PATOGENESIS

Peran epigenetik, genetik, sitokin, dan infeksi HCVPerjalanan alamiah (natural history) dari karsinoma
hepatoselular dapat dibagi menjadi3 fase yang berbeda, yaitu (1) fase molekuler (2) fase pra klinis (3)
fase klinis atausimtomatik.

Pada fase molekuler, terjadi alterasi genom dari hepatosit, biliosit atau stem cell liver. Alterasi genom
pada hepatosit atau biliosit meliputi peningkatan daya proliferasi
dan penghambatan apoptosis sel. Sedangkan, alterasi genom pada stem cell berkaitandengan proses
diferensiasi sel.

Fase pra klinis meliputi fase awal, yaitu tumor masih terlalu kecil untuk dideteksimelalui teknik imaging ,
dan fase diagnostik pra klinis, yaitu tumor dapat dideteksimelalui teknik imaging , namun masih
asimtomatik.

Selama fase pra neoplastik (hepatitis kronik dan sirosis), alterasi genetik hampir sebagian besar secara
kuantitatif, terjadi melalui mekanisme epigenetik tanpa adanya perubahan struktural gen. Pada fase
ini, hepatosit mengalami stimulasi mitogenik yangintens oleh berbagai keadaan seperti peningkatan
kadar growth factors (misalnya, insulin-like growth factor (IGF)-2, transforming growth factor (TGF)-)
dan peningkatan kadar sitokin pro inflamasi.

Keadaan ini akan mengaktifkan

jalur persinyalan utama dalam proliferasi sel. Peningkatan ekspresi dari growth factor dansitokin dapat
disebabkan oleh proses inflamasi, protein virus, dan respons regeneratif terhadap kematian sel.
Mekanisme dari semua faktor ini dalam mempengaruhi ekspresigen meliputi aktivasi cis- dan trans-
serta metilasi dan asetilasi kromatin yang
dapat berdampak pada aktivasi atau inaktivasi promoter gen. Selain itu, protein yangdiproduksi oleh
virus, seperti protein X (HBX) yang diproduksi oleh hepatitis B virus (HBV) dapat secara langsung
menstimulasi kaskade sinyal utama dari kinase sitosol.

Gambar 2

. Peran sitokin pro dan anti inflamasi terhadap respon imunhost dan metastasiskarsinoma
hepatoselular
Sedangkan, perubahan struktural pada gen dapat disebabkan oleh (1) infeksi HBV yangsecara langsung
mutagenik setelah integrasi genom atau fragmennya dengan DNA sel(2) produk molekuler dari HBV
(HBX) dan HCV (inti, NS5A, NS3) dapat mengganggufungsi

tumor suppressor p

53 dan gen retinoblastoma serta mengganggu efisiensi enzimyang berperan dalam mekanisme
perbaikan dan stabilitas gen (3) Erosi dari panjangtelomer pada sel yang sangat replikatif menyebabkan
disrupsi kromosom dan alterasimitosis (4) kerusakan oksidatif DNA dapat terjadi pada keadaan inflamasi
kronik (5)sifat genotoksik dari HBV dapat meningkat dengan adanya paparan terhadap

aflatoxin B

, suatu mikotoksin kontaminasi yang ditemukan pada makanan pada wilayah tertentudi dunia.

11

Alterasi genom pada karsinoma hepatoselular sangat heterogen, hal ini menandakanfenotipe
neoplasma dapat berasal dari rute genom yang berbeda.

Genomic loss

atau

gain

yang ditemukan pada beberapa lengan kromosom antara lain: 1p, 4q, 5q, 6q, 8p,13q, 17q, 16p, 16q,
17p, 19p, 16q22, 5q34, 4q28, 13q21, (

loss

); 1p, 1q, 6p, 7q, 8q,17q, 20q, 1q21, 11q12, 14q12, 12p11, 19q13.1 (

gain

).

11,13

Beberapa dari lokus yanghilang ini (delesi alel) mengkode

tumor suppressor gene

, seperti

53 pada 17p,retinoblastoma pada 13q,

axin1

pada 16p,
Cdkn2A

pI6INK4

) pada 9p, dan reseptor IGF-2 pada 6q.

11

Sedangkan

gain

dapat terjadi pada onkogen tertentu, seperti

c-myc

11

Penyimpangan genetik dan epigenetik ini serta konsekuensinya terhadap

jalur persinyalan tertentu pada hepatokarsinogenesis meliputi: (1) inaktivasi

tumor suppressor gene

53 melalui mutasi dan interaksi pos transkripsi dengan protein virus(2) aktivasi jalur Wnt/Frizzled/

-catenin melalui mutasi pada

-catenin

atau padakomponen lain dari kompleks hasil destruksinya (glycogen synthase kinase-

/adenomatous polyposis coli protein/axin) atau melalui upregulasi elemen

upstream

,
7

seperti reseptor Frizzled (3) alterasi

tumor suppressor

retinoblastoma dan gen

p16INK

melalui mutasi atau metilasi promoternya (4) alterasi jalur persinyalanIGFs/IRS/MAPK melalui
overekspresi IGFs, IRS, dan kemungkinan mutasi reseptor IGF-2 (5) alterasi jalur persinyalan TGF-

(6) aktivasi jalur persinyalan PI3K/AKT danaktivasi transduser dan aktivator sinyal JAK melalui
penyimpangan metilasi

suppressor

dari gen yang mengkode sinyal untuk sitokin (7) upregulasi dari gen yang terlibatdalam angiogenesis,
seperti VEGF dan gen yang terlibat dalam metastasis, seperti

matrix metalloproteinase

11
Selain itu, mutasi inaktivasi dari gen yang mengatur

remodeling

kromatin

ARID2

juga ditemukan pada 4 subtipe utama karsinomahepatoselular.

14

Kecepatan proliferasi hepatosit, pemendekan telomer, dan reekspresi telomer semakinmeningkat

seiring dengan perubahan dari fase pra neoplastik menuju displasia dan padaakhirnya karsinoma
hepatoselular.

Gambar 3

. Karsinogenesis hepar

15

Interaksi DNA dengan karsinogen dan

reactive oxygen species

(ROS) yang dihasilkanselama metabolisme karsinogen dan inflamasi menandai tahap

awalhepatokarsinogenesis. Hal ini menyebabkan instabilitas genom yang menyebabkangenom rentan
terhadap akumulasi kerusakan DNA yang parah selama ekspansi klonaldari sel yang terinisiasi.

8-hydroxy-

-deoxyguanosine

adalah produk utama dalamkerusakan oksidatif DNA yang mengalami

mispair

dengan adenin selama replikasiDNA, sehingga menyebabkan transversi GC

TA.

14

Infiltrasi liver oleh fagosit selama

liver injury

merupakan sumber dari ROS yang menyebabkan kerusakan DNA, protein,dan lipid ketika produksinya
melebihi kemampuan antioksidan untuk mengatasinya.Overproduksi sitokin inflamasi dan
growth factor

selama tahap awalhepatokarsinogenesis menyebabkan terjadinya deregulasi

inducible nitric oxide synthase

iNOS

), ikB kinase (

IKK

), dan

nuclear factor kB

NF-kB

). NO

menstimulasiekspresi protein IKK, yang kemudian memfosforilasi inhibitor kappa B (ikB-

),sehingga menyebabkan ikB-

mengalami ubiquitinasi dan degradasi proteosomal.Sebagai konsekuensinya,

NF-kB family member

dapat berakumulasi dalam sitoplasmadan mencapai nukleus kemudian mentransaktivasi beberapa gen
yang berkaitan dengan pertumbuhan, meliputi c-

MYC

, cyclin, dan gen antiapoptosis (BCLxL) serta gen dari

Non

cirrhotic pathwayCirrhosisNon

cirrhotic pathway
8

inflammation-related nitiric oxide synthase family

. Peningkatan produksi NO

jugamenstimulasi angiogenesis melalui aktivasi gen

hypoxia inducible factor-1

(HIF-1) dantargetnya, yaitu

vascular endothelial growth factor-

(VEGF-

).

15

Gambar 4

. Jalur persinyalan yang diinduksi oleh iNOS

15

Saat ini diketahui bahwa overekspresi iNOS, IKK, dan NF-kB pada lesi pra neoplastik dan neoplastik yang
diinduksi dengan bahan kimia pada tikus berhubungan denganderegulasi ikB-

, penurunan kompleks ikB-

/NF-kB, dan peningkatan

binding

NF-kB pada DNA. iNOS, IKK/NF-kB, dan upregulasi RAS/extracellular signal-regulatedkinase (ERK)
tertinggi pada karsinoma hepatoselular manusia dengan prognosis yanglebih buruk dan memiliki
korelasi positif dengan proliferasi tumor, instabilitas genom,densitas pembuluh mikro, dan memiliki
korelasi negatif dengan apoptosis.

15

Kaskade MAPK adalah jalur persinyalan yang penting untuk proliferasi lesi hepar praneoplastik dan
neoplastik. Jalur ini mentransduksi sinyal dari reseptor tirosin kinase,seperti

epidermal growth factor receptor

(EGFR),

insulin-like growth factor receptor

(IGFR),

platelet derived growth factor receptor

(PDGFR),

hepatocyte growth factor receptor

(HGFR/MET), dan

vascular endothelial growth factor receptor

(VEGFR)melalui ligannya masing-masing. Pada jalur persinyalan ini, RAS yang teraktivasi(GTP-RAS) akan
memicu aktivasi sekuensial

murine leukemia viral oncogene homolog 1

(RAF1), mitogen-activated protein kinase 1 1/2 (MEK 1/2), dan ERK 1/2. ERK 1/2yang telah aktif
mentransaktivasi beberapa gen yang berhubungan dengan pertumbuhan, meliputi

c-JUN

C-FOS

C-MYC

, dan
ETS

.Kebanyakan gen yang berhubungan dengan kaskade MAPK, seperti c-Ha-

ras

dan c-Ki-

ras

, c-

Raf

, c-

Fos

, dan c-

Jun

mengalami overekspresi pada

foci of altered hepatocytes

(FAH), nodul, dan karsinoma hepatoselular yang diinduksi pada tikus.

15

Jalur PI3K aktif melalui

phosphatidylinositol-3-kinase

(PI3K) dan pembentukan

phosphoinositol 3,4,5-triphosphate

yang kemudian mengaktifkan

serine/threonine kinase thymoma viral protooncogene

(AKT/PkB). AKT/PkB menghambat

glycogen synthetase kinase-3

(GSK3-

) yang berperan dalam fosforilasi

-catenin, sehingga memungkinkan

9

ubiquitinasi dan degradasinya. Ketika tidak didegradasi,

-catenin berinteraksi dengan

lymphoid enhancer factor/T cell factor

(Lef/Tcf) dan kemudian ditranslokasikan kenukleus, sehingga mentransaktivasi beberapa gen pengatur
pertumbuhan sel.Upregulasi AKT/PkB dan hubungannya dengan inaktivitas

Gsk3-

terjadi pada lesihepar pra neoplastik dan neoplastik di tikus.

15

Gambar 5

. Kaskade sinyal MAPK dan sinyal apoptosis

Selain itu, AKT juga menyebabkan molekul pro apoptosis seperti BAD dibebaskan darimitokondria,
sehingga menghambat apoptosis.

15

Upregulasi jalur persinyalanPI3K/AKT pada manusia memiliki korelasi dengan downregulasi ekspresi

metallothionein
. Hal ini menunjukkan peran jalur persinyalan PI3K/AKT dalammeregulasi

metallothionein

dan produksi ROS.Tingkat ekspresi

dual-specificity phosphatase 1

(Dusp1) memiliki korelasi inversdengan ERK yang teraktivasi, begitu pula dengan indeks proliferasi sel,
densitas pembuluh mikro, dan secara langsung dengan apoptosis dan

survival rate

15

ReaktivasiDusp1 menyebabkan supresi ERK, aktivitas CKS1 dan SKP2, inhibisi proliferasi daninduksi
apoptosis pada karsinoma hepatoselular dari garis keturunan sel manusia.Faktor transkripsi

Forkhead box M1B

(FOXM1) dapat memicu aktivasi SKP2/CKS1ubiquitin ligase yang kemudian akan mentarget protein P21

WAF1

, P27

KIP1

, p57

KIP2

untuk degradasi selama transisi fase G1-M siklus mitosis sel. Selain itu, FOXM1 jugamenginduksi transisi
gen yang memicu progresi siklus sel (

AURKA, CDC2, CYCLIN B1, NEK2

, dan

CDC25B

), supresor inhibitor siklus sel (SKP2, CKS1), dan inhibitor apoptosis (

SURVIVIN

).

15