BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Depresi termasuk salah satu diantara gangguan suasana hati (mood),

dimana gejala utamanya dapat berupa afek depresif, kehilangan minat dan
berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan
menurunnya aktivitas. Hal ini dihubungkan dengan peran beberapa
neurotransmiter aminergik.1
Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu Antidepresan
Trisiklik dan Tetrasiklik, Selective serotonin reuptake inhibitors(SSRI),
Serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors(SNRI), Atypical antidepressants,
Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (NDRI), dan Monoamine
oksidase inhibitors (MAOI).2
Perbedaan jenis antidepresan membedakan efektivitas, keamanan dan efek
samping, oleh karena itu pemilihan antidepresan berdasarkan beberapa
kriteria, antara lain: tolerabilitas, reaksi obat sebelumnya, kondisi medis yang
menyertai, interaksi obat dan faktor harga yang sesuai dengan kemampuan
pasien.2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

OBAT ANTIDEPRESAN

Depresi termasuk salah satu diantara gangguan suasana hati (mood),

dimana gejala utamanya dapat berupa afek depresif, kehilangan minat dan
berkurangnya energi yang menuju meningkatnya keadaan mudah lelah dan
menurunnya aktivitas. Hal ini dihubungkan dengan peran beberapa
neurotransmiter aminergik.1 Antidepresan merupakan obat-obat yang efektif pada
pengobatan depresi, meringankan gejala gangguan depresi, termasuk penyakit
psikis yang dibawa sejak lahir.2

Antidepresan terbagi menjadi beberapa golongan, yaitu:2

1. Antidepresan Trisiklik dan Tetrasiklik

2. Selective serotonin reuptake inhibitors(SSRI),
3. Serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors(SNRI),
4. Atypical antidepressants,
5. Monoamine oksidase inhibitors(MAOI).
6. Melatonergic antidepressant

Perbedaan jenis antidepresan membedakan efektivitas, keamanan dan efek

samping, oleh karena itu pemilihan antidepresan berdasarkan beberapa kriteria,
antara lain: tolerabilitas, reaksi obat sebelumnya, kondisi medis yang menyertai,
interaksi obat dan faktor harga yang sesuai dengan kemampuan pasien.2

Antidepresan terutama digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-

kompulsif, gangguan ansietas menyeluruh, gangguan panik, gangguan fobik dan
pada kasus tertentu, enuresis nokturnal (antidepresn trisiklik) dan bulimia nervosa
(fluoxetine). 2

Pengaruh antidepressan pada neurotransmitter biogenik amin memiliki

mekanisme yang berbeda pada setiap golongan antidepressan. Terapi jangka
panjang dengan obat-obat tersebut telah membuktikan pengurangan reuptake
norepinephrine atau serotonin atau keduanya, penurunan jumlah reseptor beta
pasca sinaptik, dan berkurangnya pembentukan cAMP.2

Gambar : skema diagram tempat kerja obat antidepressan

1. ANTIDEPRESI TRISIKLIK DAN TETRASIKLIK

Anti depresan trisiklik dan tetrasiklik merupakan anti depresan
generasi pertama untuk mengatasi pasien depresi. Belakangan ini
kedudukan antidepresan trisiklik telah digeser oleh anti depresan baru
karena ditolerir dengan lebih baik dan faktor keamanan. Pemberian
antidepresan trisiklik secara oral diserap dengan baik dan level puncak
dalam plasma dicapai setelah 2-6 jam, namun reaksi klinik optimum
setelah 2-4 minggu pemberian. Antidepresan trisiklik menghambat
ambilan neropinefrin dan serotonin ke neuron. Terapi jangka panjang
menyebabkan perubahan dalam reseptor-reseptor sistem saraf pusat
tertentu. Obat penting dalam grup ini adalah imipramin, amitriptilin,
desipramin, suatu derivat demetilasi imipramin,nortriplin, protriptilin dan
doksepin. Amoksapin dan maprotilin disebut generasi kedua untuk
membedakannya dengan antidepresan trisilik yang lama. Obat generasi
kedua ini mempunyai kerja yang sama dengan imipramin, meskipun
memperlihatkan farmakokinetik yang sedikit berbeda. Semua
antidepresantrisiklik (TCA) memiliki efek terapi yang sama dan pilihan
tergantung pada toleransi efek samping dan lama kerja obat. Pasien yang
 tidak responsif dengan salah satu TCA dapat diberikan pilihan obat lain
dalam golongan ini.2,3
A. Cara kerja
Menghambat uptake neurotransmiter:
TCA menghambat ambilan norepinefrin dan serotonin neuron masuk
ke terminal saraf prasinaptik. Dengan menghambat jalan utama
pengeluaran neurotransmiter, TCA akan meningkatkan konsentrasi
monoamin dalam celah sinaptik, menimbulkan efek antidepresan.
Teori ini dibantah karena beberapa pengamatan seperti potensi TCA
menghambat ambilan neurotransmiter sering tidak sesuai dengan efek
antidepresi yang dilihat di klinik. Selanjutnya, penghambatan ambilan
neurotransmiter terjadi segera setelah pemberian obat sedangkan efek
antidepresan TCA memerlukan beberapa waktu setelah pengobatan
terus menerus. Hal ini menunjukkan ambilan neurotransmiter yang
menurun hanyalah satu peristiwa awal yang tidak ada hubungan
dengan efek antidepresan. Diperkirakan bahwa densitas reseptor
monoamin dalam otak dapat berubah setelah 2-4 minggu penggunaan
obat dan mungkin penting dalam mulainya kerja obat.2,3
Penghambat reseptor:
TCA juga menghambat reseptor serotonik,adrenergik, histamin dan
muskarinik. TCA meningkatkan pikiran, memperbaiki kewaspadaan
mental,meningkatkan aktivitas fisik dan mengurangi angka kesakitan
depresi sampai 50-70% pasien. Peningkatan perbaikan alam pikiran
lambat, memerlukan 2 minggu atau lebih. Obat-obat ini tidak
menyebabkan stimulasi SSP atau peningkatan pikiran pada orang
normal. Toleransi terhadap sifat antikolinergik TCA berkembang
dalam waktu singkat. Beberapa toleransi terhadap efek autonom TCA
juga terjadi. Ketergantungan fisik dan psikologik telah dilaporkan.Obat
dapat digunakan untuk memperpanjang pengobatan depresi tanpa
kehilangan efektivitas.2,3
B. Penggunaan dalam terapi
Antidepresan trisiklik efektif mengobati depresi mayor yang berat.
Beberapa gangguan panik juga responsif dengan TCA, lmipramin telah
digunakan untuk mengontrol ngompol (kencing ditempat tidur) anak -
anak (lebih tua dari 6 tahun) karena obat menyebabkan kontraksi sfingter
interna kandung kencing. Pada waktu ini digunakan secara hati-hati karena
terjadi aritmia jantung dan masalah kardiovaskular lainnya yang
berbahaya.Indikasi TCA yaitu untuk depresi berat termasuk depresi
psikotik kombinasi dengan pemberian antipsikotik, depresi melankolik dan
beberapa jenis ansietas. Klomipramin banyak digunakan untuk gangguan
obsesif kompulsif penggunaan lainnya adalah untuk migren, sakit kepala,
enuresis dan nyeri kronik.2,3
C. Farmakokinetik
TCA mudah diabsorbsi per oral dan karena bersifat lipofilik,
tersebar luas dan mudah masuk SSP. Pelarutan lipid ini juga menyebabkan
obat mempunyai waktu paruh panjang, misalnya 4-17 jam untuk
imipramin. Respons pasien digunakan untuk menetapkan dosis. Periode
pengobatan awal biasanya 4 - 8 minggu. Dosis dapat dikurangai perlahan
kecuali bila terjadi relaps.3
Obat-obat ini dimetabolisme oleh sistem mikrosomal hati dan
dikonjugasi dengan asam glukuronat. Akhirnya, TCA dikeluarkan sebagai
metabolit non-aktif melalui ginjal.3
D. Efek samping
Efek psikiatrik: suatu efek merugikan yang utama dari obat trisiklik
dan tetrasiklik dan antidepresan lainnya adalah kemungkinan
menginduksi episode manik pada pasien gangguan bipolar I dan pada
pasien tanpa riwayat gangguan bipolar I. Adalah penting untuk
menggunakan dosis rendah obat risiklik dan tetrasiklk pada pasien
tersebut atau menggunakan obat seperti fluoxetine (Prozac) atau
berupa bupropion (Willbutrin), yang lebih kecil kemungkinannya
menyebabkan episode manik.4
 Efek neurologis: dua trisiklik, desipramine dan protriptyline,
dikaitkan dengan stimulasi psikomotor. Kedutan mioklonik dan tremor
lidah dan anggota gerak atas adalah sering terjadi. Amoxapine adalah
unik dalam hal menyebabkan gejala parkinsonisme, akathisia, dan
malahan diskinesia karena aktivitas penghambatan dopaminergik yang
dimiliki oleh salah satu metabolitnya. Amoxapine juga dapat
menyebabkan sindroma neuroleptik malignan pada kasus yang jarang.
Maprotiline dapat menyebabkan kejang jika dosis ditingkatkan terlalu
cepat atau dipertahankan pada kadar yang tinggi untuk jangka waktu
yang lama. Clomipramine dan amoxapine dapat menurunkan ambang
kejang lebih dari obat lain dalam kelasnya. Tetapi, sebagai satu kelas,
obat trisiklik dan tetrasiklik memiliki risiko relatif rendah untuk
menimbulkan kejang, kecuali pada pasien yang memiliki risiko untuk
kejang (sebagai contohnya, pasien epileptik dan pasien dengan lesi
otak). Dosis awal harus lebih rendah dari biasanya, dan peningkatan
dosis selanjutnya harus bertahap. 4
Efek antikolinergik: dapat berupa mulut kering, konstipasi,
pandangan kabur, dan retensi urin. Glaukoma sudut sempit juga dapat
diperberat oleh obat antikolinergik, dan pencetusan glaukoma
memerlukan terapi gawat darurat dengan obat miotik. Obat trisiklik
dan tetrasiklik dapat digunakan pada pasien dengan glaukoma, asalkan
tetes mata pilocarpine diberikan bersama-sama. Efek antikolinergik
yang berat dapat menyebabkan sindroma antikolinergik sistem saraf
pusat dengan konfusi dan delirium, khususnya jika obat trisiklik dan
tetrasiklik diberikan dengan obat antipsikotik atau antikolinergik.4
Sedasi: merupakan efek yang paling sering ditemukan pada obat
trisiklik dan tetrasiklik dan dapat diperkirakan jika mengantuk telah
menjadi masalah. Efek sedatif dari obat trisiklik dan tetrasiklik adalah
akibat dari aktivitas serotonergik, kolinergik dan histaminergik (H1).4
Efek autonomik: diakibatkan penghambatan adrenergik-1, adalah
hipotensi ortostatik, yang dapat menyebabkan terjatuh dan cedera pada
 pasien yang terkena. Nortriptyline mungkin merupakan obat yang
paling kecil kemungkinannya menyebabkan masalah tersebut, dan
beberapa pasien berespon terhadap fluorocotisone (Florinef), 0,02
sampai 0,05 mg dua kali sehari. Efek autonomik lain yang mungkin
terjadi adalah keringat berlebihan, palpitasi, dan peningkatan tekanan
darah.4
Efek jantung: jika diberikan dalam dosis terapetik yang lazimnya,
obat trisiklik dan tetrasiklik dapat menyebabkan takikardia, pendataran
gelombang T, perpanjangan interval QT, dan depresi segmen ST
dalam pencatatan elektrokardiografik (EKG). Imipramine memiliki
efek mirip quinidine pada kadar terapetik plasma dan dapat
menurunkan jumlah kontraksi prematur ventrikular. Pada pasien
dengan riwayat penyakit jantung, obat trisiklik dan tetrasiklik harus
dimulai dengan dosis kecil, dengan peningkatan dosis secara bertahap
dan memantau fungsi jantung.4
Efek merugikan lain: penambahan berat badan terutama suatu efek
penghambatan reseptor histamin tipe 2 (H2), sering terjadi. Impotensi
suatu masalah yang kadang-kadang ditemukan kemungkinan lebih
sering berhubungan dengan amoxapine karena penghambatan reseptor
dopamin yang disebabkan oleh obat dalam traktus tuberoinfundibular.4
E. Cara Pemberian
Pemberian TCA dimulai dengan dosis rendah yang ditingkatkan
secara bertahap setelah 7-10 hari tidak ada reaksi. Bila setelah 2 minggu
masih tidak ada reaksi, dosis boleh ditingkatkan lagi. Reaksi klinik
mungkin terlambat dan dicapai setelah 4 minggu pemberian. Pada usia
lanjut dan pasien dengan gagal ginjal dan hepar, berikan dalam dosis kecil
dan titrasi yang lebih bertahap untuk meminimalkan toksisitas.
Penghentian obat secara mendadak dapat menyebabkan fenomena rebound
pada efek samping kolinergik, oleh karena itu turunkan secara bertahap
sebanyak 25-50 mg setiap 3-7 hari.2,4
2. SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR
Selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) merupakan
antidepresan baru yang khas, hanya menghambat ambilan serotonin
secaras pesifik. Berbeda dengan antidepresan trisiklik yang menghambat
tanpa seleksi ambilan-ambilan norepinefrin, serotonin, reseptor
muskarinik, H,-histaminik dan a-adrenergik. Dibanding dengan
antidepresan trisiklik, SSRI menyebabkan efek antikolinergik lebih kecil
dan kordiotoksisitas lebih rendah. Namun demikian,inhibitor ambilan
kembali serotonin yang baru harus digunakan secara seksama sampai nanti
setelah efek jangka panjang diketahui.5
A. Penggunaan dalam terapi
SSRI sangat efektif digunakan untuk mengobati depresi dan
beberapa jenis gangguan cemas (misalnya gangguan obsesif kompulsif,
gangguan panik dan sosial fobia). SSRI juga efektif digunakan pada
komorbiditas depresi dengan gangguan fisik, misalnya penyakit jantung.
Kejang dan trauma kepala, stroke,demensia, penyakit parkinson, asma,
glaukoma dan kanker.5
B. Farmakokinetik
Perbedaan utama antara SSRI yang tersedia terletak terutama pada
sifat farmakokinetiknya, terutama waktu paruhnya. Fluoxetine memiliki
waktu paruh yang terpanjang, dua sampai tiga hari; metabolit aktifnya
memiliki waktu paruh tujuh sampai sembilan hari. Waktu paruh SSRI lain
adalah jauh lebih pendek, kira-kira 20 jam, dan SSRI tersebut tidak
memiliki metabolit aktif yang penting. Semua SSRI diabsorpsi baik
setelah pemberian oral dan memiliki efek puncaknya dalam rentang empat
sampai delapan jam. Semua SSRI dimetabolisme oleh hati. Paroxetine dan
fluoxetine dimetabolisme di hati oleh P450IID6, suatu subtipe enzim yang
spesifik, yang menyatakan bahwa klinisi harus berhati-hati dalam
pemberian bersama obat lain yang juga dimetabolisme oleh P450IID6. Pada
umumnya, makanan tidak memiliki efek yang besar pada absorpsi SSRI;
pada kenyataannya, pemberian SSRI dengan makanan sering menurunkan
 insidensi gejala mual dan diare yang sering berhubungan dengan
pemakaian SSRI.2,3,5
C. Farmakodinamik
SSRI memiliki dua ciri yang sama: Pertama, mereka memiliki
aktivitas spesifik dalam hal inhibisi ambilan kembali serotonin tanpa efek
pada ambilan kembali norepinefrin dan dopamin. Kedua, SSRI pada
intinya tidak memiliki sama sekali aktivitas agonis dan antagonis pada tiap
reseptor neurotransmiter. Tidak adanya aktivitas pada reseptor
antikolinergik, antihistaminergik, dan anti-adrenergik-1 adalah dasar
farmakologis untuk rendahnya insidensi efek samping yang terlihat pada
pemberian SSRI.5
D. Efek samping
SSRI yang ada di indonesia fluoxelin, paroxetin, fluvoxamin dan
sertralin. SSRI diserap baik dengan pemberian oral, level puncak dalam
darah setelah 6 jam. Penyerap di usus tidak di pengaruhi oleh
makanan.SSRI secara selektif menghambat ambilan kembali serotonin dan
dapat menyebabkan efek samping saluran cerna dan penundaan orgasme;
obat ini relatif aman pada overdosis. Golongan antidepresan antagonis 5-
HT. SSRI kadang-kadang juga menyebabkan efek samping cemas dan
insomnia (fluoxetin), somnolen atau mengantuk berat (paroxetin),
diare(sertralin). Pada minggu pertama terapi dengan SSRI, sering
menimbulkan gejala cemas, gelisah, insomnia, dan gangguan pada
pencernaan. Apabila tidak dijelaskan kepada pasien bahwa gejala tersebut
akan menghilang dengan berlalunya waktu, pasien sering kali
menghentikan obat. Pemberian benzodiazepin sementara (misalnya
alprazolam) dapat mengurangi lama dan beratnya gejala.SSRI lebih aman
dibandingkan dengan antidepresan TCA bila terjadi overdosis.
Penghentian obat secara mendadak dapat menimbulkan gejala yang
bersifat sementara, misalnya lemas, anggota gerak kesemutan, dizziness
dan lain- lain. Fluoxetin dapat menyebabkan hipoglikemia oleh karena itu
pada pasien yang mendapat terapi insulin harus ada penyesuaian dosis.4
E. Cara Pemberian
Pemberian SSRI dimulai dengan dosis kecil yang ditingkatkan
secara bertahap 2-3 minggu. Reaksi optimal didapat setelah 4-6 minggu.
Pada pasien usia lanjut, disfungsi ginjal dan hepar, berikan dosis rendah,
dimulai dengan dosis tunggal 10 mg pada pagi hari. Reaksi klinis setelah
beberapa minggu pemberian. Dosis dapat ditingkatkan secara bertahap
setelah 2 minggu pemerian menjadi 20 mg, 40 mg dan dosis maksimal
adalah 60 mg. Untuk bulimia nervosa dosis awal 60mg/hari.5
F. Contoh sediaan
Fluoksetin
1) Efek:
Fluoksetin merupakan contoh antidepresan yang selektif
menghambat ambilan serotonin.5
Fluoksetin sama manfaatnya dengan antidepresan trisiklik
dalam pengobatan depresi major. Obat ini bebas dari efek
samping antidepresan trisiklik, termasuk efek antikolinergik,
hipotensi ortosiatik dan peningkatan berat badan. Dokter umum
yang banyak menulis resep antidepresan lebih menyukai
fluoksetin dibanding antidepresan trisiklik.Dengan demikian,
fluoksetinsekarang paling banyak diresepkan di AS sebagai
antidepresan.5
2) Pengggunaan dalam terapi:
Fluoksetin yang lebih unggul daripada antidepresan
trisiklik, selain digunakan untuk depresi, digunakan pula untuk
mengobati bulimia nervosa dan gangguan obsesi kompulsif.
Untuk berbagai indikasi lain, termasuk anoreksia nervosa,
gangguan panik, nyeri neuropati diabetik dan sindrom
Premenstrual.5
 3) Farmakokinetik:
Fluoksetin dikeluarkan secara lambat dari tubuh dengan
waktu paruh 1 sampai 10 hari untuk. Dosis terapi fluoksetin
diberikan oral dankonsentrasi plasma yang mantap tercapai
setelah beberapa minggu pengobatan.5,6
4) Efek samping:
Efek samping fluoksetin hilang libido, ejakulasi terlambat
dan anorgasme barangkali sedikit dilaporkan sebagai efek
samping yang sering. Fluoksetin tidak menyebabkan aritmia
jantung tetapi dapat menimbulkan kejang.6
Antidepresan lain yang mempengaruhi ambilan serotonin
adalah trazodon, fluvoksamin,nefazodon, paroksetin,sertralin
dan venlafaksin. Obat-obat SSRI ini berbeda dengan fluoksetin
dalam efek relatif pada ambilan serotonin dan norepinefrin.
Obat-obat ini tidak Iebih efektif dari fluoksetin tetapi bentuk
efek samping agak berbeda. 6
Fluvoxamine: dosis awal untuk gangguan obsesif-kompulsif adalah
50mg/hari. Dinaikkan secara bertahap 50mg/hari setiap 4-7 hari. Dosis
maksimum300mg/hari. Bila diperlukan dosis melebihi 100mg/hari
maka dosis dibagi dalam 2 kali pemberian untuk mengurangi efek
samping.6
Proxetin: dosis awal untuk depresi adalah 20 mg dosis tunggal di pagi
hari. Bila reaksi kurang memadai setelah pemberiann 2-3 minggu
dosis dapat dinaikkan 10mg/hari sampai dosis maksimum 50mg/hari.6
Sertralin: dosis awal 50mg/hari diberikan sebagai dosis tunggal di pagi
atau sore hari. Bila reaksi belum efektif setelah pemberian 1 minggu
atau lebih,dosis dapat dinaikkan secara bertahap sampai dosis
maksimal 200mg. Pada pasien usia lanjut atau gagal ginjal dan hepar
mulai dengan dosis 25mg di pagi hari.6
3. MONOAMIN OKSIDASE INHIBITORS (MAOI)
Monoamin oksidase (MAO) adalah suatu enzim mitokondria yang
ditemukan dalam jaringan saraf dan jaringan lain, seperti usus dan hati.
Dalam neuron, MAO berfungsi sebagai "katup penyelamat", memberikan
deaminasi oksidatif dan meng-nonaktifkan setiap molekul neurotransmiter
(norepinefrin,dopamin, dan serotonin) yang berlebihan dan bocor keluar
vesikel sinaptik ketika neuron istirahat. inhibitor MAO dapat meng-
nonaktifkan enzim secara ireversibel atau reversibel, sehingga molekul
neurotransmiter tidak mengalami degradasi dan keduanya menumpuk
dalam neuron presinaptik dan masuk ke ruang sinaptik. Hal ini
menyebabkan aktivasi reseptor norepinefrindan serotonin, dan
menyebabkan aktivasi antidepresi obat. Tiga inhibitor MAO yang ada
untuk pengobatan depresi sekarang: isokarboksazid dan tranilsipromin.6
Penggunaan inhibitor MAO sekarang terbatas MAO secara
ireversibel menghambat degradasi metabolik monoamine dengan berikatan
secara ireversibel dengan MAO tipe A dan B, sehingga dapat
menyebabkan krisis hipertensi yang dapat mematikan. 6
A. Cara kerja
Sebagian besar inhibitor MAO, seperti isokarboksazid membentuk
senyawa kompleks yang stabil dengan enzim, menyebabkan inaktivasi
yang ireversibel. Ini mengakibatkan peningkatan depot norepinefrin,
serotonin dan dopamin dalam neuron dan difusi selanjutnya sebagai
neurotransmiter yang berlebih ke dalam ruang sinaptik.6
B. Penggunaan dalam terapi
MAOI digunakan untuk pasien depresi yang tidak responsif atau
alergi dengan antidepresan trisiklik atau yang menderita ansietas hebat.
Pasien dengan aktivitas psikomotor lemah dapat memperoleh keuntungan
dari sifat stimulasi MAOI ini. Obat ini juga digunakan dalam pengobatan
fobia. Demikian pula subkategori depresi yang disebut depresi atipikal.
Depresi atipikal ditandai dengan pikiran yang labil, menolak kebenaran
dan gangguan nafsu makan.6
 C. Farmakokinetik
Obat-obat ini mudah diabsorsi pada pemberian oral tetapi efek
antidepresan memerlukan 2-4 minggu pengobatan. Regenerasi enzim jika
dinonaktifkan secara ireversibel berbeda tapi biasanya terjadi beberapa
minggu setelah penghentian pengobatan. Dengan demikian jika merubah
obat antidepresan, mesti disediakan waktu minimum 2 minggu setelah
penghentian terapi MAOI. Obat ini dimetabolisme dan diekskresikan
dengan cepat dalam urin6
D. Efek samping
Efek samping yang hebat dan sering tidak diramalkan membatasi
penggunaan MAOI. Misalnya, tiramin, terdapat dalam makanan tertentu,
seperti keju , hati ayam, bir dan anggur merah biasanya diinaktifkan oleh
MAO dalam usus. Orang-orang yang menerima MAOI tidak dapat
menguraikan tiramin yang diperoleh dalam makanan ini. Tiramin
menyebabkan lepasnya katekolamin dalam jumlah besar, yang tersimpan
di ujung terminal syaraf, sehingga terjadi sakit kepala, takikardia, mual,
hipertensi, aritmia jantung dan stroke. Karena itu, pasien harus di beritahu
menghindarkan makanan yang mengandung tiramin.Fentolamin atau
prazosin berguna dalam pengobatan hiperensi akibat tiramin.6

Catatan:Pengobatan dengan MAOI dapat berbahaya terutama pasien depresi

bunuh diri. Ada kemungkinan pasien tersebut menggunakan makanan yang
mengandung tiramin secara sengaja.

Efek samping lain dalam pengobatan MAOI termasuk mengantuk, hipotensi

ortostatik, penglihatan kabur, mulut kering,disuria dan konstipasi. MAOI dan
SSRI jangan diberikan bersamaan karena bahaya sindrom serotinin yang dapat
mematikan. Kedua obat memerlukan periode pencucian 6 minggu sebelum
memberikan obat lain.6
4. SELECTIVE NOREPINEPHRIN AND SEROTONIN REUPTAKE
INHIBITOR (SNRI)
A. Mekanisme kerja
Setelah penemuan dua golongan antidepresan utama, golongan
TCA dan MAOI, tidak pernah ditemukan penggunaan antidepresan
yang efektif hingga tahun 1950. Berbagai studi kemudian menemukan
bahwa aksi utama dari agen-agen ini adalah untuk meningkatkan
fungsi serotonergik atau noradrenergik dalam penghambatan transpor
atau metabolisme amin (5-HT). Kerja sistem serotonergik atau
adrenergik menuju pada pengembangan teori monoamin pada tahun
1960, yang mengatakan bahwa depresi disebabkan karena defisiensi
pada fungsi monoamin serotonergik atau noradrenergik. Semua obat
antidepresan yang tersedia secara umum meningkatkan fungsi
nonadrenergik dan serotonergik dengan berbagai macam mekanisme,
yaitu inhibisi pengangkutan noradrenalin dan serotonin (SSRI dan
SNRI), inhibisi metabolisme noradrenalin dan serotonin (MAOI) atau
meningkatkan pelepasan nonadrenalin (noradrenalin dan serotonin
antidepresan aspesifik [NaSSA]). Meskipun agen-agen yang ada
memiliki cara aksi yang berbeda, semuanya mempengaruhi kadar
serotonin dan noradrenalin, dan mendukung hipotesis monoamin
sebagai strategi dalam pengobatan pada depresi.6
Serotonin merupakan zat yang bertanggung jawab untuk
mengendalikan aspek-aspek fisiologis dasar tubuh. Dalam sistem saraf
pusat, serotonin memiliki implikasi luas seperti berperan dalam tidur,
nafsu makan, memori, proses belajar, pengaturan suhu, mood, perilaku
seksual, fungsi jantung, kontraksi otot, dan regulasi endokrin.
Penurunan serotonin dapat mencetuskan depresi. Hal ini didukung
dengan penemuan pada beberapa pasien yang bunuh diri memiliki
konsentrasi metabolit serotonin yang renh dan konsentrasi tempat
ambilan serotonin yang rendah di trombosit. 4
 Hubungan antara norepinefrin dengan depresi dinyatakan oleh
penelitian ilmiah dasar antara turunnya regulasi reseptor -adrenergik
dan respon antidepresan secara klinis memungkinkan indikasi peran
sistem noradrenergik dalam depresi. Bukti-bukti lainnya yang juga
melibatkan reseptor presinaptik adrenergik 2 dalam depresi, yang
mana sejak reseptor-reseptor tersebut diaktifkan mengakibatkan
penurunan jumlah norepinefrin yang dilepaskan. Reseptor presipnatik
adrenergik 2 juga berlokasi di neuron serotonergik dan mengatur
jumlah serotonin yang dilepaskan.3,4
Serotonin dan norepinefrin merupakan neurotransmiter yang
diproduksi oleh neuron yang memungkinkan neuron untuk berkomunikasi
satu sama lain. Kedua neurotransmiter ini dilepaskan oleh neuron ke dalam
ruang antara neuron yang satu dengan neuron berikutnya sehingga
memungkinkan stimulus elektrik berpindah ke neuron lain. Selama neuron
berinteraksi, serotonin dilepaskan dari ujung saraf pertama (presinaps) dan
ditangkap oleh neuron kedua (postsinaps). Namun tidak semua serotonin
yang dilepas akan diambil oleh neuron kedua karena akan mengapung di
celah sinaps hingga akhirnya akan dirusak oleh enzim. Selain itu, sebagian
serotonin juga akan diabsorbsi kembali (reuptake) oleh neuron pertama.4
SNRI merupakan antidepresan yang berperan dalam
menghambat ambilan kembali serotonin dan norepinefrin oleh neuron
presinaps sehigga terjadi peningkatan konsentrasi serotonin dan atau
norepinefrin di susunan saraf pusat. Salah satu contoh antidepresan
SNRI yang banyak digunakan adalah fenlavaxine. Fenlavaxine
mempunyai efek farmakologis terhadap ambilan kembali serotonin
oleh terminal saraf presinaps. Selain itu, fenlavaxine juga mempunyai
efek terhadap ambilan kembali norepinefrin dan efek yang lemah
terhadap ambilan kembali dopamin. Mekanisme kerja fenlavaxine
bergantung pada dosis yang digunakan. Pada dosis rendah (< 150 mg/
hari) fenlavaxine bekerja seperti SSRI. Pada dosis menengah sampai
dosis tinggi, fenlavaxine dapat dianggap sebagai analog antidepresan
 trisiklik, dengan pengecualian bahwa down regulation dari reseptor
postsinaptik 1 terjadi dengan pemberian dosis tunggal dan berulang
venlafaxine (antidepresan trisiklik menyebabkan down regulation
hanya setelah dosis berulang).4
Mekanisme aksi SNRI untuk menghambat ambilan kembali
serotonin dan norepinefrin dapat dijelaskan sebegai berikut : 4

a. Paparan jangka pendek SNRI menghambat ambilan kembali

serotonin di badan sel sehingga menyebabkan penurunan letupan
neuron karena aksi serotonin pada autoreseptor 5HT1A.
b. Paparan jangka panjang serotonin menyebabkan down regulation
autoreseptor 5HT1A dan disinhibisi pelepasan serotonin di axon
terminal. Peningkatan pelepasan serotonin di axon meningkatkan
ketersediaan serotonin reseptor serotonin postsinaptik.
c. Untuk menghambat ambilan norepinefrin, SNRI bekerja secara
tidak langsung, baik dengan menstimulasi neuron serotogenik
(yang mempunyai input noradrenergik eksitasi) atau dengan
mendesensitasi reseptor 2 inhibisi prasinaps pada otak depan.
Selain adrenoseptor 2, pemberian antidepresan jangka panjang
pada tikus secara bertahap juga menurunkan sensitivitas
adrenoseptor 1 dan 5-HT2 sentral, tetapi arti dari perubahan itu
tidak diketahui.
B. Jenis obat
Obat yang termasuk golongan SNRI yaitu :7
Venlafaxine (Efexor, Efexor XR)
Venlafaxine merupakan obat golongan SNRI yang pertama dan
paling banyak digunakan. Venlafaxin mempunyai waktu paruh
yang singkat, yaitu hanya 4 jam. Namun sekarang sudah tersedia
dalam bentuk extended release sehingga dapat diberikan sekali
sehari. Venlafaxine mempunyai dua efek, yaitu pada dosis rendah
bekerja pada transporter serotonin dan pada dosis yang lebih tinggi
 (biasanya 150 mg/hari atau lebih) lebih signifikan terhadap inhibisi
ambilan kembali norepinefrin.
Dosis awal biasanya 37,5 mg, diberikan dalam 2 kali
pemberian per hari, yang selanjutnya dinaikkan sampai terdapat
respon klinis. Sediaan yang tersedia yaitu 25 mg, 37,5 mg, 50 mg,
75 mg, dan 100 mg. Efek samping yang biasanya terjadi berupa
muntah, mengantuk, pusing, mulut kering, berkeringat, dan nyeri
kepala. Efek samping yang jarang terjadi adalah hipertensi, tremor,
dan disfungsi seksual. Venlafaxine dapat menyebabkan
peningkatan tekanan darah bila dikonsumsi dalam dosis yang lebih
dari 200 mg per hari. Itu sebabnya tekanan darah semua pasien
harus diperiksa sebelum pengobatan dimulai dan setiap minggu
berjalan. Selain itu, venlafaxine dapat mempengaruhi derajat
konsentrasi obat lain yang dikonsumsi bersamanya, dan seperti
halnya SSRI, venlafaxine dapat juga dipengaruhi oleh obat lain
yang dimetabolisme oleh mekanisme sitokrom P450 di hati.
Duloxetine (Cymbalta)
Duloxetin adalah antidepresan SNRI kedua yang diperkenalkan
di Amerika Serikat. Duloxetine mempunyai efek terhadap ambilan
kembali 5-HT yang relatif lebih tinggi jika dibandingkan dengan
dengan venlafaxin. Duloxetine merupakan salah satu obat
golongan SNRI yang digunakan sebagai terapi untuk Major
Depressive Disorder (MDD), nyeri neuropati perifer diabetik, dan
inkontinensia urin. Dosis awal duloxetine yaitu 20-30 mg per hari
yang dapat ditingkatkan 20 mg atau 30 mg setiap minggu hingga
mencapai 60 mg per hari. Dosis dapat dtitrasi hingga dosis efektif
hanya dalam 1 minggu. Duloxetine tersedia dalam sediaan 20 mg,
30 mg, dan 60 mg. Absorbsi duloxetine dimulai setelah 2 jam
dikonsumsi dan mencapai konsentrasi puncak dalam plasma dalam
6 jam. Waktu paruh duloxetin adalah 8 sampai 17 jam (rata-rata 12
jam).
 Duloxetine dapat ditoleransi dan tidak memberi efek samping
antikolinergik. Namun demikian, muntah merupakan efek samping
yang paling sering didapatkan pada penggunaan duloxetine. Efek
samping lain berupa hepatotoksik, hipertensi, dan takikardi. Pasien
dengan kreatinin klirens < 30 mL/menit dan gangguan hepar tidak
boleh mengkonsumsi duloxetine.
Desvenlafaxine (Pristiq)
Dosis yang direkomendasikan yaitu 50 mg per hari. Dosis lebih
dari 50 mg tidak lebih efektif dan dapat menyebabkan lebih banyak
efek samping. Desfenlavaxine tersedia dalam sediaan 50 mg dan
100 mg. Desvenlafaxine dapat menyebabkan muntah, nyeri kepala,
anxietas, insomnia, konstipasi, kelemahan, bibir kering, dan diare.
Hipertensi juga dapat terjadi sehingga tekanan darah pasien harus
dimonitor. Dosis harus dititrasi secara perlahan-lahan untuk
mencegah timbulnya sindrom putus obat.
Milnacipran (Savella)
Milnacpran mempunyai kemampuan untuk menghambat
ambilan kembali norepinefrin yang lebih rendah tanpa
mempengaruhi ambilan kembali dopamin. Dosis milnacipran
adalah 50 mg 2 kali sehari. Sediaan milnacipran terdiri dari 12,5
mg, 25 mg, 50 mg dan 100 mg. Milnacipran cepat diabsorbsi dan
mempunyai waktu paruh 8 jam. Sebagian besar milacipran
diekskresi tanpa mengalami perubahan melalui ginjal. Milnacipran
dapat menyebabkan disuria, vertigo, berkeringat, dan anxietas.

5. MELATONERGIC ANTIDEPRESSANT

Melatonin merupakan hormon utama dari kelenjar pineal,

bertindak sebagai kuat "chronobiotic," yang fungsinya mempertahankan
ritme sirkadian normal. Mesin enzimatik untuk biosintesis melatonin pada
pinealocytes pertama kali diidentifikasi oleh Axelrod. Prekursornya,
triptofan, diambil dari darah dan diubah, melalui 5-
hydroxytryptophan,untuk serotonin. Serotonin kemudian diasetilasi
membentuk N-acetylserotonin oleh arylakylamine N-asetiltransferase(AA-
NAT), yang, dalam banyak kasus, merupakan ratelimiting enzim .N-
acetylserotonin diubah menjadi melatonin oleh hydroxyindoleO-
methyltransferase. Produksi dari kelenjar pineal, melatonin menunjukkan
irama sirkadian dengan tingkat rendah selama siang hari dan tingkat tinggi
selama malam hari. Enzim-enzim biosintesis melatonin baru-baru ini
diidentifikasi dalam limfosit manusia, dan melatonin secara lokal
disintesis mungkin terlibat dalam pengaturan sistem kekebalan tubuh. Di
antara berbagai situs extrapineal lain dari biosintesis melatonin, saluran
pencernaan adalah sangat penting karena berisi jumlah melatonin melebihi
oleh beberapa ratus kali lipat yang ditemukan di kelenjar pineal. Selain
pada kelenjar pineal, melatonin juga disintesis di beberapa tempat seperti;
dalam retina, sumsum tulang, saluran pencernaan, dan usus . 4,5.

Selama tidur malam, tingkat melatonin dalam tubuh naik,

mencapai puncak antara jam 11 malam dan jam 2 pagi, dan kemudian
turun secara dramatis saat hari menjelang fajar. Produksi melatonin
berhubungan dengan umur, meningkat pada tiga bulan setelah lahir,
memuncak pada usia enam tahun, dan mulai merosot setelah masa puber
.Produksi Melatonin berbanding terbalik dengan produksi serotonin, zat
kimia yang menarik pembuluh darah dan bertindak sebagai pemancar
syaraf. Pikiran paling aktif selama siang hari,saat berkelana secara liar dan
kacau, menyebabkan peningkatan jumlah serotonin yang diperlukan oleh
sel-sel syaraf. Selama malam hari atau meditasi, saat pikiran kurang aktif,
serotonin berkurang dan lebih banyak melatonin diproduksi, dan
situasinya berubah.5

A. Reseptor Melatonin
Melatonin memiliki aksi di endokrin, autokrin dan parakrin, dan
beberapa dari aksi ini adalah dimediasi reseptor, sementara yang lain
 beraksi secara langsung. Ada tiga kelas reseptor melatonin, MT1,
MT2, dan MT3. Dalam jaringan mamalia, distribusi reseptor melatonin
tampaknya luas. Reseptor yang paling konsisten ditemukan di SCN
dan tuberalis pars dari adenophysis, meskipun penelitian saat ini
menunjukkan bahwa jaringan sedikit yang tidak memiliki reseptor
melatonin. MT1 reseptor merupakan afinitas reseptor tinggi yang
masuk dalam pasangan superfamili G-protein reseptor, dan mengikat
melatonin untuk hasil reseptor di penghambatan aktivitas adenilat
siklase di dalam sel target. Ada dua sub kelompok dari reseptor ML1,
reseptor ML1a dan reseptor ML1b . Reseptor ML1 yang mungkin
terlibat dalam fungsi regulasi retina, irama sirkadian dan reproduksi.
Reseptor ML2 reseptor merupakan reseptor afinitas rendah yang
digabungkan untuk hidrolisis phosphoinositol. Aktivasi MT3 reseptor
leukotrien B4 menghambat akibat adhesi leukosit dan menurunkan
tekanan intraokular.5
B. Farmakokinetik melatonin
Endogenous Melatonin
Melatonin endogen disintesis oleh kelenjar pineal dilepaskan
dengan cepat ke dalam aliran darah dan kemudian ke cairan tubuh
lainnya, termasuk cairan tulang belakang otak (CSF), air liur, dan
empedu. Kadar melatonin dalam empedu dan CSF beberapa kali
lebih tinggi daripada tingkat yang terlihat dalam serum. Dari
melatonin ditemukan dalam aliran darah, 50-75 persen terikat
reversibel untuk glikoprotein albumin dan alpha1-asam, protein
yang ditemukan dalam plasma. Melatonin Serum paruh
diperkirakan 30-60 menit, dan pertama-pass saya-tabolism dalam
hasil hati dalam tingkat clearance dari 90 persen. Enzim hati
mengkonversi melatonin untuk 6-hydroxymelatonin. Tujuh puluh
persen dari 6-hidroksi-melatonin kemudian terikat sulfat (6-sulfa-
toxymelatonin) dengan enam persen terikat glukuronat dan
diekskresikan dalam urin.7
 Exogenous Melatonin
Melatonin oral dengan cepat diserap ,dan tingkat serum puncak
yang diamati pada 60-150 menit. Konsentrasi puncak setelah dosis oral
secara signifikan lebih tinggi (350-10,000 kali) daripada yang terlihat
dengan sekresi melatonin endogen. Bioavailabilitas Melatonin dari
dosis oral berkisar 10-56 persen. 1 eksogen melatonin dimetabolisme
dan diekskresikan melalui jalur yang sama seperti melatonin endogen.
Waktu paruh melatonin eksogen adalah 12-48 menit. 6
C. Efek Melatonin sebagai anti-depresan.
Depresi sering disertai dengan perubahan perilaku dalam irama
sirkadian, tidur, dan sekresi kortisol dan hormon lainnya. Meskipun
perubahan yang heterogen, temuan sering pada pasien dengan depresi
termasuk amplitudo tumpul ritme harian dan berkurangnya respon
terhadap lingkungan . Gangguan sirkadian terkait dengan,atau
mungkin sebagian akibat dari perubahan perilaku dan pola tidur yang
terjadi pada orang depresi; desinkroniasi juga mungkin dipicu oleh
disorganisasi intrinsik dari nukleus suprachiasmatic. Di sisi lain,
gangguan sirkadian dapat diprovokasi oleh output pineal abnormal
melatonin yang merupakan kunci sinkronisasi dari ritme biologis dan
tidur.2,5
5-hidroksitriptamin (5-HT) adalah reseptor yang hadir dalam
nukleus suprachiasmatic (SCN), di mana mereka memodifikasi respon
neuron intrinsik untuk masukan yg berhubung dengan cahaya
.Aktivitas di 5-HT reseptor sepertinya meningkat pada depresi,
sedangkan penurunan terjadi saat pemberian antidepresan tertentu
dalam jangka panjang, dan juga berkurangnya waktu tidur. 5-HT
antagonis reseptor mempromosikan gelombang tidur lambat dan
libido. Secara kolektif, pengamatan ini menunjukkan bahwa 5-HT
antagonisme reseptor bisa mempengaruhi suasana hati, sinkronisasi
sirkadian dan kualitas tidur, sambil menjaga fungsi seksual.Sekresi
melatonin endogen juga bisa mempengaruhi tingkah laku manusia juga
 yang ditunjukkan oleh laporan yang menggambarkan dampak dari
indole endogen pada tingkat serotonin otak5
Melatonin, serta sifatnya yang dikenal dari irama modulasi
sirkadian, telah menunjukkan untuk memodulasi aktivitas sistem
kekebalan tubuh, menunjukkan tindakan proinflamasi dan
antiinflamasi, dan mengganggu sumbu HPA dan sekresi kortisol,
kortikosteroid, selain dari tindakan imunosupresif mapan mereka,
tampaknya memiliki tindakan upregulatory pada sintesis melatonin;
sitokin telah terbukti turun mengatur GR (glukokortokoid) , dan
peradangan telah terbukti turun mengatur sintesis melatonin.
Antidepresan, selain modulasi mereka mapan tingkat monoamine
sinaptik, tampaknya memiliki efek positif pada perubahan
neuroendokrin ditemukan pada pasien depresi. Pada kebanyakan studi,
mereka telah terbukti meningkatkan tingkat melatonin malam hari
terutama karena tindakan noradrenergik dan stimulasi, dan, dalam
beberapa bagian, juga untuk tindakan serotonergik. 5
D. Efek Samping dan Toksisitas
Efek samping melatonin sedikit dan secara umum dianggap aman
dalam dosis yang direkomendasikan. Ada laporan kasus terisolasi
psikomotor gangguan (disorientasi, kelelahan, sakit kepala, pusing,
dll), risiko kejang meningkat, dan kelainan pembekuan darah yang
berhubungan dengan melatonin sendiri atau dalam kombinasi dengan
obat lain.6
E. Contoh sediaan
a. Agomelatine
Agomelatine adalah analog melatonin sintetik awalnya
dievaluasi untuk efek kronobiotiknya. Kemudian ketika
efeknya pada reseptor serotonergik ditemukan, kemudian obat
ini diselidiki sebagai antidepresan. Obat Ini adalah agonis MT1
dan MT2 reseptor melatonergic dan antagonis di reseptor
serotonin 5HT2C.
 Banyak hipotesis (monoamine hipotesis, hipotesis
neurotropik, dll) telah diusulkan untuk menjelaskan
patofisiologi depresi berat. hipotesis fase-shift adalah salah
satu di antaranya dan mendalilkan bahwa keterlambatan
fase dalam ritme sirkadian internal dapat menyebabkan
depresi. Stimulasi melatonergic (MT1 / MT2) reseptor di
nukleus suprachiasmatic dari hipotalamus oleh agomelatine
mengarah ke pemulihan ritme sirkadian yang terganggu.
Oleh karena itu disebut sebagai 'antidepresan untuk
stabilisasi ritme'.7,8
Agomelatine diberikan secara oral, mengalami
metabolisme ekstensif pertama dan karenanya memiliki
bioavailabilitas rendah. Ini adalah protein secara luas terikat
(95%) dan paruh eliminasi adalah 2,3 jam. Hal ini
dimetabolisme untuk sebagian besar (90%) oleh CYP1A2
dan sisanya oleh CYP2C9. Agomelatine tidak memiliki
metabolit aktif dan diekskresikan dalam urin.6
Efek samping yang sering dilaporkan dalam uji
klinis agomelatine adalah sakit kepala, mual dan diare.
Ditemukan terjadi peningkatan enzim hati dan pemantauan
tingkat enzim dapat dilakukan sebelum memulai terapi dan
selanjutnya setiap 6 minggu. Obat ini juga kontraindikasi
pada pasien dengan gangguan hati.5

6. ATYPICAL ANTIDEPRESSANT
Salah satu contoh atypical antidpressant yaitu bupropion, memiliki
struktur kimia mirip amfetamin, obat ini diduga bekerja pada efek
dopaminergik.7
Efek samping utama berupa perangsangan sentral agitasi, ansietas
dan insomnia pada 2% pasien. Efek samping lain yang dapat terjadi ialah
 mulut kering, migrain, mual, muntah, konstipasi dan tremor. Bupropion
tidak memperlihatkan efek antikolinergik dan tidak menghambat MAO.7
Dosis awal dewasa 100mg 2 kali sehari, tergantung respons
kliniknya,dapat ditingkatkan hingga 300mg/hari. Diberikan dalam dosis
100mg/kali. Efek terlihat setelah 4 minggu atau lebih. Dosis dapat
dinaikkan hingga 450mg/hari diberikan dalam dosis terbagi.7,8

Sediaan obat antidepresi dan dosis anjuran yang beredar di Indonesia

No Nama Generik Nama Dagang Sediaan Dosis

Anjuran
1. Amitriptyline Amitriptyline Drag 25 mg 75-150 mg/h
(Indofarma)
2. Amoxapine Asendin Tab 100 mg 200-300 mg/h
(Lederle)
3. Tianeptine Stablon Tab 12,5 mg 25-50 mg/h
(Servier)
4. Clomipramine Anafranil Tab 25 mg 75-150 mg/h
(Novartis)
5. Imipramine Tofranil Tab 25 mg 75-150 mg
(Novartis)
6. Moclobamide Aurorix (Roche) Tab 150 mg 300-600 mg/h
7. Maprtotiline Ludiomil Tab 10-25 75-150 mg/h
(Novartis) mg
Tilsan (Otto) 50-75
Sandepril-50 mg
(Mesifarma) Tab 25 mg
Tab 50 mg

8. Mainserin Tolvon Tab 10 mg 30-60 mg/h

(Organon)
9. Sertraline Zoloft (Pfizer- Tab 50 mg 50-100 mg/h
Pharmacia)
Serlof (Kalbe) Tab 50 mg
10. Trazodone Trazone(Kalbe) Tab 50-150 100-200 mg/h
mg
11. Paroxetine Seroxat (Glaxo- Tab 20 mg 20-40 mg/h
smith-Kline)
12. Fluvoxamine Luvox (Solvay Tab 50 mg 50-100 mg/h
Pharma)
13. Fluoxetine Prozac (Eli Cap 20 mg 20-40 mg/h
Lilly)
Nopres (Ferron) Caplet 20 mg

Pemilihan Obat7,8

Pada dasarnya semua obat anti-depresi mempunyai efek primer (efek klinis) yang
sama pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder(efek samping).

Nama Obat Antikolinergik Sedasi Hipotensi

ortostatik
Amitriptiline +++ +++ +++
Imipramine +++ ++ ++
Clomipramine ++ ++ ++
Trazodone + +++ +
Mirtazapine + +++ +
Maprotiline + ++ +
Mianserine + ++ +
Amoxapine + + ++
Tianeptine +/- +/- +/-
Moclobamide +/- +/- +
Sertraline +/- +/- +/-
Paroxetine +/- +/- +/-
Fluvoxamine +/- +/- +/-
Fluoxetine +/- +/- +/-
Citalopram +/- +/- +/-
 Daftar Pustaka

1. Tomb, David A. 2004. Buku Saku Psikiatri edisi 6. Jakarta: EGC

2. Katzung, Bertram G. 2008. Farmakologi Dasar & Klinik / Bertram G ; alih
bahasa, Staf Dosen Farmakologi Fakultas Kedokteran UNSRI ; editor, H.
Azwar Agoes. Ed.6.- Jakarta : EGC
3. Baldessarini, Ross J. 2012. Obat-obat dan Penanganan Gangguan Kejiwaan:
Depresi dan Gangguan Ansietas dalam Goodman Gilman Dasar Farmakologi
Terapi vol. 1. Jakarta: EGC.
4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fifth Edition. Washington, DC: American Psychiatric
Association; 2013
5. Pampallona S, Bollini P, Tibaldi G, Kupelnick B, Munizza C. Combined
pharmacotherapy and psychological treatment for depression: a systematic
review. Arch Gen Psychiatry. 2004 Jul. 61(7):714-9.
6. Ishak WW, Ha K, Kapitanski N, Bagot K, Fathy H, Swanson B, et al. The
impact of psychotherapy, pharmacotherapy, and their combination on quality
of life in depression. Harv Rev Psychiatry. 2011 Dec. 19(6):277-89
7. Hollon SD, Ponniah K. A review of empirically supported psychological
therapies for mood disorders in adults. Depress Anxiety. 2010 Oct.
27(10):891-932.
8. [Guideline] APA. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major
Depressive Disorder (3rd edition). American Psychiatric Association.
Available at http://www.psych.org/guidelines/mdd2010.