darah ke uterus dan plasenta.

BUTK dapat meningkatkan kontraksi uterus saat

kehamilan dan persalinan.44

Tidak terdapat perbedaan risiko terjadinya persalinan preterm (< 37 minggu) antara
wanita epilepsi yang mengalami bangkitan dan tidak, selama kehamilan (RO: 1,12;
95% IK: 0,73-1,71).47 Hasil yang berbeda ditunjukkan oleh penelitian
Rauchenzauner dkk, bahwa wanita epilepsi yang mengalami BUTK 1x
meningkatkan risiko persalinan preterm 5x lipat. (p = 0,042) dibandingkan dengan
yang tidak pernah mengalami BUTK selama kehamilan.48

Saat mengalami BUTK ibu juga berisiko mengalami tenggelam, kecelakaan

kendaraan bermotor dan kebakaran. Trauma fisik terhadap uterus dapat terjadi
akibat terjatuh saat bangkitan, menyebabkan ruptur membran janin dan persalinan
preterm, namun kasusnya belum pernah dilaporkan.4,44,45

3.5.2 Pengaruh Bangkitan Umum terhadap Janin

Pada BUTK terjadi perubahan elektrolit, oksigenasi, dan tekanan darah yang dapat
menyebabkan perkembangan janin. Otak janin yang immature sangat rentan
terhadap perubahan ini.42 BUTK dikaitkan dengan terjadinya perdarahan
intrakranial janin, hipoksia dan kematian janin, namun hal ini tidak disebabkan
karena aktivitas konvulsinya, tapi diakibatkan karena perubahan fisiologi pada ibu
saat mengalami bangkitan.49 BUTK menyebabkan hipoksia dan asidosis laktat,
perubahan biokimia ini akan ditransfer ke janin melalui plasenta. Menurunnya
aliran darah plasenta, kontraksi uterus, asidosis laktat dan apnea post iktal
dimungkinkan menjadi penyebab hipoksia janin44 dan penurunan denyut jantung
janin. Hipoksia janin akibat bangkitan ini dapat menyebabkan kerusakan organ dan
apabila berkepanjangan dapat menyebabkan kematian janin.50

Belum didapatkan data bahwa terjadinya abortus spontan (kematian janin pada usia
kehamilan < 24 minggu) langsung setelah bangkitan. Berdasarkan penelitian
EURAP tahun 2006, terjadi 133 abortus spontan dan tidak satupun terjadi pada saat
yang berdekatan dengan terjadinya bangkitan atau SE. Seratus dari yang mengalami
abortus spontan (74%), terjadi pada wanita dengan epilepsi yang bebas bangkitan

25
selama kehamilan.44 Dari 21 kasus SE didapatkan 1 kasus stillbirth (kematian janin
pada usia kehamilan > 24 minggu) namun tidak terjadi pada episode SE.6 Tidak
terdapat perbedaan risiko terjadinya abortus spontan dan stillbirth antara ibu yang
mengalami bangkitan konvulsi dan tidak. (p=0,921).51

Pada wanita dengan epilepsi, bangkitan yang terjadi selama kehamilan

meningkatan risiko terjadinya small for gestation age (SGA = berat lahir di bawah
10 persentil sesuai usia kehamilan (RO: 1,34; 95%IK : 1,01-1,84),47 sedangkan
pada literatur lain menyebutkan, tidak didapatkan peningkatan risiko tersebut. (p>
0,05).48 Epilepsi dan bangkitan diperkirakan tidak meningkatkan risiko MKM,
terjadinya MKM dikarenakan efek teratogenik dari OAE.20 Berdasarkan penelitian
EURAP terdapat 3 bayi dengan MKN dari ibu yang mengalami SE selama
kehamilan (21 kasus SE).6 Tidak didapatkan perbedaan rerate angka kejadian MKM
antara wanita dengan epilepsi yang mengalami dan yang tidak mengalami BUTK
pada trimester pertama (p= 0,673). Tidak didapatkan perbedaan rerata angka
kejadian MKM antara wanita dengan epilepsi yang mengalami bangkitan umum
maupun parsial (p= 0,343).52

Prediktor memiliki IQ anak yang rendah yaitu IQ ibu yang rendah, OAE yang
dikonsumsi (terutama valproate) dan terjadinya bangkitan selama kehamilan .42,53
Wanita epilepsi yang mengalami BUTK 5x atau lebih memiliki anak dengan IQ
lebih rendah dibandingkan dengan anak dari ibu yang tidak pernah mengalami
bangkitan selama kehamilan.53,54 Hasil penelitian oleh Shallcross dkk,
menunjukkan tidak terdapat perbedaan keluaran developmental (kognitif anak usia
2 tahun, antara wanita epilepsi yang mengalami dan yang tidak mengalami
bangkitan tipe apapun selama kehamilan (p= 0,16),55 namun pada penelitian lain
menunjukka, bahwa terjadinya bangkitan selama kehamilan merupakan prediktor
memiliki anak dengan fungsi kognitif dan bahasa lebih rendah pada usia 3 tahun
dibandingkan dnegan anak dari ibu yang tidak pernah mengalami bangkitan selama
kehamilan.56

26
 BAB IV

Obat Anti Epilepsi (OAE)

4.1 Obat Anti Epilepsi Pada Kehamilan

4.1.1 Obat Anti Epilepsi Pada Kehamilan Berdasarkan Kategori Food and Drug
Administration (FDA)

Tabel 4.1 Defini kategori obat pada kehamilan berdasarkan FDA 57

Kategori Definisi
A Pada penlitian wanita hamil yang adekuat dan terkontrol,
penggunaan obat tidak membuktikan suatu risiko terhadap janin
pada trimester 1 dan trimester beriktnya pada kehamilan
B Pada penilitian reproduksi hewan, penggunaan obat tidak
membuktikan suatu risiko terhadap janin, dan tidak ada penelitian
yang adekuat dan terkontrol pada wanita hamil
C Pada penelitian reproduksi hewan, penggunaan obat meunjukkan
efek samping terhadap janin dan tidak ada penelitian yang adekuat
dan terkontrol pada manusia, namun apabila berpotensi bemranfaat,
penggunaanya pada wanita hamil dapat dipertimbangkan meskipun
berpotensi berisiko
D Terdapat bukti yang positif tentang risiko janin manusia,
berdasarkan data efek samping obat dari penelitian/ pengalaman
pemasaran/ penelitian pada manusia, namun apabila berpotensi
bermanfaat, penggunaannya pada wanita hamil dapat
dipertimbangkan meskipun berpotensi berisiko
X Pada penelitian hewan dan manusia, penggunaan obat telah
menunjukkan kelainan janin, dan / terdapat bukti yang positif
tentang risiko janin manusia berdasarkan data efek samping obat
dari penelitian atau pengalaman pemasaran, dan penggunaan obat

27
 pada wanita hamil risikonya jelas lebih besar daripada potensi
manfaatnya

Tabel 4.2 Kategori Obat Anti Epilepsi Berdasarkan FDA57

No OAE Kategori FDA

1 Acetazolamide, brivaracetam, clobazam, C
eslicarbazepine, acetate, ezogabine/
retigabine, felbamate, gabapentine,
lacosamide, lamotrigine (immediate release),
levetiracetam, axcarbazepine, perampanel,
pregabalin, rufinamide, tiagabine, vigabatrine,
zonisamide
2 Carbamazepine, clonazepam, diazepam, D
lamotrigine (extended release), lorazepam,
phenobarbital, phenytoin, topiramate
3 Valproate X
4 Ethosuximide, methsuximide, primidone Belum dikategorikan
secara formal

4.1.2 Obat Anti Epilepsi Mengalami Perubahan Farmakokinetik Selama

Kehamilan

OAE pada kehamilan mengalami perubahan farmakokinetik yang bermakna dan

terjadi lebih cepat dibandingkan dengan periode hidup lainnya dan menyebabkan
penurunan kadar OAE dalam plasma.13 Perubahan farmakokinetik OAE sangat
bervariasi, tergantung pada individu dan jenis OAE.15 Setiap kehamilan merupakan
kejadian yang tunggal dan dipengaruhi oleh variable genetik dan faktor lingkungan.
OAE dapat berinteraksi secara berbeda pada setiap wanita dan juga dari satu
kehamilan ke kehamilan berikutnya.20

28
OAE yang mengalami perubahan klirens, terutama OAE yang dimetabolisme
melalui glukoronidasi, di ekskresi di ginjal dan / yang terikat kuat dengan protein.58
Lamotrigine merupakan OAE yang kadarnya mengalami penurunan bermakan
selama kehamilan, sedangkan carbamazepine sedikit mengalami perubahan.15 Rute
eliminasi, ikatan dengan protein dan kadar OAE dalam plasma selama kehamilan
pada Tabel 4.3. Perubahan farmakokinetik OAE terjadi tahap absorbsi, distribusi,
metabolisme dan ekskresi.15

4.1.2.1 Absorbsi

Pada umumnya terjadi penyerapan yang besar pada sebagian besar OAE. Besar
penyerapan bervariasi dan dipengaruhi oleh bentuk sediaan obat. PH lambung,
kecepatan pengosongan lambung, dan peristaltik usus halus menurun pada masa
kehamilan, hal ini dapat menurunkan penyerapan OAE, mempengaruhi nilai kadar
puncak (Cmax) dan waktu yang dibutuhkan untuk mencapai kadar puncak (Tmax).
Mual dan muntah pada awal masa kehamilan dimungkinkan juga mempengaruhi
penyerapan OAE yang dikonsumsi. Gangguan penyerapan dapat menurunkan
kadar OAE. Namun, gangguan penyerapan jarang menyebabkan terjadinya
kegagalan pengobatan pada masa kehamilan.15

4.1.2.2 Distribusi

Pada masa kehamilan, volume plasma akan meningkat sesuai dengan usia
kehamilan dan akan mempengaruhi distribusi obat dalam tubuh. Peningkatan
volume plasma juga menyebabkan kadar total obat dalam plasma menurun.20
Peningkatan kadar air dalam tubuh dan cadangan lemak menyebabkan peningkatan
volume distribusi (Vd). Pengaruh kehamilan terhadap perubahan Vd bervariasi
untuk setiap individu, namun pengaruhnya sedikit terhadap kadar aktif OAE dalam
plasma .15

Kadar albumin dalam plasma dan kapasitas protein pengikat yang menurun
menyebabkan menurunnya rasio kadar obat total dan bebas, misalnya phenytoin,
stiripentol, tiagabine, dan valproate. Kadar obat bebas secara farmakologis

29
merupakan bentuk aktif dan diasumsikan sebagai sebagai penentu besarnya paparan
terhadap janin.15

4.1.2.3 Metabolisme

Aktivtas sitokrom P450 yang bertugas memetabolisme obat di hepar meningkat

selama kehamilan.20 Jalur utama adalah metabolism oktidatif fase I oleh sistem
sitoktom P450 (CYP). CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 merupakan isoenzim utama
untuk metabolism OAE. Pada fase II terjadi aktivitas enzim uridine glucoronyl
transferases (UGTSs) yang juga meningkat selama kehamilan. Aktivitas enzim
yang meningkat selama kehamilan menyebabkan menurunnya kadar OAE dalam
plasma, terutama OAE yang dimetbolisme dengan glucoronidasi seperti
lamotrigine, oxcarbazepine dan valproate.15

4.1.2.4 Ekskresi

Curah jantung dan aliran darah ke ginjal meningkat sehingga akan mempengaruhi
ekskresi obat melalui ginjal. Hal ini akan mengakibatkan kadar total obat menurun,
namun pada sebagian besar kasus, kadar bebas obat tidak berubag. Jumlah
cadangan lemak akan meningkat dan obat yang larut lemak ekskresinya akan
menurun.20 Peningkatan kliren kreatinin dapat menurunkan kadar OAE, terutama
OAE yang di ekskresi melalui ginjal seperti gabapentin, levetiracetam, pregabalin
dan vigabatrine. Peningkatan klirens kreatinin diperkirakan merupakan penyebab
utama terjadinya peningkatan klirens lamotrigine dan metabolitnya N2-glucuronide
pada masa awal kehamilan.15

Tabel 4.3 Rute Eliminasi, Ikatan dengan Protein dan Kadar OAE dalam plasma
selama kehamilan.15,20,59

No. OAE Rute eliminasi Ikatan Kadar obat

M: Metabolisme dengan dalam plasma
E : Ekskresi protein % KT : kadar
total

30
 KB : kadar
bebas
1. Carbamazepine M: di hati 70-80 KT: 0-42 %
KB: 0-28 %
2. Phenytoin M: di hati 90-93 KT: 56-61
%
KB: 16-31
%
3. Phenobarbital M: di hati, 25% 48-54 KT & KB:
di ekskresi 25-60 %
dalam bentuk
aslie
4. Valproate M: di hati 88-92 KT: 25-50
%
KB: relatif
tetap
5. Gabapentin Tidak 0 Diperkirakan
dimetabolisme,
E: di ginjal
6. Lamotrigine M: di hati 55 KT: 50-60
dengan %
glukoronidasi
7. Levetiracetam Hidrolisis non <10 KT: 40-60
hepatik E: di %
ginjal
8. Topiramate M: di hati, E: di 9-17 KT: 30-40
ginjal %
9. Pregabaline E: di ginjal 0 Diperkirakan

31
10. Oxcarbazepine Konversi di hati 40 Kadar aktif
menjadi (MHD): 30-
metabolit yang 40%
aktif
(Monohidroxy
Derrivate/MHD)
11. Vigabatrin M: Tidak 0 ?
dimetabolisme,
E: di ginjal
12. Zonisamide M: di hati, E: di 40-60 KT: 40-50
ginjal %
13. Lacosamide M: di hati, 40% <15 Diperkirakan
diekskresikan
dalam bentuk
asli
14. Ethosuximide M: di hati, 20% 0 ?
diekskresikan
dalam bentuk
asli
15. Rufinamide M: di hati 34 ?
16. Felbamate M: di hati, E : di 22-36 ?
ginjal
17. Tiagabine M: di hati 96 ?
18. Clobazam M: di hati 87-90 ?
19. Clonazepam M: di hati 80-90 ?
20. Primidone M: di hati 40% 20-30 KT: 70 %
diekskresikan
dalam bentuk
asli

32
4.2 Pengaruh Obat Anti Epilepsi Terhadap Kehamilan

4.2.1 Pengaruh Obat Anti Epilepsi Terhadap Ibu

4.2.1.1 Pengaruh Obat Anti Epilepsi Terhadap Ibu Terkait Efek Samping Obat

Pengobatan dengan OAE menghasilkan bebas bangkitan atau mengurangi frekuensi

bangkitan pada 60-70% dari pasien. Pemberian OAE jangka panjang masih
merupakan terapi utama dari epilepsi. Pasien perlu dijelaskan tentang pengobatan
jangka panjang agar patuh, dan tentang efek samping OAE yang mungkin muncul.60

Tabel 4.4 Efek Samping dan Efek Samping yang mengancam jiwa dari OAE.59,60

OAE Efek Samping Minor Efek Samping yang

Mengancam Jiwa
Carbamazepine Ruam, sedasi, nyeri kepala, Anticonvulsant
ataksia, nistagmus, diplopia, hypersensitivity
tremor, impotensi, hiponatremia, syndrome (AHS), gagal
agranulositosis, leukopenia, hati, hematologi (anemia
trombositopenia, hiponatremia, aplastik)
peningkatan berat badan
Clobazam & Sedasi berat, kelelahan, Tidak ada
Clonazepam mengantuk, gangguan kognitif
dan perilaku, restlessness,
gangguan koordinasi, sindroma
putus obat
Gabapentin Berat badan meningkat, edema Pankreatitis akut,
perifer, perubahan perilaku, hepatitis, sindrom
impotensi Steven-Johnson, gagal
ginjal akut
Lucosamide Dizzines, diplopia, ruam (jarang) Tidak ada
Lamotrigine Ruam, insomnia, dizziness, AHS, gagal hati,
diplopia, nyeri kepala, ataksia, kelainan hematologi

33
 asthenia, penglihatan kabur, dapat
memicu bangkitan mioklonik,
trombositopenia
Levetiracetam Agitasi, perubahan perilaku dan Belum diketahui
psikotik, asthenia, dizziness,
somnolen, nyeri kepala,
trombositopenia, leukopenia
Oxcarbazepine Rash, headache, dizziness, AHS, kelainan
nausea, somnolence, ataxia, hematologi
diplopia, hiponatremia
Phenobarbital Ruam, mengantuk, gangguan AHS, kelainan
kognitif dan konsentrasi, hematologi (anemia
hiperkinesia dan agitasi pada aplastik), hepatotoksik,
anak gangguan jaringan ikat
dan sumsum tulang,
sindrome Steven-
Johnson
Phenytoin Ruam, ataksia, mengantuk, AHS, gagal hepar,
hipertrofi gusi, hirsutism, kelainan hematologi
anoreksia, mual, agranulositosis, (anemia aplastik),
trombositopenia, penurunan sindrome Steven-
absorbsi kalsium di usus Johnson
Pregabalin Berat badan meningkat, Gagal ginjal, gagal
mioklonus, dizziness, somnolen, jantung kongestif
ataksia, kebingungan
Topiramat Somnolen, anoreksi, kelelahan, Gagal hati, anhidrosis
kesulitas atensi/ konsentrasi,
gangguan memori, perlambatan
psikomotor, asidosis metabolik,

34
 berat badan menurun, gangguan
berbahasa, batu ginjal, glukoma
Valproat Mual, muntah, dispepsia, berat Gagal hati dan pankreas
badan naik, konstipasi, rambut
rontok, tremor, amenore,
Sindrom Polikistik Ovarii,
alopesia pada perempuan
Zonisamide Mengantuk, anoreksia, AHS, anhidrosis, anemia
irritability, fotosensitif, berat aplastik
badan menurun, batu ginjal

4.2.1.2 Pengaruh Obat Anti Epilepsi Terhadap Bangkitan Ibu

Penurunan kadar OAE dalam plasma adalah penjelasan yang paling umum untuk
kegagalan terapi sebagian besar wanita hamil.13 Penurunan kadar OAE selama
kehamilan bervariasi, tergantung dari jenis OAE nya. Perubahan kadar OAE selama
kehamilan dan pengaruhnya terhadap kehamilan sangat bervariasi antar individu
dan sulit diprediksi, dan akan lebih sulit diprediksi pada paparan politerapi.15

Kadar lamotrigine dalam plasma yang menurun > 35% dari kadar sebelum konsepsi
merupakan prediktor kuat terjadinya perburukan bangkitan.41,61 Meskipun
didapatkan beberapa perburukan frekuensi bangkitan akibat penurunan kadar OAE
dalam plasma, namun sebagian wanita bebas bangkitan meskipun kadar OAE
dalam plasma menurun.15

Pada paparan valproate menunjukkan, proporsi bebas bangkitan paling besar (75%)
dibandingkan carbamazepine (67,3%), phenobarbital (73,4%) dan lamotrigine
(58,2%).6 Paparan dengan valproate mempunyai risiko terkecil terjadinya
bangkitan selama kehamilan (RO: 0,5; 95%IK: 0,4-0,7).38 Pada paparan
lamotrigine dibandingkan 3 OAE tersebut, didapatkan:6

1. Mempunyai proporsi bebas bangkitan paling kecil (58,2%, p < 0,0001)

2. Lebih sering terjadi BUTK (21,1%, p < 0,0001)

35
 3. Lebih sering terjadi perburukan bangkitan (19,9%, p < 0,0001)
4. Lebih sering dosis OAE dinaikkan/ ditambahkan OAE ke 2 (47,7%, p <
0,0001)

4.2.1.3 Pengaruh OAE terhadap Ibu terkait Keluaran Kehamilan

Wanita epilepsi yang minum OAE mempunyai risiko lebih tinggi 1,33 x mengalami
perdarahan post partum dan 1,44 x induksi persalinan daripada wanita epilepsi
tanpa OAE, sedangkan pada paparan politerapi berisiko lebih tinggi 1,4 x dilakukan
Caesarian Section (CS) dibandingkan paparan monoterapi.62 (Tabel 4.5)

Tabel 4.5 Pengaruh OAE terhadap ibu dan anak terkait keluaran kehamilan62

36
4.2.2 Pengaruh Obat Anti Epilepsi Terhadap Anak

4.2.2.1 Efek Teratogenik Obat Anti Epilepsi

Teratogenesitas adalah terjadinya efek samping pada organisme yang sedang

berkembang, akibat dari paparan bahan kimia sebelum konsepsi, selama
perkembangan prenatal dan post natal, dan didapatkan kapan saja pada rentang usia
organisme. Manifestasi utamanya adalah kelainan struktural, defisiensi fungsional,
perubahan/ gangguan pertumbuhan dan kematian organisme.63

4.2.2.1.1 Kelainan struktural / Malformasi Struktural/ Teratogenesis

Struktural

Malformasi struktural terdiri dari malformasi kongenital mayor (MKM) dan minor.
MKM adalah cacat lahir yang mengancam jiwa, berpengaruh besar terhadap hidup
seseorang, dan atau memerlukan tindakan pembedahan. Malformasi kongenital
minor adalah deviasi struktural dari norrnal yang tidak mengancam jiwa misalnya
ocular hyptertelorism, micrognathia, syndactyly dan polydactyly.

4.2.2.1.1.1 Obat Anti Epilepsi dan Risiko Malformasi Kongenital Mayor

Tidak didapatkan perbedaan risiko terjadinya MKM antara wanita epilepsi tanpa
OAE dengan wanita bukan epilepsi (RO: 1,61; 95%IK: 0,74-3,49).52 Wanita
epilepsi yang minum OAE memiliki risiko 3x lipat terjadinya MKM daripada

37
wanita yang bukan epilepsi.64 Pada beberapa penelitian menunjukkan bahwa OAE
yang meningkatkan risiko terjadinya MKM hanya pada paparan valproate,40,52,66
topiramate,40,66 phenobarbital66 dan clobazam.52 Besarnya risiko terjadinya MKM
bervariasi antara berbagai macam OAE. (Tabel 4.6).66

Risiko tertinggi terjadinya MKM (9,3%), diakibatkan oleh paparan valproate,

risiko sedang akibat paparan topiramate dan phenobarbital (4,2% dan 5,5%), dan
risiko rendah akibat paparan carbamazepine, lamotrigine dan levetiracetam
mempunyai risiko rendah (2,9%, 2% dan 2,2%).67 Sedangkan menurut Harden,
risiko terjadinya MKM tertinggi akibat valproate (spina bifida dan hipospadia),
phenobarbital (kelainan jantung) dan topiramate (oral cefts). Paparan
oxcarbazepine, zonisamide dan gabapentin probabel berisiko lebih rendah daripada
valproate. Paparan lamotrigine, phenytoin carbamazepine, dan levetiraceam
merupakan OAE yang probabel paling aman.68

Tabel 4.6 Risiko terjadinya MKM akibat paparan OAE.66

4.2.2.1.1.2 Paparan Obat Anti Epilepsi Politerapi dan Risiko MKM

Rerata angka kejadian MKM pada kelompok paparan politerapi (9,9% ) lebih tinggi
daripada kelompok paparan monoterapi (6,4%, p = 0,021) dan kelompok tanpa

38
OAE (5,6%,p = 0 049).52 Risiko terjadinya MKM akibat politerapi antara berbagai
OAE tidak sama, tergantung kombinasinya.9

Paparan politerapi dari lamotrigine dan carbamazepine yang melibatkan valproate

meningkatkan risiko MKM (RO: 5.0; 95%IK: 1,5-14) dan (RO: 6,2; 95%IK: 2,0-
16,5) dibandingkan dengan tanpa valproate.69 Sedangkan pada penelitian lain,
paparan politerapi yang tidak melibatkan valproate, mempunyai risiko lebih tinggi
terjadinya malformasi janin daripada paparan monoterapi selain valproate
(R0:1,96; 95%IK: 1,14-3,39). Hal ini menunjukkan bahwa terdapat OAE lain
sebagai teratogen selain valproate.70 Paparan politerapi yang melibatkan
topiramate meningkatkan risiko terjadinya malformasi janin (RR:4,32; 95%IK:
1,57- 11,05), namun tidak didapatkan peningkatan risiko pada paparan monoterapi
topiramate (RR: 0,73: 95%IK: 0,09-6.07), dibandingkan tanpa OAE.71

4.2.2.1.13 Dosis Obat Anti Epilepsi dan Risiko MKM

Pada paparan semua OAE, kerentanan individu ditentukan oleh genetik, dan pada
dosis harian sangat kecil dapat menyebabkan teratogenik yang disebabkan individu
yang sangat sensitif.20 Risiko terjadinya malformasi terkait dosis diakibatkan
karena paparan monoterapi valproate., carbamazepine, lamotrigine dan
phenobarbital terkait dosis. (gambar 4.1). Angka kejadian malformasi terendah
pada pengobatan lamotrigine dengan dosis < 300 mg/hari (17 kasus=2%,
95%IK:1,19-3,24) dan pada pengobatan carbamazepine dengan dosis <400 mg
/hari (5 kasus=3,4%, 95%IK: 1,11-7,71). Risiko malforrnasi lebih tinggi pada
pengobatan monoterapi valproate dan phenobarbital pada semua dosis dan
carbamazepine dengan dosis > 400 mg/hari dibandingkan dengan pengobatan
moneterapi menggunakan lamotrigine dengan dosis < 300 mg hari.72

39
Gambar 4.1 Angka kejadian MKM terkait dosis pada anak usia 1 tahun akibat
paparan OAE selama di kandungan Data EURAP dengan 95% IK.64

4.2.2.1.1.4 Obat Anti Epilepsi dan Risiko MKM Spesifik

Pengobatan dengan OAE tertentu, meningkatkan risiko terjadinya suatu jenis

malformasi kongenital.20 (Gambar 4.3)

40
Gambar 4.2 Angka kejadian MKM spesifik akibat paparan OAE tertentu sebagai
monoterapi

4.2.2.1.1.5 Obat Anti Epilepsi dan Risiko Malformasi Berulang

Wanita epilepsi yang memiliki anak dengan malformasi struktural pada kehamilan
sebelumnya, memiliki risiko terjadinya malformasi berulang lebih tinggi
dibandingkan dengan wanita epilepsi yang anak sebelumnya tanpa malformasi,
apabila mengonsumsi OAE yang sama (RO:17,6; 95%IK: 4,5-68,7) dan paparan
valproate mempunyai risiko tertinggi terjadinya malformasi berulang (RO: 17,8;
95%IK:2,7-119,1).73 Wanita yang mempunyai anak pertama menderita malformasi
kongenital mayor dan minor, berisiko lebih tinggi terjadinya malformasi berulang
pada anak kedua, dibandingkan dengan wanita yang anak pertamanya tanpa
malformasi (RR: 1,73, 95%CI 1,01-2,96). Apabila anak pertama dan kedua
menderita malformasi maka risiko terjadinya malformasi pada anak ke 3 sebesar
50%.74

4.2.2.1.2 Defisiensi Fungsionali Teratogenesis Fungsional (Neurodevelopment/

Kognitif dan Behaviour)

Defisiensi fungsional/ Teratogenesis Fungsional : disfungsi/ penyakit tanpa

malformasi/ kelainan struktural yang mungkin tidak didapatkan pada saat misalnya
rendahnya IQ.50,63 Neurodevelopment, neurobehavioral, perkembangan intelejensi
dan kognitif adalah istilah yang digunakan secara bergantian untuk merujuk
keluaran fungsional otak mulai dari kinerja motorik, intelejensi, kecepatan
pengolahan informasi., fungsi sosial serta ketrampilan kognitif lainnya.75

Dari hasil review menunjukkan, paparan VAL pada dosis 800-1000 mg/hari lebih
berisiko memiliki anak dengan IQ yang lebih rendah dibandingkan OAE lain, dan
didapatkan IQ lebih rendah dengan bertambahnya dosis.45 Berdasarkan American
Academy of Neurology (AAN) keluaran kognitif akibat paparan politerapi mungkin
lebih rendah dibandingkan dengan paparan monoterapi, namun besarnya risiko
berbagai kombinasi berbagai OAE belum diketahui.76

41
Anak dari wanita epilepsi yang terpapar valproate selama di kandungan, berisiko
lebih besar menderita autis 2,9 x (95%IK: 1,4 - 6) daripada yang tidak terpapar
valproate.12 Paparan valproate selama kehamilan, meningkatkan risiko anak
menderita attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) dibandingkan dengan
populasi umum (21,4% dan 7% p = 0,0003).77

Tabel 4.7 Rangkuman keluaran neurodeveopment pada anak akibat paparan

beberapa OAE monoterapi selama di kandungan.45

Valproate Hasil Review Cochrane mengindikasikan bahwa paparan

valproate menyebabkan keluaran neurodevelopment yang
rendah. IQ yang rendah probabel mempengaruhi pedidikan
dan pekerjaan di kemudian hari. Didapatkan beberapa
bukti hubungan antara paparan valproate dan kejadian
autis.
Paparan valproate mempunyai risiko absolut 4,4% untuk
terjadinya kelainan spektrum autis dan risiko absolut 2,5%
untuk terjadinya autis dari 508 anak yang terpapar
valproate.
Carbamazepine Review Cochrane : efek samping neurodevelopment tidak
bermakna. Tidak didapatkan data tentang risiko autis dan
spektrum kelainan autis.
Lamotrigine Review Cochrane : tidak terbukti meningkatkan risiko
terjadinya efek samping terjadinya neurodevelopment.
Tidak didapatkan data tentang risiko autis dan spektrum
kelainan autis.
Levetiracetam Beberapa penelitian observasional : tidak meningkatkan
risiko gangguan neurodevelopment. Data bersifat
pendahuluan, dan ulasan Cochrane menyebutkan : hati-
hati dalam menafsirkan ini sebagai bukti keamanan.
Dianjurkan agar orang tua diberitahu bahwa keluaran
neurodevelopment tidak sepenuhnya diketahui.

42
 Topiramate Data yang ada belum cukup diidentifikasi dalam review
Cochrane untuk pedoman dokter. Dibutuhkan penelitian
lebih lanjut untuk menetapkan risiko atau keamanan.

4.2.2.1.3 OAE dan Risiko Gangguan Pertumbuhan (Intrauterine Growth

Restriction, IUGR dan Small for Gestation Age /SGA)

Paparan OAE selarna di kandungan berisiko terjadinya perubahan gangguan

pertumbuhan, yaitu berkurangnya pertumbuhan janin dalam kandungan.60,63 IUGR
adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan janin, diperkirakan berat
janin <10 persentil sesuai usia kehamilan. SGA adalah istilah yang digunakan
khusus untuk menggambarkan bayi baru lahir yang berat badannya <10 persentil
sesuai usia kehamilan.78 Berat bayi lahir rendah (BBLR <2500 gram) dan SGA
mungkin mencerminkan terjadinya IUGR, namun tidak semua bayi yang lahir
dengan BBLR dan SGA secara patologis menunjukkan pertumbuhan yang
terhambat, mungkin pada dasarnya memang kecil.79

Pada wanita epilepsi tanpa OAE tidak didapatkan peningkatan risiko memiliki anak
dengan BBLR dan SGA.79 Wanita epilepsi yang minum OAE memiliki risiko lebih
tinggi 3,51 x terjadinya IUGR dibandingkan dengan wanita epilepsi tanpa OAE.
(tabel 4.2).62 Wanita epilepsi yang minum OAE berisiko lebih tinggi memiliki anak
dengan BBLR dan SGA daripada wanita epilepsi tanpa OAE (aRR:1,32,95%IK:
1,06-1,63 dan aRR:1,19; 95%IK.: 1,02-1,37). Topiramate merupakan OAE yang
paling tinggi berisiko terjadinya SGA.79

43
Gambar 4.8 Risiko terjadinya SGA akibat OAE dengan adjusted merokok, usia ibu,
paritas, cohabitation, pendapatan, dan penyalahgunaan zat.79

4.3.1.4 Kematian Organisme

Kematian organisme adalah kematian dalam kandungan atau neonatal yang tidak
berhubungan dengan malformasi.50,63 Berdasarkan penelitian didapatkan kematian
intrauterine yaitu abortus spontan sebesar 592 (8,4%) dan stillbirth 40 (0,6%).51
Tidak terdapat perbedaan risiko terjadinya abortus spontan (p = 0,5) dan stillbirth
(p = 0,97), antara wanita epilepsi yang minum dan tanpa OAE dan antara paparan
monoterapi dan politerapi (p = 0,5 dan p = 0,65) (tabel 4.2).62 Sedangkan pada
literatur lain menyebutkan risiko kematian intrauterine (abortus spontan dan
stillbirth) meningkat pada paparan politerapi (95%IK, RR: 1,38: 1,14-1,66). Tidak
terdapat perbedaan rerata kejadian kematian intrauterine antara berbagai paparan
OAE monoterapi. (8.2%; 95%IK: 7,5%-8,9%).51

4.2.2.2 OAE dan Risiko Perawatan Anak di Neonatal Intensive Care Unit
(NICU)

Wanita epilepsi yang minum OAE, berisiko memiliki anak di rawat di NICU 1,42
x lebih sering (95%IK : 1,13-1,78) daripada wanita epilepsi tanpa OAE.62

44
4.2.2.3 Sindroma OAE Janin (Fetal Anti Epileptic Syndrome Syndrome)

Sindroma OAE janin adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan

beberama ketidaknormalan yang terjadi bersamaan meliputi facial dysmorphism,
malformasi kongenital, perkembangan yang terlambat, kesulitan belajar, dan
masalah behavioral pada anak akibat paparan OAE saat di kandungan. Tidak semua
individu menunjukkan semua kelainan tersebut. Paparan OAE seperti valproate,
phenytoin dan carbamazepine menyebabkan kelainan spesifik dan disebut sebagai
fetal valproate syndrome (FVS), fetal phenytoin syndrome atau fetal
carbamazepine syndrome. Wanita dengan epilepsi mungkin menggunakan OAE
lebih dari satu selama kehamilan sehingga penggunaan istilah Fetal Anti Epileptic
Drug Syndrome kurang tepat.80

4.3 Mekanisme Teratogen OAE

Mekanisme yang mendasari kelainan struktural dan sungsional kemungkinan

berbeda, karena risiko tertinggi untuk kelainan anatomi terjadi pada paparan OAE
trimester pertama sedangkan risiko tertinggi terjadinya kelainan fungsional
terutama terjadi pada trimeter ketiga atau minimal paparan selama masa
kehamilan.9 Hipotesis utama mekanisme penyebab kelainan struktural adalah
pembentukan radikal bebas, sedangkan hipotesis utama mekanisme penyebab
kelainan fungsional (kognitif dan hehaviour) adalah OAE menginduksi apoptosis
dan dikaitkan dengan disfungsi surviva1.81 Beberapa hipotesis mekanisme
teratogen OAE:

4.3.1 Metabolit Epoksid Obat Anti Epilepsi

Metabolisme OAE tertentu yaitu phenytoin dan carbamazepine menghasilkan

metabolit epoxide intermediate, yang kcmudian akan di detoksifikasi oleh enzim
hidroksilase. Aktivitas enzim hidroksilase pada hepar janin lebih rendah daripada
orang dewasa dan 1/3 - 1/2 sirkulasi janin melalui ekstrahepatik sehingga akan
meningkatkan paparan metabolit epoksid terhadap organ-organ janin. Metabolit
epoksid rnerupakan molekul yang sangat reaktif dan berikatan dengan
makromolekul sel (misalnya: DNA) sehingga menyebabkan kerusakan DNA.

45
Ikatan ini akan menyebabkan menyebabkan gangguan perkembangan embrio yang
normal dimulai dengan mutagenesis DNA, mengubah struktur esensial protein dan
menghambat aktivitasnya, atau merusak membran lipid.82,83

4.3.2 Stres oksidatif

Reactive oxygen species (ROS seperti hydrogen peroxide dan ion oksigen
dihasilkan selama metabolisme normal sel, dan berperan penting untuk hemostasis
sel. Penggunaan OAE merupakan stres dari lingkungan dan meningkatkan
pembentukan ROS pada janin. Pernbentukan ROS selama perkembangan janin
mengganggu fungsi normal sel dengan merusak protein dan asam nukleat yang
terlibat dalam proses proliferasi, diferensiasi dan apoptosis. Hal ini akan
mengakibatkan gangguan terhadap perkembangan janin.82

4.3.3 Mengganggu Metabolisme Asam Folat

Metabolisme asam folat merupakan proses yang penting untuk perkembangan janin
yang norrnal. Asam folat diketahui berperan pada pertumbuhan seluler, pematangan
sel darah merah, sintesis, perbaikan dan metilasi DNA untuk mengatur ekspresi
gen. Defisiensi asam folat menyebabkan terjadinya pertumbuhan yang terhambat,
anemia dan neural tube defects.82 Carbamazepine, phenobarbital, dan phenytoin
mengganggu penyerapan mengubah metabolisme asam folat dengan meningkatkan
aktivitas enzim sitokrom p450. Valproate menghambat glutamate
formyltransferase sehingga menurunkan produksi asam folinic.5

4.3.4 Peran gen/Ekspresi gen

Interaksi antara kerentanan genetik dan teratogen akan mengubah jalur morfogenik
yang normal dan menyebabkan kelainan bayi. Genotipe ibu dan anak dapat
mempengaruhi transport plasenta, absorbsi, distribusi, metabolisme, dan reseptor
suatu zat/ obat.83 Valproate, topiramate dan levetiracetam menghambat ekspresi
gen dari enzim histone deacetylase (HDAC). Enzim ini berperan untuk mengontrol
struktur nukleosom. Defisiensi enzirn HDAC akan menyebabkan hiperasetilasi
protein embrio terutama area tabung saraf kaudal. Hal ini menjelaskan bahwa
mekanisme terjadinya spina bifida tidak terkait dengan metabolisme asam folat.

46
Valproate juga mengubah ekspresi gen yang mengatur perturnbuhan sel brain-
derived growth factor (BDGF) dan nerve growth factor (NGF) beserta reseptornya.5

4.3.5 Hipoksia/Reoksigenasi

Beberapa OAE yaitu phenytoin, trimethadione, dan carbamazepine mengakibatkan

suatu episode aritmia kardiak embrio pada waktu tertentu selama perkembangan
embrio. Berdasarkan hipotesis ini embrio yang hipoksik akan diikuti dengan
reoksigenasi dan terbentuknya ROS yang akan menyebabkan kerusakan
jaringan.83,84

4.3.6 Apoptosis

OAE yang menyebabkan apoptosis neuronal pada otak tikus bayi adaiah
clonazepam, diazepam, phenobarbital, phenytoin, vigabatrin dan valproate. Efek
terjadi pada dosis terapi, dapat terjadi pada paparan dosis tunggal dan terkait dosis
pada paparan 2 OAE menimbulkan efek sinergis. Paparan monoterapi
carbamazepine, lamotrigine, topiromate, dan levetiracetam tidak menyebabkan
apoptosis, namun dapat meningkatkan apoptosis karena induksi oleh phenytoin
kecuali levetiracetam. Hal ini mungkin menjelaskan bahwa politerapi
meningkatkan risiko terjadinya kelainan pada bayi.83,84

4.3.7 Perubahan Sistim Neurotransmiter

Proliferasi dan migrasi neuronal dapat dipengaruhi oleh OAE melalui perubahan
sistim neurotransmiter. Aksi glutarnat dihambat oleh beberapa OAE, termasuk
felbamat dan topiramate. Agonis GABA termasuk phenobarbital, benzodiazepine,
dan valproate. Pada penelitian hewan, neurotransmiter mengatur diferensiasi dan
migrasi neuronal pada otak janin yang berkembang. Blokade reseptor NMDA atau
meningkatkan inhibisi GABA mengganggu neurogenesis dan migrasi sel,
menyebabkan penurunan volume otak, dan displasia kortikal. Obat yang
meningkatkan aktivitas GABA atau yang menghambat aktivitas reseptor NMDA
dapat mengganggu proses sinaptogenesis. Gangguan kognitif pada anak yang
terpapar OAE selama di kandungan dimungkinkan disebabkan karena perubahan
neurotransmiter dan perubahan seluler selanjutnya.84

47
4.3.8 Supresi Neuronal

OAE mensupresi iritabilitas neuronal dan menyebabkan gangguan eksitasi

neuronal. Menurunnya eksitasi neuronal selama di kandungan dapat mengubah
pertumbuhan dan hubungan sinap pada tahap awal neurodevelopment. Hal ini
menyebabkan efek jangka panjang yaitu defisit kognitif dan behaviour.84

BAB V

Penatataksanaan Wanita Epilepsi pada Kehamilan

Untuk memperbaiki hasil keluaran dari wanita dengan epilepsi pada kehamilan
diperlukan pendekatan untuk masing-masing individual, dengan suatu tim yang
terdiri dari dokter saraf, dokter kandungan, dokter umum, perawat dan farmasi
klinik, dengan pengetahuan tentang berbagai aspek dari epilepsi dengan
kehamilan.57

5.1 Penatalakanaan Wanita Epilepsi pada Kehamilan yang Direncanakan

Pada kelompok wanita epilepsi yang merencanakan kehamilan, didapatkan lebih

banyak pengobatan dengan monoterapi (p= 0.049), pengobatan tanpa valproate (p
= 0.031), frekuensi bangkitan lebih sedikit (p = 0.018) dan penggantian OAE lebih
sedikit daripada kelompok wanita epilepsi dengan keharnilan yang tidak
direncanakan (p = 0.042).4

5.1.1 Penatalaksanaan Sebelum Konsepsi

Penatalaksanan wanita dengan epilepsi pada kehamilan, idealnya dilakukan sejak

sebelum kehamilan, sehingga dapat dilakukan evaluasi yang lengkap dan tindak
lanjut secara menyeluruh, untuk mengetahui penyebab dan keparahan penyakit.
Riwayat penyakit yang lengkap meliputi sejak kapan menderita epilepsi, frekuensi
bangkitan, OAE yang digunakan, tipe epilepsi, dan respon pengobatan. Riwayat

48
kehamilan sebelumnya, termasuk hasil keluaran ibu dan bayi, terutama kelainan
kongenital pada anak sebelumnya juga harus diperhatikan.7 Apabila
memungkinkan diagnosis dan pengobatan mereka di review oleh spesialis epilepsi

Prekonsepsi, untuk mengoptimalkan bangkitan yang terkontrol dan terapi OAE

yang rasional sebelum konsepsi (level C).85 Penatalaksanaan sebelum konsepsi

meliputi :

5.1.1.1 Pemilihan Kontrasepsi

Konsultasi tentang kontrasepsi harus diberikan harus diberikan kepada wanita

muda, idealnya sebelum mereka melakukan hubungan seksual. 85 Jumlah kehamilan

yang tidak direncanakan pada wanita dengan epilepsi mencapai 65%. 86 Kegagalan

kontrasepsi oralmencapai 3x lebih tinggi pada wanita epilepsi yang minum OAE
87,88
penginduksi enzim dibandingkan dengan populasi umum. Wanita dengan

epilepsi harus ditawarkan kontrasepsi yang efektif untuk menghindari terjadinya

kehamilan yang tidak direncanakan.87

1. Copper intrauterine devices (IUDs), the levonorgestrel-releasing

intrauterine system (LNG-IUS), dan injeksi medroxyprogesterone acetate harus

dianjurkan sebagai kontrasepsi terpercaya yang tidak dipengaruhi oleh OAE

penginduksi enzim.85 (level D) 87

IUD merupakan metode kontrasepsi yang

memiliki rerata terendah terjadinya kegagalan kontrasepsi (1,4%) dibandingkan

dengan metode kontrasepsi lain.86

2. Wanita epilepsi yang minum OAE penginduksi enzim harus diberi

informasi bahwa terdapat resiko kegagalan kontrasepsi, apabila OAE tersebut

digunakan bersamaan dengan beberapa kontrasepsi, hormonal.(level C). Wanita

49
dengan epilepsi harus diberi informasibahwa efikasi kontrasepsi oral (kontrasepsi

oral hormonal kombinasi, pil hanya progesteron), transdermal patches, vaginal

ring dan implan hanya progesteron dapat dipengaruhi oleh OAE penginduksi enzim

(carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, oxcarbazepine, topiramate

dan eslicarbazepine) (level C).87

3. Untuk meminimalkan resiko kegagalan kontrasepsi, wanita epilepsi yang

menggunakan kontrasepsi hormonal kombinasi/ kontrasepsi oral pil kombinasi/ pil

hanya progesteron saja, seharusnya diberikan OAE yang tidak menginduksi enzim

hepar. (level C).85

4. Wanita epilepsi tanpa OAE dan yang minum OAE bukan oenginduksi

enzim (kecuali lamotrigine), pemilihan metode kontrasepsi sama dengan wanita

pada umumnya.85 (level C).87

5. Wanita epilepsi yang minum monoterapi lamotrigine dan menggunakan

kontrasepsi yang mengandung estrogen harus diberikan informasi, bahwa mereka

memiliki risiko peningkatan frekuensi bangkitan akibat menurunnya kadar

88
lamotrigine, (level C)87 (level D) 85
dan seorang dokter harus mendiskusikan

tentang peningkatan dosis lamotrigine.88 (level D)85. Apabila kontrasepsi hormonal

kombinasi yang mengandung estrogen dihentikan harus diwaspadai tanda dan

gejala toksisitas lamotrigin, dan penyesuaian dosis mungkin diperlukan saat itu.88

(level D).85 Usulan penyesuaian dosis lamotrigine oleh Sabers yaitu dosis

diturunkan 50-75% apabila kontrasepsi dihentikan.89 Penggunaan lamotrigine

dengan kontrasepsi oral progesteron saja diberi informasi agar waspada tanda dan

gejala toksisitas lamotrigine. (level D).85

50
 6. Apabila OAE penginduksi enzim dihentikan, proses induksi enzim masih

terjadi sampai dengan 4 minggu, sehingga keamanan kontrasepsi harus dipastikan

pada saat itu.85

Tabel 5.1 Rekomendasi metode kontrasepsi untuk wanita epilepsi yang minum OAE.87

AED Combined Progestoges- Progestogen- Progestogen-only LNG- Copper

hormonal only pil only implant injectable IUS IUD
Methods
Enzyme-inducing 3b 3b 2b Depot 1 1
AEDs medroxyprogesterone
acetate-1
norethisterone
enanthate-2b
Non-enzyme- 1 1 1 1 1 1
inducing AEDs

Non-enzyme- 3 1 1 1 1 1
inducing AEDs
lamotigrine

a
Carbamazepine, eslicarbazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin,

primidone, rufinamide, topiramate.

b.
Direkomendasikan pemakaian kondom secara konsiten
c.
benzodiazepines, ethosuximide, gabapentin, lacosamide, levetiracetam, sodium

valproate, tiagabine, vigabatrin, zonisamide.

Kriteria UK Medical Eligibility

1. Suatu kondisi tidak ada batasan penggunaan metode kontrasepsi

2. Suatu kondisi dimana manfaatnya lebih besar daripada resikonya (secara

teori atau telah terbukti)

3. Suatu kondisi dimana risikonya (secara teori atau telah terbukti) lebih besar

daripada manfaatnya.

51
5.2 OAE Penginduksi Enzim dan Bukan Penginduksi Enzim 84

AEDs which induce hepatic enzymes Non-enzyme inducing AEDs

(and reduce efficacy of some
contraceptive methods)
Carbamazepine Acetazolamide
Eslicarbazepine acetate Clobazam
Oxcarbazepine Clonazepam
Perampanel (>= 12mg daily) Ethosuximide
Phenobarbital Gabapentin
Phenytoin Lacosamide
Primidone *lamotigrin
Rufinamide Levetiracetam
Topiramate (>=200 mg daily) Pregabalin
Retigabine
Sodium Valproate
Tiagabine
Vigabatrin
Zonisamide
*kontrasepsi hormonal kombinasi memperngaruhi metabolisme lamotigrine

5.1.1.2 Pemberian Asam Folat

Wanita dengan epilepsi yang merencanakan kehamilan atau pada trimester

pertama harus diberi asam folat untuk mengurangi risiko MKM (level C). Belum

didapatkan data yang cukup untuk menentukan pedoman dosis asam folat.85 Semua

wanita yang minum OAE harus ditawarkan pemberian asam folat 5mg/ hari sebisa

mungkin sebelum hamil.88Sebagian besar ahli merekomendasikan pemberian asam

folat dosis tinggi 5mg/hari (10xdosis profilaksis) 1 bulan sebelum konsepsi sampai

dengan minimal trimester pertama.90

52
 Semua wanita dengan epilepsi diberi asam folat 5 mg sampai dengan

minimal trimester pertama kehamilan untuk mengurangi resiko terjadinya MKM.87

Wanita dengan epilepsi tanpa OAE diberikan asam folat dosis 400 mikrogram/ hari

(level A). Asam folat dosis 5 mg/hari diberikan kepada;85

1. Wanita dengan epilepsi yang minum OAE (level D).

2. Wanita dengan epilepsi tanpa OAE, yang mempunyai riwayat keluarga atau

anak sebelumnya menderita neural tube defect (level A).

3. Wanita dngan epilepsi tanpa OAE tapi mempunyai BMI> 30 (level A)

Pemberian asam folat 5 mg sebelum konspesi mungkin menurunkan risiko

terjadinya gangguan kognitif (level C).87 Wanita epilepsi yang minum

valproate harus diberi asam folat yang mungkin dapat mengurangi resiko

terjadinya aortus spontan (level D).85

5.1.1.3 Pemilihan, Penggantian dan Penghetian OAE

Manajemen OAE sebelum konsepsi meliputi : 91

1. OAE yang dipilih adalah OAE yang paling sesuai dengan karakteristik

pasien88. (level B)87 yaitu berdasarkan tipe bangkitan dan sindroma

epilepsi. (tabel 5.3 dan 5.4).59

2. Hindari valproate dan politerapi

Paparan valproate dan politerapi harus diminimalkan, apabila

memungkinkan, mengubah pengobatan sebelum konsepsi, dipertimbangkan

penggantian dengan OAE lain yang sesuai dan atas rekomendasi spesialis

epilepsi, setelah dilakukan evaluasi yang cermat antara potensi risiko dan

manfaatnya.87,88,90.

53
3. Berikan dosis efektif terkecil untuk masing-masing OAE.88 (level B)87.

4. Pertimbangkan penghentian OAE

Pertimbangan OAE dihentikan apabila bebas bangkitan 2-3 tahun.85

Apabila memungkinkan OAE dapat dihentikan atau digunakan dosis

efektif terendah dan bangkitan terkontrol diharapkan tercapai 6 bulan

sebelum konsepsi90

Tabel 5.3 Pemilihan OAE berdasarkan Bangkitan59

OAE Bangkitan Bangkitan Bangkitan Bangkitan Bangkitan

fokal umum tonik lena mioklonik
sekunder klonik
Phenytoin +A +A +C - -
Carbamazepine +A +A +C - -
Valproat +B +B +C +A +D
Phenobarbital +C +C +C 0 ?+
Gabapentin +C +C ?+D 0 ?+
Lamotrigine +C +C +C +A +-
Topiramate +C +C +C ? +-D
Zonisamide +A +A ?+ ?+ ?+
Levetiracetam +A +A ?+D ?+ ?+
Oxcarbazepine +C +C +C --
Clonazepam +D - - - -

Level of evidence A: efektif sebagai monoterapi, B: sangat mungkin

efektif sebagai monoterapi, C:mungkin efektif sebagai monoterapi, D:

berpotensi efektif sebagai monoterapi.

54
 Tabel 5.4 Pemilihan OAE berdasarkan sindroma epilepsi59

Sindroma Epilepsi Lini Pertama OAE Lini Ketiga Dapat memperburuk

Tambahan bangkitan
Childhood Absence Ethosuximide Ethosuximide, Clobazam, Carbamazepine,
Epilepsy atau (A), lamotigrine, clonazepam, gabapentin,
sindroma absan lamotigrine valproate levetiracetam
oxcarbazepine,
lainnya (C), valproate , topiramate,
phenytoin,
(A) zonisamide pregabalin, tiagabin,
vigabatrin
Juvenile Absance Ethosuximide Ethosuximide, Clobazam, Carbamazepine,
Epilesy atau sindroma (A), lamotigrine , clonazepam, gabapentin,
absan lainnya lamotigrine valproate levetiracetam oxcarbazepine,
(C), valproate , topiramate, phenytoin,
(A) zonisamide pregabalin, tiagabin,
vigabatrin
Juvenile Myoclonic Lamotigrine, Lamotigrine, Clobazam, Carbamazepine,
Epilepsy levetiracetam, levetiracetam, clonazepam, gabapentin,
valproate (D) valproate (D) zonisamide oxcarbazepine,
Topiramate Topiramate phenytoin,
(D) (D) pregabalin, tiagabin,
vigabatrin
Epilepsi dengan Carbamazepin Clobazam,
bangkitan umum tonik e, Lamotigrine, Lamotigrine,
klonik saja oxcarbazepine, levetiracetam,
valproate valproate
Topiramate Topiramate
Epilepsi umum Lamotigrine, Lamotigrine, Clobazam, Carbamazepine,
idiopatik valproate levetiracetam, clonazepam, gabapentin,
Topiramate valproate zonisamide oxcarbazepine,
Topiramate phenytoin,
pregabalin, tiagabin,
vigabatrin

55
Spasme infantil yang Rujuk ke ahli
tidak disebabkan neuropediatri,
karena tuberosklerosis Steroid
(prednisolon/te
trakosasid)
atau vigabatrin
Spasme infantil yang Rujuk ke ahli
disebabkan karena neuropediatri,
tuberosklerosis vigabatrin /
steroid
(prednisolon/
tetrakosasid)

Benign Epilepsy with Carbamazepin Carbamazepin Eslicarbazepi

Centrotemporal spike e (C), e, clobazam, ne acetat,
Lamotigrine , gabapentin lacosamide,
levetiracetam (D), phenobarbital
(D), Lamotigrine, , phenytoin,
oxcarbazepine, levetiracetam, pregabalin,
valproate (C) oxcarbazepine, tiagabine,
Valproate vigabatrin,
Topiramate zonisamide
Sindroma Carbamazepin Carbamazepin Eslicarbazepi
panayiotopaulus & e, Lamotigrine, e, clobazam, ne acetat,
Late onset Childhood levetiracetam, gabapentin lacosamide,
occipital epilepsy oxcarbazepine, (D), phenobarbital
(Tipe Gastaut) valproate Lamotigrine, , phenytoin,
levetiracetam, pregabalin,
oxcarbazepine, tiagabine,
Valproate vigabatrin,
Topiramate zonisamide
Sindroma Dravet Rujuk ke ahli Clobazam, Carbamazepine,
neuropediatri Siripentol gabapentin,
Valproate lamotigrin,
Topiramate oxcarbazepine,
phenytoin,
pregabalin, tiagabin,
vigabatrin
Epilepsi dengan Rujuk ke ahli
gelombang paku neuropediatri
kontinyu selama tidur
dalam, sindroma
LandauKleffner &
Epilepsiastatik
mioklonik

56
Sindroma Lennox Rujuk ke ahli lamotigrine Felbamate, Carbamazepine,
Gastaut neuropediatri rufinamide, gabapentin,
Valproate topiramate oxcarbazepine,
phenytoin, tiagabin,
vigabatrin

5.1.1.4 Pemeriksaan Kadar OAE

Apabila diperlukan pengobatan OAE selama kehamilan maka dibutuhkan

rentang kadar terapi sebelum konsepsi.90 Kadar referensi prekonsepsi lamotigrine

ditentukan setelah kontrasepsi oral yang mengandung estrogen dihentikan dan dosis

lamotigrine diturunkan 50-75%.89

5.1.1.5 Konsultasi prekonsepsi

Wanita dengan epilepsi harus menerima konseling sebelum konsepsi pada

saat diagnosis dan secara berkala selama pengobatan mereka, terutama jika

mereka minum OAE. (level B).85 Wanita epilepsi berkonsultasi dan berdiskusi

tentang pilihan dan dosis OAE berdasarkan pertimbangan risiko terhadap janin

dan terjadinya bangkitan dengan dokter yang kompeten.87 Konsultasi

prekonsepsi harus memberikan pemahaman yang jelas tentang risiko bangkitan

yang tidak terkontrol dan kemungkinan efek teratogenik OAE.90

Untuk sebagian besar pasien, secara umum risiko epilepsi diturunkan ke

anak dari orang tua kecil.85 Konsultasi genetik diperlukan apabila kedua orangtua

memiliki epilepsi atau penyakit yang diturunkan.90 Konsultasi genetik harus

dipertimbangkan apabila salah satu dari orangtua memiliki epilepsi terutama

epilepsi idiopatik dan mempunyai riwayat keluarga epilepsi.88

Wanita dengan epilepsi harus diberi informasi:

57
 1. Pentingnya minum OAE selama kehamilan karena memang diperlukan

karena risiko terhadap ibu dan janin akibat bangkitan konvulsi.90

2. Tentang masalah kehamilan terkait epilepsi, termasuk penghentian

merokok, sebelum konsepsi (level D).85 Wanita epilepsi dan perokok

mempunyai risiko terjadinya kontraksi dan persalinan pre term

dibandingkan dengan wanita bukan epilepsi yang perokok ( RO 3,4;95%

IK:1,8-6,5)92

3. Bahwa 2/3 wanita epilepsi tidak akan mengalami perburukan bangkitan

selama kehamilan (level C).87

4. Tentang kemungkinan terjadi status epileptikus dan SUDEP apabila

merencanakan penghentisn OAE.88

5. Bahwa risiko malformasi pada janin tergantung dari tipe, jumlah dan dosis

OAE.(level B).87

6. Bahwa valproate paling sering dikaitkan dengan terjadinya efek teratogenik

dibandingkan OAE lain. (level D)85

7. Bahwa politerapi yang menggunakan valproate paling sering dikaitkan dengan

terjadinya malformasi konginetal dibandingkan politerapi tanpa valproate.

(level D).85

8. Beserta pasangannya bahwa didapatkan risiko posibel efek samping jangka

panjang neurodevelopment pada anak akibat paparan valrpate. (level C).

Berdasarkan data yang terbatas, paparan carbamazepin dan lamotigrine idak

menimbulkan efek samping neurodevelopment pada anak. Data tentang

levetiracetam dan phenytoin sangat terbatas. Orangtua diberikan informasi

58
 bahwa data tentang keluaran jangja panjang masih berdasarkan jumlah subyek

yang sedikit. (level C).87

Wanita dengan epilepsi harus diyakinkan:

9. Bahwa sebagian bear akan memiliki kehamilan dan persalinan normal.

(level D).85

10. Bahwa tidak didapatkan bukti bangkitan simpel parsial, kompleks parsial, absan

dan mioklonik menyebabkan efek samping terhadap kehamilan atau janin

kecuali mereka jatuh atau cidera.88,90.

11. Bahwa pada umumnya risiko terjadinya BUTK saat persalinan atau 24jam kecil

(1-4%).88

12. Bahwa sebagian besar memiliki anak yang sehat dan risiko terjaidnya

malformasi kongenital kecil apabila tanpa OAE pada perikonsepsi (level C).87

13. Bahwa OAE tidak meningkatkan resiko terjadinya abortus spontan dan stillbirth.

(level C).85

Tabel 5.5 Daftar Konsultasi Prekonsepsi.85

Topik
Risiko janin akibat ibu yang merokok
Konsumsi asam folat
Kepatuhan minum obat
Risiko janin akibat terpapar OAE
Pewarisan
Model pelayanan ( melibatkan dokter saraf dan kandungan)
Pengaruh Kehamilan terhadap Epilepsi
Pengaruh Epilepsi terhadap Kehamilan
Kadar OAE
Keluaran Kehamilan

59
 Rencana dan nasihat setelah melahirkan ( pendekatan multidisiplin)
Menyusui

5.1.2 Penatalaksanaan Setelah Konsepsi

5.1.2.1 Pemeriksaan kadar OAE dan penyesuaian dosis/ penambahan

OAE ke 2

Pemeriksaan rutin kadar OAE dalam plasma saat kehamilan tidak

87,88
direkomendasikan, meskipun untuk beberapa individu memang diperlukan. (level

C). Klinisi melakukan peeriksaan kadar OE dengan beebrapa pertimbangan misalnya,

curiga ketidakpatuhan minum obat, toksisitas dan bangkitan intraktabel.87 Pemeriksaan

kadar OAE mungkin berguna untuk melakukan penyesuaian dosis, apabila terjadi

peningkatan frekuensi bangkitan, yang mungkin sangat terpengaruh oleh kehamilan

(terutama kadar lamotigrine dan phenytoin).88 Sedangkan pedoman epilepsi dan

kehamilan di Australia merekomendasikan pemeriksaan kadar OAE dilakukan setiap 1-

2 bulan sekali. (tidak bermanfaat utnuk valproate).90

Penyesuaian dosis untuk sebagian besar OAE selama kehamilan dipertimbangkan

jika terjadi perubahan frekuensi bangkitan (kecuali untuk lamotigrine dan levetiracetam)

atau curiga toksisitas. (level D). Seorang dokter harus mempertimbangkan bahwa dosis

lamotigrine mungkin perlu ditingkatkan selama kehamilan (level D).85 Seorang dokter

harus berdiskusi dengan pasien untuk mengambil keputusan tentang manfaat dan resiko

60
penyesuaian obat (informed consent) dan apabila memungkinkan dikonsultasikan ke

spesialis epilepsi.88

Pada penelitian EURAP peningkatan dosis dari trimester 1 ke 3 dilakukan pada

26% kehamilan. Peningkatan dosis dan penambahan OAE ke 2 lebih sering pada

kehamilan dengan bangkitan pada trimester pertama.peningkatan dosis dan

penambahan OAE ke 2 lebih sering dikarenakan terjadinya bangkitan daripada

dikarenakan untuk mencegah terjadinya bangkitan. Pada pengobatan dengan

lamotigrine disarankan untuk lebih produktif dilakukan penyesuaian dosis.6

5.1.2.2 Skrining Malformasi

Pemeriksaan kadar alphafetoprotein dilakukan pada usia kehamilan 14-20

minggu.90 Penilaian rinci anatomi janin dengan ultrasonografi untuk mendeteksi

kelainan kongenital struktural janin harus ditawarkan pada semua ibu hamil dengan

epilepsi pada usia kehamilan 18-20 minggu.88,90 (level D) 85,87

5.1.2.3 Pemberian Vitamin K

Apabila minum OAE penginduksi enzim, dipertimbangkan pemberian profilaksis

antenatal vitamin K oral 20 mg per hari dalam 4 minggu terakhir kehamilan. Apabila

vitamin K tidak diberikan antenatal, maka vitamin K 10 mg diberikan injeksi intravena

pelan selama lebih dari 10 menit pada saat persalinan atau persalinan preterm.90 tidak

didapatkan cukup bukti untuk merekomendasikan penggunaan vitamin K oral secara

rutin pada wanita penyandang epilepsi yang minum OAE penginduksi enzim untuk

mencegah perdarahan pada bayi baru lahir (level D). Tidak didapatkan cukup bukti

untuk merekomendasikan pemberian vitamin K oral pada ibu (phytomenadione 10 mg

per hari) ditrimester ketiga kheamilan (level D).85

61
 5.1.2.4 Pemberian Dexamethason

Wanita epilepsi yang minum OAE penginduksi enzim hepar, yang membutuhkan

kortikosteroid antenatal untuk mencegah morbiditas pernapasan neonatal, harus menerima

2 kali lipat dosis standar betametason/ deksametason (48 mg selama 12-24 jam). (level

D).85 Wanita epilepsi yang minum OAE penginduksi, enzim yang berisiko melahirkan

preterm, tidak direkomendasikan pemberian kortikosteroid antenatal dengan dosis dua kali

lipat untukprofilaksis terjadinya sindrom gangguan pernafasan pada bayi baru lahir (level

D).87

5.2 Penatalaksanaan Wanita Epilepsi dengan Kehamilan yang Tidak

Direncanakan

Wanita epilepsi yang minum OAE dengan kehamilan yang tidak direncanakan

harus segera berdiskusi tentang pengobatannya dengan spesialis epilepsi. Tidak pernah

direkomendasikan untuk menghentikan atau mengubah OAE secara mendadak tanpa

diskusi atau penjelasan dari ahli epilepsi. Penatalaksaan wanita epilepsi dengan kehamilan

yang tidak direncanakan dilakukan secara individual, harus disepakato antara pasien

dengan spesialis epilepsi, mungkin termasuk perubahan dosis jenis OAE yang risikonya

minimal terhadap janin. OAE tidka boleh dihentikan atau diubah tanpa diskusi yang tepat,

meskipun untuk obat berisiko tinggi seperti valproate, masih merupakan obat pilihan untuk

epilepsi tertentu, tetap harus didiskusikan tentang risiko dan manfaatnya.87

Berdasarkan penelitian EURAP, pada wanita epilepsi dengan kehamilan yang

minum valproate, 93 subyek dihentikan pengobatannya, 38 subyek diganti.

62
 Berdasarkan penelitian EURAP, pada wanita epilepsi dengan kehamilan yang

minum valproate, 93 subyek dihentikan pengobatannya, 38 subyek diganti dengan OAE

lain dan 1588 subyek tetap dengan terapi valproate. Probabilitas terjadinya BUTK lebih

rendah pada subyek yang tetap mendapatkan terapi valproate pada trimester pertama dan

selama masa kehamilan. BUTK 2 x lebih sering terjadi pada kelompok yang diganti OAE

lain (29%) dibandingkan dengan kelompok yang pengobatannya tetap dengan valproate

(16%).93

Usulan pendekatan penatalaksanaan wanita epilepsi dengan kehamilan yang tidak

direncanakan oleh Scottish Intercollegiate Guidelines Network/ SIGN 2015 (Ganbar 5.1).85

1. Wanita epilepsi tetap disarankan minum OAE

2. Dirujuk ke spesialis epilepsi untuk review diagnosis dan pengobatan, diberi informasi

tentang risiko teratogenik OAE dn risiko gangguan neurodevelopment akibat paparan

valproate

3. Melibatkan spesialis saraf dan kandungan, diberi informasi tentang risiko dan manfaat

OAE.

63
 -Konsultasi tentang
penatalaksanaan epilepsi dan
Wanita/ gadis +
risiko OAE selama kehamilan
epilepsi + OAE
Saran tentang kontrasepsi
Melibatkan keluarga/pengasuh
Gadis Pastikan mendapat pelayanan
spesialis yang tepat saat
peralihan dari anak ke dewasa
dan transisi dari masa anak ke
masa dewasa
Dokter umum terlihat dalam
memastikan pasien menerima
informasi dan perawatan yang
sesuai
Kehamilan yang Konsultasi prekonsepsi yang
direncanakan komprehensif
Kehamilan yang tidak Disarankan untuk tetap
direncanakan minum OAE
Perkenalkan tentang prekonsepsi,
diskusi mungkin melibatkan dokter
umum dengan menggunakan daftar
informasi
-diagnosis
-klasifikasi
-kepatuhan pengobatan
-risiko SUDEP
Harus dengan arahan spesialis untuk
pemberian OAE
Saran kontrasepsi
Rujuk ke spesialis epilepsi untuk review
diagnosis dan pengobatan
Nasihati tentang risiko teratogenik OAE
Nasihati risiko gangguan
neurodevelopment pada paparan
valproate
Rujuk ke spesialis epilepsi untuk review
diagnosis dan pengobatan
Nasihati tentang risiko teratogenik OAE
Nasihati risiko gangguan
neurodevelopment pada paparan
valproate
64
 Review diagnosis dan terapi
epilepsi oleh ahli epilepsi
Kehamilan yang
direncanakan
Dimulai pemberian
asam folat 5mg/hari
Pertimbangkan penghentian
OAE jika bebas bangkitan
2-3 tahun?
Tidak
Minum OAE teratogenik
Tidak
Pertimbangkan kemungkinan
dengan dosis OAE yang lebih
rendah
Apabila hamil Perawatan di klinik Assesment dan follow up
(direncanakan/ yang terdapat dokter neurodevelopmental
tidak) saraf dan kandungan Diskusi kontrasepsi dan
informasi tentang kehamilan selanjutnya post
manfaat dan risiko partum
Review Pengobatan
OAE
Diskusikan tentang risiko SUDEP dan SE
Ya Tidak
(pengaruhnya terhadap pekerjaan/ gaya hidup)
Penatalaksanaan
Terjadi bangkitan
penghentian OAE
Ya
Ya Pertimbangkan pilihan lain Tidak
yang sesuai
Ya -Konsultasi
-Optimalkan dosis
-Peresepan dengan merek /
gunakan 1 formulasi secara
konsisten
Ganti dengan OAE yang
kurang teratogenik
Lanjutkan pengawasan
65
Gambar 5.1 Usulan Pendekatan penatalaksanaan wanita epilepsi dengan OAE. (lanjutan).85

BAB VI
RINGKASAN

Wanita epilepsi dengan kehamilan sebagian besar memberikan keluaran yang

baik bagi ibu dan anak, namun masih dihadapkan pada risiko tejadinya bangkitan

pada ibu dan efek teratogenik OAE pada janin. Penatalaksanaan epilepsi dengan

kehamilan bertujuan mengontrol bangkitan dengan efek samping yang minimal

terhadap ibu dan janin, dipersulit dengan kurangnya bukti penelitian yang

berdasarkan bukti kelas 1. Oleh karena itu, memahami tentang epilepsi pada

kehamilan sangat penting agar penatalaksanaan epilepsi pada kehamilan

memberikan keluaran yang terbaik bagi ibu dan anak.

Pada kehamilan terjadi suatu perubahan anatomi dan fisiologi dari ibu untuk

memenuhi kebutuhan perkembangan janin. Perubahan anatomi dan fisiologi pada

ibu dapat mempengaruhi perjalanan dari epilepsi ( terjadinya bangkitan). Di sisi

lain terdapat janin yang sedang berkembang pada periode tertentu perkembangan

janin rentan diinduksi oleh suatu paparan yang menyebabkan terjadinya suatu

kelainan.

Pada saat terjadi BUTK, terjadi suatu perubahan fisiologi pada ibu, yang

terdiri dari fase kompensasi dan dekompensasi. Pada fase kompensasi mekanisme

fisiologi masih mencukupi kebutuhan metabolisme yang meningkat, sedangkan

pada fase kompensasi terjadi kegagalan mekanisme fisiologi untuk memenuhi

66
kebutuhan metabolisme yang meningkat, menyebabkan hipoksia, perubahan

metabolisme otak dan sistemik, perubahan otonom yang menetap dan fungsi

kardiorespirasi gagal mempertahankan homeostatis.

Sebagian besar wanita epileps tidak mengalami perubahan frekuensi

bangkitan dengan sebelum kehamilan. Sebagian besar wanita epilepsi bebas

bangkitan selama kehamilan dan angka kejadian status epileptikus tidak lebih

sering dibandingkan periode hidup lainnya. Bangkitan paling sering terjadi pada

masa peripartum. Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi terjadinya

bangkitan saat kehamilan yaitu faktir behaviour, perubahan fisik, perubahan

farmakokinetik OAE danfluktuasi alami frekuensi bangkitan. Bangkitan yang

terjadi 1 bulan sebelum konsepsi merupakan prediktor kuat terjadinya bangkitan

saat kehamilan. BUTK selama kehamilan dapat berpengaruh terhadap ibu dan

janin. Bangkitan pada ibu dapat mengakibatkan kematian ibu, persalinan preterm,

tenggelam, kecelakaan dan kebakaran, sedangkan terhadap anak dapat

mengakibatkan kematian janin, SGA dan kognitif yang rendah. Bangkitan fokal

pada umumnya tidak berpengaruh terhadap janin.

Berdasarkan FDA, OAE termasuk kategori C dan D, kecuali valproate

(kategori X). OAE selama kehamilan dapat mengalami suatu perubahan

farmakokinetik pada tahap absorbsi, distribusi, metabolisme dan eksresi, sehingga

kadar obat dalam plasma dapat menurun dan dapat menyebabkan terjadinya

bangkitan. Penggunaan OAE selam kehamilan dapat berpengaruh pada ibu dan

anak. Pengaruh OAE terhadap ibu yaitu terkait efek samping obat, terjadinya

bangkitan selama kehamilan, dan terkait keluaran kehamilan. Pengaruh OAE pada

67
anak yaitu risiko terjadinya efek teratogenik, yang terdiri dari kematian organisme,

gangguan pertumbuhan janin, kelainan struktural dan fungsional. Valproate

merupakan OAE yang paling sering dikaitkan dengan terjadinya kelainan struktural

dan fungsional pada anak.

Penatalaksanaan epilepsi pada kehamilan dilakukan dengan pendekatan

individual, idealnya melibatkan suatu tim yang terdiri dari dokter saraf, doktr

kandungan, dokter umum, perawat dan farmasi klinik, dengan pengetahuan tentang

berbagai aspek dari epilepsi pada kehamilan. Berdasarkan SIGN 2015,

penatalaksanaan epilepsi dengan kehamilan yang direncanakan maupun tidak,

dirujuk ke spesialis epilepsi untuk review diagnosis dan pengobatan.

Penatalaksanaan epilepsi dengan kehamilan yang direncanakan terdiri dari

penatalaksanaan sebelum dan sesudah konsepsi. Penatalaksanaan sebelum konsepsi

meliputi : 1) Pemilihan kontrasepsi yang sesuai, 2) Pemberian asam folat, 3)

Pemilihan OAE yang sesuai, penggantian OAE apabila memungkinkan dan

pertimbangan penghentian OAE, 4) Pemeriksaan kadar OAE, 5) Konsultasi

prekonsepsi. Penatalaksanaan setelah konsepsi meliputi : 1)Pemeriksaan kadar

OAE (tidak rutin dilakukan) dan penyesuaian dosis/penambahan OAE ke-2,

2).Skrinning Malformasi (level D), 3) Pemberian Vitamin K (level D), 4)

Pemberian Dexamethasone (level D).

Penatalaksanaan epilepsi dengan kehamilan yang tidak direncanakan harus

segera didiskusikan dengan spesialis epilepsi untuk review diagnosis dan

pengobatan.Tidak pernah disarankan untuk menghentikan OAE secara mendadak

atau penggantian OAE tanpa diskusi atau penjelasan dari spesialis epilepsi.

68
Penghentian, penggantian OAE, perubahan dosis OAE harus disepakati antara

pasien dan spesialis epilepsi, setelah didiskusikan tentang manfaat dan risikonya.

DAFTAR PUSTAKA

1. Krishnamurty KB. Managing Epilepsy During Pregnancy : Assesing Risk

adn Optimizing Care. Current Treatment Options in Neurology. 2012 ; 14 :
348-355

2. Reimers A & Brodtkob E. Second-generation antiepileptic drugs and

pregnancy: a guide for clinicians. Expert Rev. Neurother. 2012; 12 (6) : 707-
717

3. Artama M, Ahola J, Raitanen J, Uotila J, Gissler M, Isojarvi J, Auvinen A.

Women treated for epilepsy during pregnancy : outcomes from a nationwide

population-based cohort. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017:1-10

4. Abe K, Hamada H, Yamada T, Obata-Yasuoka M, Minamakami H,

Yoshikawa H. Impact of planning of pregnancy in women with epilepsy on

seizure control during pregnancy and on maternal and neonatal outcomes.

Seizure. 2014 ; 23: 112-116

5. Chamber C & Schaefer C. Epilepsy and Antiepileptic Mechanism. In :

Schaefer C, Peters P, Miller RK. (Eds). Drugs during Pregnancy and

Lactation. 3rd ed. Oxford. Elsevier. 2015 ; 251-291

6. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al.

Seizure control and treatment changes in pregnancy : Observations from the

EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia. 2013 ; 54 : 1621-1627

69
7. Hart, LA & Sibai, BM, 2013. Seizures in pregnancy : epilepsy, eclampsia,

and stroke. Semin Perinatol 37 : 208-24

8. Campbell E, Kennedy F, Russell A, Smithson WH, Parsons L, Morrison PJ,

et al. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy:

updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers.

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014; 85 : 1029-1034

9. Velez-Ruiz N & Pennel PB. Issues for Woman with Epilepsy. Neurol Clin.

2015:1-15

10. Gerard EE & Meador KJ. An Update on Maternal Use of Antiepileptic

Medications in Pregnancy and Neurodevelopment Outcomes. J Pediatr

Genet. 2015;4: 94-110

11. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-

Smith J, et al. Effects of fetal antiepileptic drug exposure. Outcomes at age

4.5 years. Neurology. 2012;78: 1207-1214

12. Christensen J, Gronborg TK, Sorensen MJ, Schendel D, Parner ET,

Pederson LH, et al. Prenatal valrpate exposure adn risk of autism spectrum

disorders and childhood autism. JAMA. 2013;309:1696-1703

13. Sabers A. Seizure Control During Pregnancy. In : Harden CL, Thomas SV,

Tomson T.(Eds). Epilepsy in Woman. I ed. Pondicherry : John Wiley &

Son. 2013 : 91-100

14. Meador KJ. Epilepsy: Pregnancy in women with epilepsy-risks and

management. Nature Reviews Neurology, 2014; 10: 614-616

70
15. Tomson T, Landmark CJ, Battino D. Antiepileptic drug treatment in

pregnancy: changes in drug disposition and their clinical implications.

Epilepsia. 2013; 54: 405-14

16. Tan EK & Tab EK. Alterations in physiology and anatomy during

pregnancy. Best Practs Res Clin Obstet Gynaecol. 2013:27 (6):791-802

17. Chang J & Streitman D. Physiologic Adaptations to Pregnancy. Neurol Clin.

2012; 30: 781-789

18. Peters P, Miller RK and Schaefer C. General commentary on drug theraphy

and drug risks in pregnancy, In : Schaefer C, Peters P, Miller RK. (Eds).

Drugs during in pregnancy an Lactatiom. 3rd ed. Oxford. Elsevier, 2015: 1-

23

19. Costantine MM. Physiologic and pharmakokinetic changes in pregnancy,

Front Pharmacol, 2014; 5: 65-71

20. Wlodarczyk BJ, Palacios AM, George TM, Finnel RH. Antiepileptic Drugs

and Pregnancy Outcomes. Am J Med Genet Part A. 2012 : 1-20

21. Sadler TW. Langmans Medical Embriology. 12 th ed. Baltimore.

Lippincott Williams & Wilkins. 2012.

22. Organization of Teratology Information Specialist. Factsheet. Critical

Periods of Development. 2015. https://mothertobaby.org/fact-

sheets/critical-periods-development/

23. Di Pietro JA. Prenatal development. Ebcyclopedia of infant and Early

Childhood Development. 2008; 2 : 604-614

71
24. Detoledo J. Pregnancy In Epilepsy: Issues Of Concern. In : Gidal BE,

Harden CL. (Eds). Epilepsy in Women: The Scientific Basis for Clinical

Management Newyork. Elsevier. Academic Press. 2008 : 169-180

25. Fisher R.S, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, et al.

Operational classification of seizure types by the International League

Againts Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for

Classification and Terminology. Epilepsia. 2017;5 8: 522-530

26. Penderis J. Pathophysiology of epileptic seizures. In Practice. Bmj.com.

2014;36:3-9

27. Statsform CE. Recognizing Seizures and Epilepy; Insight from

Pathophysiology. In : Miller JW & Goodkin HP (Eds). Epilepsy, 1st Ed. John

Wiley & Sons, 2014

28. CharalambousM, Gomes SA, Papageorgiou S, Orioles M.Epileptic Seizures

Versus Syncope: Pathophysiology and Clinical Approach. Veterinary

Evidence. 2017;2(1):1-12

29. Waheed A, Pathak S, Mirza R. Epilepsy: A brief review. Pharmator;

2016;4(9);21-28

30. Fisher SR. Redefining epilepsy. Curr Opin Neuro.l 2015, 28:130-135

31. Wolf P, KoeppM. Reflex Epilepsies. In: Handbook of Clinical Neurology.

Stefan H, Theodore WH. (Eds). Elsevier. 1st Ed. Amsterdam. 2012 : 257

32. Irmen F, Wehnert, Lemieux L. Do reflex seizures amd spontaneous seizures

form acontinuum? Triggering factors and possible common mechanisms.

Seizure. 2015; 25: 72-792

72
33. Kasteleijn-Nolst Trenite, D. G. A. Provoked and reflex seizures: Surprising

or common?. Epilepsia. 2012;53:105-113

34. Scheffer I E, Berkovic S, Capovilla G, Connolly MB, French J, Guilhoto L,

et al. ILAE classification Commisions for Classification and Terminology.

Epilepsia. 2017;58: 512-521

35. Shorvon S. The Management od=f Status Epilepticus. Journal of Neurology,

Neurosurgery & Psychiatry. 2001; 70:ii22-ii7

36. Shorvon SD. In: Shorvon SD. Handbook of Epilepsy Treatment

Forms.Causes and Therapy in Children and Adults. 2nd Ed. Massachusetts.

Blackwell 2005:2011 -218

37. Cagnetti C, Lattanzi S, Foschi N, Provinviali L, Silvestrini M. Seizure

course during pregnancy in catamenial epilepsy. Neurology. 2014;83:339-

344

38. Thomas SV, Syam U, Devi J S. Predictors of seizures during pregancy in

women with epilepsy. Epilepsia. 2012; 53:e85-e88

39. Brodtkorb E & Reimers A. Seizure control and pharmacokinetics of antiepileptic

drugs in pregnant women with epilepsy. Seizure. 2008; 17: 160-165

40. Vajda FJE, OBrien TJ, Graham J, Lander CM, Eadie MJ. The Outcomes of
pregnancy in Women with Untreated Epilepsy. Seizure. 2014. 1-16

41. Reisinger TL, Loring DW, Pennell PB, Meador KJ. Newman M, Antiepileptic drug
clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy.
Epilepsy & Behavior. 2013; 29: 13-18

42. Sveberg L, Svalheim S, Tauboll E. The impact of seizure onpregnancy and

delivery. Seizure. 2015; 28: 35-38

73
43. Bansal R, Jain G. Charbanda PS, Goyal MK, Suri V. Maternal and neonatal
complication during pregnancy in women with epilepsy. Int J Epilepsy. 2016: 1-6

44. Hiilesma VK & Teramo KA. Fetal and Maternal Risk with Seizures. In: Harden
CL, Thomas SV, Tomson T. (Eds). Epilepsy in Woman. I ed. Pondicherry: John
Wiley & Son. 2013: 115-127

45. Kinney M o & Morrow J. Epilepsy in pregnancy. BMJ. 2016; 353 : i2880

46. MacDonald SC, Bateman BT, McElrath Tf, Hernandez-Diaz S. Mortality and
Morbidity During Delivery Hospitalization Among Pregnant Women With
Epilepsy in the United States. JAMA neurology. 2015;72(9):981-988

47. Chen Y, Chiou H, Lin H, i Lin H. Affect of Seizure During Gestation on Pregnancy
Outcomes In Women With Epilepsy Arch Neurol. 2009;66(8):979-984

48. Rauchenzauner M, Ehrensberger M, Prieschl M, Kapelari K, Bergmann M, Walser

G, et al. Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drug during
pregnancya matter of importance for the baby?J Neurol.2013;260:484

49. Dahal S, Bhandari S, Bhatt D. Anti-epileptic Drugs Used During Pregnancy.

Journal of Biomedical and Pharmaceutical Research. 2017; 6: 12-17

50. Nashef LAM, Moran N, Lailey S, Richardson MP. Epilepsy and pregnancy. In :
Marh SM, Nashef LAM, Brex PA. (Eds). Neurology and Pregnancy Clinical
Management. London. Informa Heathcare. 2012 : 96-121

51. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig JJ, Lindhout D, Perucca E. Antiepileptic

drugs and intrauterine death. A prospective observational study from EURAP.
Neurology. 2015;85:1-8

52. Thomas SV, Jose M, Divakaran, Sarma PS. Malformation risk of antiepileptic drug
exposure during pregnancy in woman with epilepsy: Result from a pregnancy
registry in South India. Epilepsia, 2017, 6: 1-8

53. Vinten J, Adab N, Vinten J, Adab N, Kini U, MRCP, Gorry J, Gregg J, Baker GA.
Nauropsychological effects of exposure to anticonvulsant medication in utero.
Neurology. 2005; 64: 949-954

54. Adab N, Kini U, Vinten J, Ayres J, Baker G, Clayton-Smith, et al. The longer term
outcome of children born to mothers with epilepsy. Journal of
neurology,Neurosurgery, and Psychiatry. 2004; 75(11), 1575-1583

74
55. Shallcross, Bromley RL, Irwin B, Bonnett LJ, Morrow J, Baker GA. Child
development following in utero exposure Levetiracetam vs sodium valproate.
Neurology. 2011;76:383-389

56. Shallcross,R Bromley RL, Cheyne CP, Gracia-Finana M, Irwin B, Morrow J, baker
GA. In utero exposure to levetiracetam vs valproate. Development and language at
3 years of age. Neurology. 2014;82:213-221

57. Borgelt LM, Hart FM, Bainbridge JL. Epilepsy during pregnancy: focus on
management strategies. Int J Womens Health. 2016;8:505-517

58. Forgacs PB, Pennel PB. Effect of Pregnancy on AED Kinetics. In : Harden CL,
Thomas SV, Tomson T. (Eds). Epilepsy in Woman. Ied. Pondicherry: John Wiley
& Son. 2013: 101-114

59. Gunadharma S, Kustiowati E, Husna M. Terap. In: Kusumastuti K, Ghunadharma

S, Kustiowati E. (Eds). Pedoman Tatalaksana Epilepsi. 5th ed. Surabaya.
Airlangga University Press. 2014: 31-32

60. Brwn C. Pharmacological management of epilepsy. Prog. Neurol. Psychiatry.

2016;20:27-34c

61. Pennell PB, Peng L, Newport DJ, Richie JC, Koganti A, Holley DK, Newman M,
Stowe ZN. Lamotrigine in pregnancy: clearance, therapeutic drug monitoring, and
seizure frequency. Neurology. 2008;70:2130-2136

62. Viale L, Allotey J, Cheong-See F, Arroy-Manzano D, Mccorry D, Bagary M, et al.

Epilepsy in pregnancy and reproductive outcomes: a systematic review and meta-
analysis. The Lancet. 2015; 386: 1-8

63. Duong A, Steinmaus C, McHale CM, Vaughan CP, Zhang L. Reproductive and
Developmental Toxicity of Formaldehyde: A. Systematic Review. Mut Res.
2011;728(3):118-138

64. Tomson T & Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol.
2012; 11: 803-813

65. Petersen I, Collings SL, McCrea RL, Nazereth I, Osborn DP, Cowen PJ, Sammon
CJ. Antiepileptic drugs prescribed in pregnancy and prevalence of major

75
 congenital malformations: comporative prevalence studies. Clinical Epidemiology.
2017;9: 95-103

66. Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, et al.
Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012; 78:
1692-9

67. Meador KJ. Risk during pregnancy in women with epilepsy. The Lancet. 2015;
386:1-2

68. Harden CL. Pregnancy adn Epilepsy. Continuum (Minneap Minn)

2014;20(10:600-79

69. Holmes LB, Mittendorf R, Shen A, Smith CR, Hernandez-Diaz S. Fetal Effect of
Anticu\onvulsant Polytherapies Different Risk Form Different Drug
Combinations. Arch Neurol. 2011;68(10):1275-1281

70. Vajda FJE, Obrien TJ, Lander CM Graham J, Eadie MJ Antiepileptic drug
combinations not involving valproate and the risk of fetal malformations.
Epilepsia. 2016; 57 (7):1048-52

71. Vajda FJE, Obrien TJ, Lander CM Graham J, Eadie MJ. The teratogenicity of the
newer antipiletic drugs an update. Acta Naurol Scand. 2014; 130: 234-8

72. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al. Dose-

dependent risk os malformations with antiepileptic drugs:an analysis of data form
the EURAP epilepsy and pregnancy registry. The Lancet Neurology. 2011; 10:
609-617

73. Vajda FJE, Obrien TJ, Lander CM Graham J, roten A, Eadie MJ. Teratogenesis
in repeated pregnancies in antiepileptic drug-treated women. Epilepsia. 2013;
54(1):181-186

74. Campbell E, Devenney E, Morrow J. Recurrence risk of congenital malformations

in infants exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsia. 2013: 54(1):165-171

75. Bromley R. The treatment of epilepsy in pregnancy: the neurodevelopmental risk

associated with exposure to antiepileptic drugs. J Reprotox. 2016: 2013-210

76. Meador KJ & Loring DW. Developmental effect of antiepileptic drugs and the
need for improved regulations. Neurology. 2016;86:297-306

76
77. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, May R, Baker G A, Clayton-Smith J, et al.
Fetal antiepileptic drug drug exposure: Adaptive and emotional/behavioral
functioning at age 6 year. Epilepsy & Behavior : E&B. 2013; 29(2): 308-315

78. The American Collage of Obstetrician and Gynecologist. Practice Bulletine No.
134: Fetal GrowthRestriction. Obtet Gynecal. 2013; 121(5): 1122-33

79. Killie D, Pedersen H, Kjaersgaard MI, Pamer ET, Vestergaard M, Serensen MJ, et
al. Epilepsia. 2014;55(11):1714-21

80. Kini U. Fetal AED Syndromes. In : Harden CL, Thomas SV, Tomson T. (Eds).
Epilepsy in Woman. I ed. Pondicherry: John Wiley & Son. 2013: 164-168

81. Gedzelman & Meador KJ. Antiepileptic drugs in women with epilepsy during
pregnancy. Ther Adv Drug Saf. 2012; 3(2): 71-87

82. Bruce LE, Palacios AM, Wlodarczyk BJ, Finnell RH. Mechanisms of Teratogenic
Effect of AEDs. In: Harden CL, Thomas SV, Tomson T. (Eds). Epilepsy in
Woman. I ed. Pondicherry: John Wiley & Son. 2013: 136

83. Etemad L, Moshiri M, and Moallem SA. Epilepsy drugs and effect on fetal
development: Potential mechanism. J Res Med Sci. 2012; 17(9): 876-881

84. Gedzelman ER & Meador KJ. Postnatal Cognitive Development In : Harden CL,
Thomas SV, Tomson T. (Eds). Epilepsy in Woman. I ed. Pondicherry: John Wiley
& Son. 2013: 170-180

85. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and management of

epilepsy in adults. A national clinical guideline. 2015: 31-45

86. Herzog AG Mandle HB, Cahill KE, Fowler KM, Hauser WA. Predictors of
unintended pregnancy in women with epilepsy. Neurology. 2017;88(8):728-733

87. Royal collage of Obstetricans & Gynecologists. Epilepsy in pregnancy. Green-top

Guideline.no. 68. 2016: 1-33

88. National Institute for Health and Care Excellence. Epilepsies: diagnosis and
management. 2012 (updated 2016): 1-111

77
89. Sabers A. Algorithm for lamotrigine dose adjusment before, during, and after
pregnancy. Acta Neurol Scand. 2012: 126: e1-e4

90. Department of Health, Government of South Austrlia. South Australian Perinatal

Practice Guidelines. Epilepsy and pregnancy management. 2014: 1-14

91. Hordagoda H. Epilepsy in pregnancy. Sri Lanka Journal of Obstetrics and

Gynaecology. 2013; 35: 1-2

92. Harden CL, Harden, Hopp J, Ting, TY, Pennel PB, French JA, Hauser WA, et al.
Practice Parameter update: Management issues for women with epilepsy---Focus
on pregnancy (an evidence-based review): Obstetrical complications and change
in seizure frequency. Neurology. 2009;73:126-132

93. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Perucca E, et al.

Withdrawl of valproic acid treatment during pregnancy and seizure outcome:
Observations from EURAP. Epilepsia. 2016:1-5

78