APAKAH INI DITURUNKAN?

A
pakah ini diturunkan? Ini merupakan pertanyaan umum yang
diungkapkan dalam kaitannya dengan banyaknya macam kelainan/
cacat. Sayangnya, jawaban untuk sebagian besar cacat adalah kita
tidak tahu, karena tidak cukupnya data yang telah dikumpulkan dan
dianalisis untuk memungkinkan dibuatnya suatu keputusan.
Secara bertahap situasi akan membaik seiring dengan penelitian yang
dilakukan. Untuk melakukan penelitian atau studi seperti itu, pengertian
tentang pewarisan Mendel (Bab 1), genetika populasi (Bab 5), model
multifaktor (Bab 6), dan statistika dasar diperlukan. Tujuan dari bab ini
adalah untuk menunjukkan bagaimana pengetahuan pada permasalahan ini
dapat diterapkan pada prakteknya untuk menginvestigasi cara penurunan
suatu cacat.
Studi tersebut sangat penting untuk dilaksanakan, tidak hanya dari
sudut pandang kedokteran hewan, tapi juga karena meningkatnya minat
para peneliti medis dalam mencari pemahaman mengenai penurunan
penyakit pada hewan yang dapat dijadikan sebagai model pada penyakit
manusia.

Bukti Umum untuk Etiologi Genetika

Jika gen memberikan sumbangan pada etiologi suatu kelainan, maka,

seperti didiskusikan pada Bab 6, akan ada hubungan positif antara peluang
seorang individu menjadi terjangkit dan sejauh mana seorang individu
mempunyai gen yang sama dengan individu yang sudah terjangkit.
Implikasi praktis yang paling penting dari hubungan ini terlihat pada
keluarga dan bangsa. Anggota dari keluarga yang sama memiliki lebih
banyak gen yang sama daripada anggota dari keluarga yang berbeda, serta

160 - Pengantar ke Genetika Veteriner

anggota dari bangsa yang sama memiliki lebih banyak gen yang sama
daripada anggota dari bangsa yang berbeda. Jika kejadian suatu kelainan
lebih sering pada beberapa keluarga daripada keluarga lainnya dalam satu
bangsa, atau jika kejadiannya lebih sering pada beberapa bangsa daripada
bangsa lainnya, satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa ada kontribusi
genetik pada etiologi suatu kelainan.
Tentu saja, bukti mengenai variasi kejadian diantara keluarga
dan/atau diantara bangsa tidak membuktikan kontribusi genetika pada
etiologi, karena faktor lingkungan yang sama pada anggota keluarga
dan/atau bangsa mungkin cukup dipertimbangkan untuk variasi kejadian
yang terobservasi. Oleh karena itu, langkah pertama dalam upaya
menghilangkan pengaruh lingkungan dari pengaruh genetika adalah
menghilangkan atau membiarkan pengaruh dari faktor lingkungan. Ini
dapat dilakukan hanya setelah dilakukan sebuah investigasi yang mendetail
terhadap semua faktor lingkungan yang diperkirakan mempengaruhi
terjadinya suatu kelainan. Susahnya pendekatan ini adalah bahwa seorang
peneliti sering tidak mempunyai indikasi awal mengenai faktor-faktor apa
saja yang harus diteliti: setiap yang datang ke pikiran menjadi sesuatu yang
mungkin penting untuk diteliti, untuk menentukan mana yang penting (jika
ada).
Dalam banyak kasus, variasi antar bangsa dan variasi dalam bangsa
berhubungan secara langsung. Sindrom malignant hyperthermia (MHS: lihat
Bab 6 dan 9), misalnya, mempunyai etiologi genetic lengkap di dalam
bangsa babi, yang masing-masing karena homozigositas untuk alel resesif.
Ada juga variasi yang signifikan pada kejadian antar bangsa, mulai lebih
dari 50% pada bangsa Pietrain sampai pada yang kurang dari 5% pada Large
White, dan variasi antar bangsa ini dapat dijelaskan karena perbedaan
frekuensi alel resesif pada bangsa yang berbeda.
Akan tetapi hubungan tersebut tidak mesti terjadi. Faktanya, ada
kontribusi genetika pada etiologi dalam beberapa bangsa yang berbeda tidak
serta merta mengindikasikan bahwa ada perbedaan genetika di antara
bangsa-bangsa.
Berlanjut dengan MHS sebagai contoh, terbukti bahwa jika alel resesif
terjadi dengan frekuensi yang sama pada dua bangsa, maka tidak akan ada
variasi antara kedua bangsa yang berbeda tersebut tapi akan masih terdapat
perbedaan yang signifikan di setiap bangsa.
Bukti umum terakhir yang menunjukkan kontribusi genetika pada
etiologi adalah ketika kelainan yang sama atau mirip diturunkan pada
spesies hewan lainnya, atau pada manusia. Tipe kelainan gen tunggal yang
diterangkan pada Bab 3 secara jelas menerangkan permasalahan ini, dan
juga pada penurunan warna dan pola bulu, seperti yang diterangkan pada
Bab 12. Tentu saja ada pengecualian pada aturan ini, dan kita harus
mengamatinya secara terus menerus; tetapi aturan umum telah berjalan

Apakah Ini Diturunkan - 161

dengan baik. Kita dapat menuju satu tahap lebih jauh dengan lokus terpaut-
X (X-linked loci), dan memprediksi secara meyakinkan bahwa jika suatu
lokus tertentu terpaut-X pada suatu spesies mamalia, maka itu akan terkait
juga pada kromosom X pada semua spesies mamalia.

Empat Tipe Pewarisan Mendelian Sederhana

Jika suatu kelainan masih diturunkan dalam sebuah keluarga

(familial), setelah menghilangkan atau membiarkan semua faktor
lingkungan, tahap selanjutnya adalah menentukan apakah data yang
tersedia terkait dengan salah satu dari empat tipe pewarisan Mendelian
sederhana: dominan autosom, resesif autosom, dominan terpaut kromosom
X, dan resesif terpaut kromosom X.
Berpedoman pada pengetahuan pola penurunan Mendelian (Bab 1)
dan genetika populasi (Bab 5), dimungkinkan untuk merancang sebuah
daftar kriteria yang, digabungkan semuanya, menghasilkan sebuah bentuk
pola penurunan. Kriteria yang relevan pada setiap pola penurunan
dirangkum di bawah ini.

Dominan Autosom

1. Cacat dipindahkan dari generasi ke generasi tanpa satu generasipun

terlewati.
2. Setiap turunan cacat setidaknya mempunyai satu tetua cacat, kecuali
dalam kasus mutan baru.
3. Turunan normal dari tetua cacat menghasilkan anak normal hanya saat
dikawinkan dengan yang normal, dan semuanya sama untuk seluruh
turunannya.
4. Kira-kira jumlah jantan dan betina cacat adalah sama.
5. Jika cacat jarang tapi tidak letal, sebagian besar perkawinan yang
menghasilkan turunan cacat adalah normal x cacat (aa x Aa), yang dalam
setiap kasus perkawinan adalah bahwa untuk setiap jenis kelamin
anak tabg dihasilkan adalah cacat.
6. Jika kelainan bersifat letal, itu akan sangat jarang terjadi, yang secara
sporadis kejadiannya sama dengan dua kali tingkat mutasi.

Resesif Autosom

1. Cacat bisa tidak terjadi setiap generasi.

2. Seluruh anak dari dua tetua cacat akan cacat.
3. Kira-kira jumlah jantan dan betina cacat adalah sama.
4. Jika cacatnya jarang:

162 - Pengantar ke Genetika Veteriner

 (i) sebagian besar individu cacat memiliki kedua tetua normal;
(ii) sebagian besar perkawinan yang menghasilkan turunan cacat adalah
Bb x Bb, untuk frekuensi segregasi ;*
(iii) carrier (Bb) biasanya kawin dengan homozigot normal (BB); yang
menghasilkan carrier di antara turunannya; jika kemudian seekor
pejantan carrier dikawinkan dengan anak betinanya, atau dengan
anak betina dari pejantan carrier lain, perkawinan adalah Bb x Bb;
dimana frekuensi segregasinya adalah x = 1/8;
(iv) perkawinan antara ternak cacat dengan ternak normal yang tidak
mempunyai hubungan kerabat biasanya menghasilkan turunan
normal;
(v) perkawinan ternak cacat x normal yang menghasilkan turunan cacat
adalah bb x Bb, yang dalam kasus ini frekuensi segregasinya ;
(vi) rata-rata hubungan genetika antara tetua normal dari individu cacat
lebih besar dibandingkan tetua normal yang belum menghasilkan
individu cacat. (Alasan untuk ini adalah bahwa semakin besar
hubungan genetika antara dua individu, semakin cenderung mereka
untuk menjadi carrier pada gen mutan yang sama; lihat Bab 13.)

Dominan Terpaut-X

1. Jantan cacat jika dikawinkan dengan betina normal menurunkan cacat

pada seluruh anak betinanya tapi tidak pada anak jantan.
2. Kecuali cacatnya sangat umum, betina cacat jika dikawinkan dengan
jantan normal menurunkan cacat pada rata-rata anak jantan dan
anak betinanya.
3. Jika cacat jarang, kejadian betina rata-rata dua kali pada jantan, dalam
populasi umum.
4. Setiap turunan cacat mempunyai setidaknya satu tetua cacat, kecuali
pada kasus mutan baru.

Resesif Terpaut-X

1. Cacat tidak terjadi pada setiap generasi.

2. Seluruh turunan dari kedua tetua cacat akan cacat.
3. Kejadiannya akan lebih rendah pada betina dibandingkan pada jantan,
dengan kejadian cacat pada betina kira-kira sebanding dengan kuadrat
dari kejadian pada jantan, pada populasi umum
4. Jika cacat jarang:
(i) sebagian besar individu cacat adalah jantan, dan merupakan hasil
perkawinan antara tetua normal.

Apakah Ini Diturunkan - 163

 (ii) sebagian besar perkawinan yang menghasilkan turunan cacat adalah
XDXd x XDY, dimana frekuensi segregasinya adalah 0 pada betina
dan pada jantan;*
(iii) jantan cacat jika dikawinkan dengan betina normal tidak berkerabat,
tidak menurunkan cacat pada keturunannya, tapi seluruh anak
betinanya carrier;
(iv) betina cacat jika dikawinkan dengan jantan normal menurunkan
cacat pada seluruh anak jantan tapi tidak pada anak betina.
Meskipun demukian seluruh anak betinanya carrier.

Mempelajari dan Menganalisis Data

Silsilah

Dalam beberapa kasus, lebih mudah memulainya dengan

menggambar silsilah atau pohon keluarga. Silsilah menjadi sangat informatif
jika digambar dalam format standar, menggunakan simbul yang
digambarkan pada Gambar 7.1a. Sebuah contoh silsilah diberikan pada
Gambar 7.1b, dalam kasus ini untuk hereditary multiple exostosis dalam
keluarga kuda. Membentuk silsilah dalam masalah ini bisa membantu
memberi kesan awal bagaimana cacat tertentu diturunkan dari satu generasi
ke generasi berikutnya. Dari Gambar 7.1b, misalnya, terbukti bahwa jantan
dan betina adalah cacat dalam proporsi yang kira-kira sama (enam jantan
dan lima betina dalam generasi IV), bahwa perkawinan cacat x cacat bisa
menghasilkan betina normal, dan bahwa perkawinan cacat x normal yang
tak berkerabat memberikan kenaikan proporsi cukup tinggi pada turunan
cacat. Pengamatan ke dua di atas tidak sesuai dengan bentuk pewarisan
terpaut-X maupun dengan pewarisan resesif autosom, tapi seluruh tiga
pengamatan sesuai dengan dominan autosom. Setelah diuji pada sisilah
seperti ditunjukkan pada Gambar 7.1b, kesimpulan sementara yang dapat
dihasilakan adalah bahwa cacat yang ditanyakan, yaitu multiple exostosis
pada kuda, merupakan suatu kondisi dominan autosom, dengan aumsi
bahwa III-1 adalah mutan baru. Kesimpulan ini kemudian bisa diujikan
berdasarkan data lebih lanjut.
Permasalahan yang terkait dengan penggambaran silsilah adalah,
pertama, bahwa ini menyita waktu, dan kedua, bahwa dalam kasus ternak,
kejadian perkawinan antar kerabat dekat sering menghasilkan banyak garis
saling menyilang yang sulit diinterpretasikan. Meskipun ada kelemahannya,
silsilah bisa cukup berguna, dan sering digambar selama tahap awal dari
suatu penyelidikan pada cacat yang diwariskan. Untungnya, beberapa paket
perangkat lunak saat ini telah tersedia untuk keperluan ini (sumber terdaftar
pada Bacaan lebih lanjut).

164 - Pengantar ke Genetika Veteriner

Gambar 7.1. (a) Simbul-simbul yang digunakan dalam silsilah. Proband adalah
individu cacat yang dari individu ini keluarganya menjadi perhatian
investigator; (b) Silsilah menunjukkan pola pewarisan eksostosis multiple
pada kuda.

Analisis Segregasi

Jika data pada cacat tertentu secara umum tampak terkait dengan satu
diantara empat kelompok kriteria yang diuraikan di atas, langkah
selanjutnya adalah menentukan secara lebih spesifik apakah data sesuai
dengan masing-masing pewarisan model Mendelian sederhana. Ini
dilakukan dengan analisis segregasi. Jika perkawinan terencana secara
spesifik dapat diatur, hal ini merupakan persoalan sederhana untuk menguji
mode tertentu dari pewarisan sifat, dengan membandingkan frekuensi
segregasi yang diharapkan, yang tersedia pada Tabel 1.3 dan 1.4 dalam Bab
1, dengan frekuensi segrerasi yang diperoleh. Sebagai contoh, jika cacat
dianggap sebagai resesif autosom, seluruh individu normal yang telah
menghasilkan satu atau lebih turunan cacat pasti carrier. Jika perkawinan
diantara carrier yang telah diketahui diatur secara spesifik, kita menduga
dari seluruh turunan adalah cacat, yaitu frekuensi segregasi yang
diharapkan adalah 0.25.
Akan tetapi, dalam beberapa situasi, tidak mungkin mengatur
perkawinan diantara carrier yang telah diketahui dan mengamati seluruh
keturunan yang dihasilkan. Alih-alih, ini lebih umum untuk perkawinan
yang diperhatikan peneliti setelah kejadian, dan kemudian hanya jika
turunan cacat dihasilkan. Hal ini memasukkan bias ke dalam data, sebab
perkawinan carrier X carrier tersebut tidak menghasilkan turunan cacat yang

Apakah Ini Diturunkan - 165

secara otomatis dikeluarkan dari data. Hasilnya adalah jika cacat disebabkan
alel resesif autosom, diharapkan frekuensi segregasi lebih besar dari 0.25. Ini
karena seluruh turunan cacat telah dimasukkan ke dalam data, tapi tidak
seluruh turunan normal.
Keberadaan bias ini diketahui pada tahun 1912, dan sejak itu banyak
metode tentang analisis segregasi telah berkembang untuk mengatasinya.
Contoh hasil perhitungan dengan metode terbaik diberikan pada Lampiran
7.1 Veterinary Genetics.
Meskipun bentuk paling sederhana dari analisis segregasi itu sendiri
sangat mudah, dalam prakteknya seringkali ada kesulitan yang ditemui oleh
para peneliti dalam upaya menentukan apakah cacat itu Mendelian atau
bukan. Misalnya, merupakan hal yang biasa ditemukan bahwa ketika
beberapa hasil obervasi sesuai dengan kriteria umum untuk sifat keturunan
tertentu, beberapa lainnya tidak cocok. Kesalahan pengelompokan fenotipe,
seperti yang telah dibahas pada Bab 6, adalah satu alasan yang mungkin.
Begitu juga kejadian mutasi baru dan variasi usia ternak saat cacat fenotipe
tampak (yaitu variabel usia pada awalnya). Demikian juga, kesulitan bisa
timbul dari pewarisan terbatas pada jenis kelamin, heterogenitas genetik,
inaktivasi-X, fenokopi, antisipasi genetik yang terkait dengan ulangan
trinukleotida yang tidak stabil (semua telah dibahas pada Bab 3), dan
pencetakan genom (Bab 1). Dalam kasus pencetakan, misalnya, carrier dari
alel cacat resesif menunjukan cacat jika alel normal tidak aktif. Sumber
komplikasi potensial lainya adalah jika cacat dihasilkan dari mutasi DNA
mitokondria, sebab mitokondria diturunkan dari betina tapi tidak pernah
dari jantan.
Metode yang lebih kompleks dari analisis segregasi telah
dikembangkan untuk hewan-hewan tertentu (disebut kasus sporadis) dan
untuk kerumitan lainnya. Masalahnya adalah semakin banyak faktor
kerumitan diakomodasi dalam analisis segregasi, metode analisis menjadi
lebih kompleks dan hasilnya menjadi lebih terbuka untuk diperdebatkan.
Kenyatannya, kita sering mencapai tahap yang digambarkan pada Bab 6,
dimana klaim gen tunggal harus dikualifikasi dengan cara-cara tertentu
sehingga hal itu akan lebih mudah untuk mengganggap cacat sebagai
multifaktor; dalam beberapa kasus, klaim gen tunggal yang dianggap paling
berperan tidak digunakan.
Pada kondsi seperti ini, tujuan analisis segregasi sebaiknya berubah
dari tes sederhana untuk pewarisan gen tunggal, ke tes untuk mengetahui
adanya satu atau lebih gen yang membuat kontribusi yang relatif besar pada
variasi liabilitas dari cacat multifaktor. Sebuah metode baru yang melakukan
analisis seperti itu didasarkan pada teknik statistika yang disebut Markov
chain Monte Carlo (MCMC), yang menggunakan simulasi stokastik untuk
menduga parameter. Ini tampaknya jauh lebih baik dibandingkan metode
lain, dan lebih menjanjikan. Dalam beberapa kasus, analisa segregasi

166 - Pengantar ke Genetika Veteriner

kompleks telah mendeteksi adanya gen tunggal dari pengaruh yang relatif
besar yang kemudian diidentifikasi pada level molekular.
Seperti telah disebutkan pada Bab 6, dengan semakin banyak penanda
DNA yang terpetakan tersedia pada ternak domestik, analisis segregasi
kompleks pada cacat fenotipe itu saja digantikan dengan analisis
keterpautan (linkage analysis) yang dilakukan secara gabungan pada cacat
fenotipe dan genotipe-berdasar-penanda DNA. Pendekatan MCMC juga
menunjukkan hal yang menjanjikan di wilayah ini. Akhirnya gabungan
analisis fenotipe/penanda akan menghantarkan pada identifikasi banyak
gen berkontribusi munculnya cacat (lihat Bab 11).

Bacaan Lebih Lanjut

Telaah
Huston, K. (1993). Heritability and diagnosis of congenital abnormalities in
food animals. Veterinary Clinics of North America - Food Animal Practice,
9, (1), 1--9.
Patterson, D. F., Aguirre, G. A., Fyfe, J. C., Giger, U., Green, P. L., Haskens,
M. E., Jezyk, P. F., and Meyers-Wallen, V. N. (1989). Is this a genetic
disease? Journal of Small Animal Practice, 30, 127--39.
Pidduck, H. (1985). Is this disease inherited? A discussion paper with some
guidelines for canine conditions. Journal of Small Animal Practice, 26,
279--91.
Thrusfield, M. (1988). Is it hereditary? Journal of Small Animal Practice, 29, 603-
-9, 667--78, 719--26.

Perangkat Lunak Untuk Silsilah

Curtis, D. (1990). A program to draw pedigrees using LINKAGE or LINKSYS
data files. Annals of Human Genetics, 54, 365--7.
Fenger, K. and Sorensen, S.A. (1986). ADOXI-PLOT: a computer program for
plotting pedigrees illustrating autosomal dominant and X-linked
inheritance. Computer Methods and Programs in Biomedicine, 23, 47--52.
Kahn, C. E. (1990). Family Structure--a general program for displaying
complex pedigree data. Computer Methods and Programs in Biomedicine,
33, 9--11.
Newton, C. M. (1993). An interactive graphics system for real-time
investigation and multivariate data portrayal for complex pedigree
data systems. Computers and Biomedical Research, 26, 327--43.

Apakah Ini Diturunkan - 167

Analisis Segregasi dan Keterpautan
Elston, R. C. (1992). Segregation and linkage analysis. Animal Genetics, 23, 59-
-62.
Knott, S. A., Haley, C.S., and Thompson, R. (1992). Methods of segregation
analysis for animal breeding data. Heredity, 68, 299--311, 313--20.
Morton, N. E. (1993). Genetic epidemiology. Annual Review of Genetics, 27,
523--38.
Thomas, D. C. and Cortessis, V. (1992). A Gibbs sampling approach to
linkage analysis. Human Heredity, 42, 63--76.

168 - Pengantar ke Genetika Veteriner