup sel, proliferasi sel,
invasi, angiogenesis, dan tumor penghindaran kekebalan tubuh.

Seperti yang disebutkan di atas, ekspresi protein disregulasi dapat mengakibatkan peningkatan
sifat metastasis kanker payudara. Sebagai fakta, penurunan adhesi sel dan meningkatkan
motilitas sel diperlukan untuk metastasis tumor. Oleh karena itu, molekul adhesi sel memiliki
peran dalam mempromosikan dan menghambat metastasis. Kelompok tertentu molekul adhesi
termasuk selectins, integrin, lektin, dan cadherin telah ditetapkan terkait dengan metastasis (43-
47). Sel-sel harus melewati membran basement untuk mencapai sekitarnya dan menyebar ke
situs lain. Proses ini melibatkan proteolisis dan motilitas dan membutuhkan enzim proteolitik
untuk bekerja. Tiga kategori utama dari enzim proteolitik termasuk matriks metaloproteinase
(48), proteinase serin, dan cathepsins (dibahas di atas) yang terlibat dalam metastasis. Sel
motilitas adalah faktor lain yang sel perlu dapat bermetastasis ke jaringan lain. Beberapa faktor
yang diperlukan untuk motilitas sel, termasuk faktor motilitas autokrin, autotaxin, dan faktor
pertumbuhan hepatosit (HGF). HGF akan menghasilkan pengembangan lebih serta metastasis
kelenjar getah bening aksila yang lebih besar (24).
Chemoattractants dan reseptor yang berhubungan adalah faktor lain yang mempengaruhi
metastasis. Osteonectin (glikoprotein yang disekresi oleh osteoblas dalam tulang, memulai
mineralisasi dan mempromosikan pembentukan kristal mineral) melibatkan sel payudara dan
kanker prostat ke tulang. Data baru yang disajikan menunjukkan bahwa reseptor kemokin
CXCR4 dan CCR7 mengungkapkan dalam sel karsinoma payudara cenderung untuk metastasis
ke kelenjar getah bening dan tulang (24). Metastasis terkait protein 1 (MTA1) ekspresi mRNA
sejajar dengan potensi metastatik. Fungsi dari produk gen MTA1 dalam perkembangan tumor
dan metastasis masih belum diketahui, meskipun ia berpikir bahwa MTA1 ditemukan dalam
kromatin renovasi histone deacetylase kompleks (24).
Osteopontin diidentifikasi sebagai gen metastasis terkait. Osteopontin tampaknya berguna
untuk prognosis dalam kadar plasma tinggi dan pewarnaan imunohistokimia sel tumor
ditemukan pada pasien kanker payudara metastatik. Hal ini penting, namun, untuk dicatat
bahwa tidak semua studi menunjukkan korelasi. Misalnya, pewarnaan imunohistokimia
menunjukkan tidak ada korelasi dengan keterlibatan kelenjar getah bening atau derajat
keganasan (24).
8. Gen Supresor Metastasis

8.1 E-cadherin

E-cadherin (anggota dari superfamili cadherin dari molekul permukaan sel adhesi -tergantung
Ca2 +, dinyatakan terutama di jaringan epitel) telah ditunjukkan untuk berkorelasi negatif
dengan potensi invasi tumor. Pengurangan dan / atau kehilangan ekspresi E-cadherin di
karsinoma akan menghasilkan peningkatan metastasis tumor karena pengurangan kelengketan
sel tumor dan meningkatkan motilitas sel (49)

Inhibitor jaringan Metaloproteinase

Peran metalloproteinase (TIMPs) yang menghambat aktivitas proteinase matriks (MMP).

Akibatnya, mereka menekan metastasis tumor. Sebuah paradoks yang menarik adalah bahwa
peningkatan TIMPs berhubungan dengan perkembangan penyakit metastatik dalam beberapa
studi. Satu penjelasan yang diajukan adalah bahwa keseimbangan antara MMPs dan TIMPs
penting dari ekspresi masing-masing protein (50).

8.2 Maspin
Maspin (milik keluarga serpin serin protease inhibitor) adalah gen supresor tumor yang telah
didirikan untuk terlibat setidaknya dalam kanker payudara dan prostat. Kehilangan ekspresi
maspin telah terjadi selama studi imunohistokimia (51).
8.3 Kai 1
Kangai 1 (dari Cina kang ai berarti antikanker) atau Kai1 adalah anggota dari transmembran-4
superfamili molekul adhesi dan terlibat dalam diferensiasi limfosit dan fungsinya. Ini pada
awalnya digambarkan sebagai penekan metastasis kanker prostat tetapi perannya telah
ditetapkan sebagai penekan umum fenotip metastatik dalam berbagai jenis kanker termasuk
kanker payudara, meskipun Kai 1 tidak mempengaruhi pertumbuhan tumor primer (52).
8.4 BRMS1
Breast cancer metastasis-suppressor 1 (BRMS1) menurun potensi metastasis sel tumor,
meskipun tumorigenisitas tidak terpengaruh. Mekanisme yang mendasari penekanan tumor
BRMS1 belum diketahui, namun beberapa data menunjukkan bahwa peran ini dapat dimediasi
oleh peningkatan pengenalan imun, perubahan transpor, dan / atau sekresi protein metastasis
terkait (53).
8,5 MKK4
Gen ini mengkode spesifisitas protein kinase ganda yang dimiliki oleh Ser / Thr protein kinase
keluarga. Kinase ini adalah aktivator langsung kinase MAP dalam menanggapi berbagai
tekanan lingkungan atau rangsangan mitogenik. Ini telah ditunjukkan untuk mengaktifkan
MAPK8 / JNK1, MAPK9 / JNK2, dan MAPK14 / p38, tapi tidak MAPK1 / ERK2 atau MAPK3
/ ERK3. kinase ini terfosforilasi, dan dengan demikian diaktifkan oleh MAP3K1 / MEKK (54).
8.6 Peran mikro-RNA
Sebuah jendela baru dibuka dalam studi kanker adalah penemuan microRNAs (mi RNA). Telah
menyadari bahwa perubahan gen non-coding, termasuk miRNAs berhubungan dengan
patogenesis kanker. Mi RNA memodulasi ekspresi banyak gen melalui pembelahan molekul
mRNA atau menghambat transkripsi mereka. Akibatnya, mereka yang terlibat dalam berbagai
proses fisiologis dan patologis, termasuk pengembangan, diferensiasi, proliferasi sel, sel mati
terprogram, inisiasi kanker dan metastasis. Hal ini penting untuk dicatat bahwa Mi RNA
tunggal dapat mempengaruhi ekspresi ratusan protein. Studi awal menunjukkan bahwa
dibandingkan dengan jaringan payudara manusia normal, miRNAs secara luas diregulasi pada
tumor payudara. MiRNAs mengerahkan pengaruh mereka di beberapa langkah dari
perkembangan tumor dan metastasis. Kanker sel kepatuhan, migrasi, invasi, motilitas, dan
angiogenesis semua dipengaruhi oleh modulator ini. "Metastamir" adalah nama yang telah
diterapkan untuk kelas miRNAs yang terlibat dalam proses metastasis terkait.

Profil dari metastamirs pada kanker payudara manusia telah mengakibatkan penemuan
mekanisme molekuler baru dalam proses metastasis. Peningkatan yang signifikan dalam
ekspresi dari beberapa miRNAs telah diidentifikasi pada tumor payudara dan beberapa orang
lain telah menunjukkan beberapa korelasi dengan fitur biopatologi seperti Her2, ER dan status
PR, stadium tumor, dan respon terhadap perawatan. MiRNAs paling penting yang terlibat
dalam langkah-langkah yang berbeda dari mengembangkan tumor payudara mir-335, mir-
17/20, dan mir-146 (yang terlibat modifikasi inmicroenvironment), let-7, mir-200 dan miR-30
(BCSC pembentukan fenotipe); mir-21, miR- 12 6, mir-373, dan mir-520 (invasi lokal), mir-7,
mir-661 dan mir-17/20 (survival di pembuluh darah) dan miR-200 dan let-7 (proliferasi di
tempat yang jauh).

Chemoresistance juga dipengaruhi oleh miRNA. Beberapa miRNAs yang memainkan

beberapa peran dalam langkah ini adalah mir-125b, mir-21, dan mir -128. Mekanisme yang
mendasari miRNAs disregulasi dalam perkembangan kanker payudara, apakah teregulasi
MiRNA merupakan penyebab atau konsekuensi dari patologis dan banyak pertanyaan lainnya
tetap dieksplorasi (55). Beberapa miRNAs paling penting telah disebutkan dalam tabel 1.
Tabel 1. miRNAs dan fungsi mereka dalam kanker
9. Biomarker

Mengidentifikasi biomarker dalam tahap awal kanker payudara sebagai instrumen yang
membantu untuk meningkatkan kelangsungan hidup kanker payudara telah membuka jendela
penting dalam penelitian. Pengujian imunohistokimia sampel tumor untuk reseptor estrogen
(ER), reseptor progesteron (PR) dan human epidermal growth factor receptor 2 (HER 2) adalah
metode umum yang banyak digunakan (56,57). Biomarker dalam cairan biologis lebih berguna
karena mereka tidak perlu biopsi dan metode invasif. Empat biomarker metabolisme termasuk
Homovanillate, 4-hydroxyphenylacetate, 5-hydroxyindoleacetate dan urea telah terbukti
berbeda dalam sampel urin subjek kanker, dibandingkan dengan kelompok kontrol (58).
Sampel intraduktus termasuk sampel dari aspirasi puting, lavage duktal, dan saluran endoskopi,
baru saja digunakan untuk akses langsung ke lingkungan mikro sekitar sel-sel payudara yang
mengalami transformasi maligna (59).

Antigen serum dan autoantibodi profiling adalah pendekatan lain untuk deteksi dini dan
diagnosis kanker payudara. Elevasi di tingkat dua antigen, CA 15-3 dan CA 27.29, telah
dilaporkan. Cara lain adalah deteksi autoantibodi serum terhadap gen supresor tumor.
Mempelajari perubahan muncul di tingkat beberapa autoantibodi bukan hanya satu antibodi
muncul lebih untuk mencapai akurasi yang lebih.

BRCA1 / 2 mutasi atau kerugian fungsional adalah penanda lain kemungkinan akan berfungsi
sebagai biomarker prediktif berguna untuk diagnosis serta respon terhadap pengobatan dengan
inhibitor PARP. REG (juga dikenal sebagai PA28, PSME3 atau Ki antigen) adalah anggota
dari REG atau 11S keluarga aktivator proteasom yang mengikat 20S proteasom dan
memfasilitasi degradasi terkait substrat protein intraseluler nya. REG adalah salah satu
penanda potensi kanker payudara yang ekspresinya dikaitkan dengan perkembangan kanker
payudara dan kehadiran ER, CerBb-2 dan metastasis kelenjar getah bening. Telah dilaporkan
bahwa REG dapat memfasilitasi pertumbuhan sel-sel kanker payudara. Ekspresi tinggi
abnormal REG telah diamati pada kanker payudara dan kelenjar getah bening metastasis nya
(60).

BCL2 telah diperkenalkan sebagai biomarker independen untuk prognosis dari semua jenis
kanker payudara stadium awal. Studi imunohistokimia telah diperkenalkan ekspresi BCL2
sebagai alat diagnostik baru dalam studi kanker payudara meskipun pekerjaan lebih lanjut
harus dilakukan untuk memastikan cara yang tepat untuk menerapkan pengujian BCL2 untuk
estimasi risiko dan menemukan protokol standar untuk BCL2 imunohistokimia (61).

Ki-67, MI, PCNA, dan LI telah dilaporkan sebagai penanda untuk prognosis buruk, meskipun
yang paling penting belum ditetapkan belum (62). Serum terkait penanda tumor telah baru
diperkenalkan untuk diagnosis kanker payudara. Antigen karbohidrat (CA) 15-3 dan antigen
Carcinoembryonic (CEA) adalah penanda yang paling terkenal. Titik nyata adalah bahwa
peningkatan CA 15-3 antara 4 dan 6 minggu setelah mulai terapi baru, yaitu kenaikan awal
palsu (surge), menunjukkan prognosis buruk. Namun, pedoman American Society of Clinical
Oncology (ASCO) tidak merekomendasikan CA 15-3 saja sebagai penanda baik untuk
diagnosis atau deteksi kekambuhan dini kanker payudara. Tingkat ekspresi CEA telah tidak
juga dikukuhkan sebagai penanda untuk diagnosis atau pengawasan yang rutin setelah terapi
primer. ASCO yang merekomendasikan pengukuran tingkat CEA sebagai informasi tambahan
(63).

Ekspresi berlebih dari cathepsin B (CTSB) - yang terlibat dalam jalur proteolitik yang
menyebabkan degradasi protein ECM - dan Caveolin-1 (cav-1) - yang berkorelasi dengan
peningkatan ekspresi RhoC dan peningkatan resultan motilitas sel dan invasi di inflamasi
kanker payudara (IBC) dibandingkan dengan jaringan non-IBC. Selanjutnya, tingkat ekspresi
CTSB telah menunjukkan korelasi positif yang signifikan dengan jumlah kelenjar getah bening
metastasis positif di IBC (dan tidak pada pasien non-IBC). IBC adalah bentuk paling invasif
dan fatal kanker payudara primer, tingkat kelangsungan hidup 3 tahun untuk jenis kanker
payudara adalah 40% yang dibandingkan dengan 85% untuk non IBC, sangat miskin. fitur
klinis yang berbeda dari bentuk ini termasuk onset yang cepat, eritema, edema payudara dan
penampilan kulit "peau d 'orange". Perilaku metastasis tinggi, invasi cepat ke dalam darah dan
limfatik dan pembentukan emboli tumor dalam pembuluh ini juga karakteristik utama dari IBC
yang membuat formula ini jenis yang paling berbahaya dari kanker payudara (64).

MTDH / AEG-1overexpression atau amplifikasi genom juga dapat digunakan sebagai

biomarker untuk mengidentifikasi sub kelompok pasien dengan kebutuhan untuk perawatan
lebih agresif, meskipun lebih banyak studi yang harus dilakukan (40).

PKC (keluarga serin / treonin kinase terlibat dalam beberapa jalur sinyal seluler termasuk
proliferasi, diferensiasi, apoptosis, dan migrasi) adalah penanda yang terkait dengan prognosis
buruk dari kanker payudara. Meskipun sebagian besar kanker payudara adalah PKCa negatif,
rasio PKCa-positif yang kecil menunjukkan lebih agresivitas (65).

Ekspresi protein S100A4 tampaknya meningkat pada tahap awal dan lanjutan dari kanker
payudara dibandingkan dengan payudara normal, meskipun perannya dalam berbagai tahap
kanker payudara tampaknya menjadi kompleks. Dibandingkan dengan tahap awal, protein
S100A4 telah diamati untuk turun mengatur dalam tahap yang lebih maju dari kanker payudara
(66).

Aldehida dehidrogenase ekspresi 1 (ALDH1) sel tumor adalah prediktor independen status
BRCA1 mutasi. Sejak BRCA1 terkait kanker payudara terdiri dari peningkatan komponen sel
induk kanker, tumor ini turun-temurun menunjukkan peningkatan signifikan ekspresi ALDH1.
ALDH1 populasi positif dari sel-sel kanker payudara menunjukkan kapasitas tumorigenik
tinggi melalui in vitro, dibandingkan dengan ALDH1 populasi negatif. ALDH1 ekspresi sel
tumor telah diperkenalkan sebagai prediktor independen status BRCA1 mutasi. Selanjutnya,
ALDH1 mungkin berguna sebagai biomarker BRCA1 dan target terapi (67). Rasio asam lemak
tak jenuh tunggal yang tinggi diukur dalam darah adalah indikator lain yang terkait dengan
risiko kanker payudara. Aktivitas rendah ekspresi stearoil-CoA desaturase-1 akan menurunkan
risiko kanker payudara. Penekana ekspresi stearoylCoA desaturase mengarah ke pengurangan
proliferasi sel dan invasi in vitro, dan mengganggu pembentukan tumor dan pertumbuhan yang
tidak bisa diatasi dengan penggunaan asam lemak tak jenuh tunggal eksogen. Sejak rasio asam
lemak tak jenuh tunggal tinggi berkaitan dengan aktivitas enzim ini, dapat digunakan sebagai
penanda baru untuk menanggung risiko kanker payudara, meskipun penelitian lanjut harus
dilakukan.
Sejak SCD-1 diatur oleh faktor makanan dan gaya hidup, strategi gizi baru untuk pencegahan
kanker dapat difokuskan pada fungsi SCD1 (68).

Metastamirs baru diperkenalkan asumsikan sebagai biomarker yang berguna untuk prediksi
perkembangan dan prognosis kanker payudara dan identifikasi target baru untuk intervensi
terapeutik pada diagnosis kanker payudara di masa mendatang dan pengobatan (55).

Secara bersama-sama, pengetahuan kita tentang jalur molekuler yang terlibat dalam kanker
payudara dan penanda prognostik dan diagnostik jauh lebih dari sebelumnya, meskipun banyak
penelitian tetap dilakukan.

DAFTAR PUSTAKA