Karies: Review Genetika Manusia

Penelitian
Kata kunci
Analisis asosiasi Gen kandidat Genomik
Heritability Linkage analysis Review

Abstrak
Program Pengembangan Konsensus NIH merilis sebuah pernyataan
pada tahun 2001 (http://consensus.nih.gov/2001/2001Dental
Caries115html.htm) dan mendaftarkan enam penelitian karies utama klinis
arah. Salah satu petunjuk ini adalah kebutuhan
studi genetik untuk mengidentifikasi gen dan penanda genetik diagnostik,
nilai prognostik dan terapeutik. Dekade terakhir ini
telah melihat peningkatan tajam dalam penelitian yang menyelidiki keberadaannya
faktor genetik yang mempengaruhi kerentanan individu
untuk karies. Tinjauan ini meninjau ulang genetika karies manusia baru-baru ini
studi dan memberikan perspektif untuk studi masa depan secara berurutan
untuk memenuhi janji mereka untuk merevolusi pemahaman kita
dari dan standar perawatan untuk bakteri yang paling lazim
Penyakit tidak menular di dunia.

Meski sudah lebih dari 100 tahun akumulasi pengetahuan

Pada patogenesis penyakit ini, karies masih a
masalah kesehatan mulut utama di sebagian besar negara industri,
mempengaruhi 60-90% anak sekolah dan sebagian besar orang dewasa
Menurut Organisasi Kesehatan Dunia,
Karies adalah penyakit mulut yang paling lazim di beberapa
Negara Asia dan Amerika Latin, sementara itu muncul
menjadi kurang umum dan kurang parah di kebanyakan Afrika
negara [Organisasi Kesehatan Dunia, 2003]. Dalam terang
Dengan mengubah kondisi kehidupan, diharapkan hal itu terjadi
Kejadian karies akan meningkat dalam banyak berkembang
negara-negara di Afrika, terutama karena konsumsi yang meningkat
dari gula dan eksposur yang tidak adekuat terhadap fluorida.
Minat untuk memahami mekanisme yang mendasari
Kerentanan individu terhadap karies bersamaan dengan
pengembangan pendekatan yang layak untuk memahami genetik
Kerentanan terhadap penyakit manusia yang kompleks, terima kasih
Sebagian besar alat yang dikembangkan oleh Human Genome
Proyek (www.genome.gov). Kombinasi yang tinggi
prevalensi karies di antara kelompok tertentu dan bukti
Eksposur fluoride tidak melindungi semua individu
[Slade et al., 2013] secara khusus memotivasi penelitian
terhadap identifikasi kontributor genetik karies. SEBUAH
kombinasi gen kandidat dan penelitian genom
telah muncul dalam literatur, dengan beberapa keberhasilan penting,
tapi juga mencontohkan kesulitan pengembangan
sebuah studi dengan definisi dan sampel fenotipe yang kuat
ukuran yang memungkinkan cukup kekuatan statistik untuk mendeteksi genetik
efek

Selanjutnya, perhatikan bahwa genom manusia bukan satu-satunya

Genom yang terlibat dalam karies, yaitu mikrobioma oral dengan jelas
berperan dalam patogenesis, dan sejumlah kelompok
secara bersamaan mengerjakan kontribusi metagenomik
untuk karies. Rongga mulut mengandung lebih dari 700
Spesies bakteri, yang tumbuh terutama pada multi spesies
biofilm (misalnya plak gigi) yang memainkan peran vital
di homeostasis mulut dan penyakit lisan
rongga [Zarco et al., 2012]. Meskipun karies sangat terkait
dengan perbedaan faktor diet dan lingkungan,
sebuah studi tentang taksonomi mikrobioma saliva
dari 120 orang yang dipilih dari 12 lokasi berbeda
di seluruh dunia (10 per lokasi) menemukan sedikit struktur geografis;
hanya 13,5% varians dalam komposisi genera
diamati antara populasi dijelaskan oleh perbedaan
di antara individu [Nasidze et al., 2009]. Ini menunjukkan
taksonomi mikroba itu sendiri - bahkan setelah disesuaikan
untuk eksposur lingkungan - tidak cukup untuk dijelaskan
variasi individu, keluarga dan regional secara lisan
mikrobiota dan terutama kerentanan karies.
Dalam makalah ini, kami fokus pada studi genetika manusia baru-baru ini,
memberikan gambaran tentang di mana bidang itu berada dan
rangkum janji penelitian ini dalam merancang baru
strategi untuk mencegah dan mengelola karies.

patogenesis

stilah karies dianggap berasal dari kata-kata yang berarti

kebusukan, pembusukan, melukai, menghancurkan, kematian, kehancuran,
layu atau pudar Ini mengacu pada proses penyakit, tapi memang begitu
tidak menggambarkannya Menurut Fejerskov dkk. [2008], karies
menggambarkan tanda dan gejala suatu penyakit. Lainnya
kata-kata, ini adalah hasil dari pelarutan kimia terlokalisasi
Permukaan gigi disebabkan oleh kejadian metabolik yang terjadi
Tempatkan di biofilm (plakat gigi) yang menutupi yang terkena
daerah. Lesi karies berasal dari pergeseran ekologi
dan aktivitas metabolik biofilm, dimana terjadi ketidakseimbangan
dalam ekuilibrium antara mineral gigi dan
cairan biofilm telah berkembang. Meskipun biofilm adalah prasyarat
Untuk lesi karies terjadi, kehadirannya padat
Permukaan tidak selalu menghasilkan perkembangan
lesi karies yang terlihat secara klinis. Beberapa modifikasi kimia
sangat halus sehingga hanya bisa direkam secara mikroskopis.
Bila fluktuasi pH kumulatif banyak
mengakibatkan hilangnya kalsium dan fosfat bersih dari
Luasnya yang membuat enamel berpori dan terlihat, hal itu dianggap
lesi 'titik putih'.
Featherstone [2006] menjelaskan proses karies sebagai
keseimbangan antara faktor patologis dan protektif.

Faktor patologis, yang meliputi bakteri kariogenik, Sering menelan karbohidrat dan saliva yang
dapat difermentasi disfungsi, mendorong proses karies menuju demineralisasi. Faktor pelindung,
antara lain saliva komponen, fluoride dan remineralisasi, dan ditargetkan Pengendalian biofilm
mendorong proses karies menuju remineralisasi [Featherstone, 2004]. Jika faktor patologis lebih
besar Faktor pelindung, karies berkembang sebagai konsekuensinya [Featherstone, 2006].
Perilaku yang berhubungan dengan kebersihan mulut praktik, pilihan diet dan keputusan yang
melibatkan mencari perawatan kesehatan mulut profesional juga berkontribusi karies, dan
menentukan faktor-faktor ini dan termasuk di dalamnya Sepanjang analisis dasar-dasar biologis
adalah hal yang utama tantangan.
American Academy of Pediatric Dentistry [2012]
Saat ini merekomendasikan agar berdasarkan asesmen karies
pada usia anak, faktor biologis, faktor pelindung dan
Temuan klinis harus menjadi komponen rutin baru
dan pemeriksaan berkala oleh kesehatan mulut dan medis
penyedia layanan.
Tidak ada tes tunggal yang mempertimbangkan semua
faktor-faktor ini dan secara akurat memprediksi kerentanan seseorang
untuk karies. Risiko karies bisa ditentukan oleh
menganalisis dan mengintegrasikan beberapa faktor seperti karies
pengalaman (lesi karies awal dan cacat karies yang sudah mapan,
karies sekunder dan aktivitas karies sekarang), fluoride
penggunaan, luasnya plak hadir, diet, bakteri dan saliva
aktivitas dan faktor sosial dan perilaku [Reich et
al., 1999]. Meski alat terbaik untuk memprediksi karies masa depan
adalah pengalaman karies masa lalu, faktor risiko ini tidak berlaku
untuk anak kecil karena kebutuhan untuk menentukan karies
risiko sebelum penyakit ini hadir [American Academy of
Pediatric Dentistry, 2012].

Kerentanan host digarisbawahi oleh potensi genetik

kontribusi untuk risiko karies. Pemahaman genetik
kontribusi terhadap karies bisa sangat bermanfaat bagi gigi
praktisi. Ke depan, dokter mungkin bisa melakukannya
jelaskan kepada pasien bahwa beberapa bentuk karies lebih banyak
sangat terkait dengan risiko warisan. Ini bisa ditawarkan
penjelasan untuk pasien dan dokter gigi
mengapa orang-orang dengan risiko perilaku serupa (mis.
Frekuensi menyikat gigi atau kebiasaan makan) berbeda
aktivitas karies dan / atau karies [Bretz et al., 2003].

Antigen leukosit manusia;

histokompatibilitas utama
kompleks, kelas II, DR beta
1 (HLA-DRB1) dan DQ
beta 1 (HLA-DQB1)
menyajikan peptida yang berasal dari
protein ekstraselular
frekuensi alel 4 dari
DRB1 meningkat di
anak-anak dengan usia dini
karies anak-anak; juga alel
2 DQB1 meningkat pada tahun 2008
remaja dipengaruhi oleh
karies; Alel DRB1 1 dan
Frekuensi alel DQB1 3
meningkat di
kehadiran Streptococcus
mutans
Lehner dkk. [1981]; Altun dkk.
[2008]; Bagherian et al. [2008];
Valarini dkk. [2012]
tidak ada bukti asosiasi de Vries dkk. [1985]

Peptida antimikroba beta defensin 1 (DEFB1) terlibat dalam

resistensi permukaan epitel terhadap
kolonisasi mikroba
haplotype DEFB1 yang berbeda
dikaitkan dengan rendah dan
Karies tinggi
Ozturk dkk. [2010]; Krasone
et al. [2013]

Lactotransferrin (LTF) protein pengikat besi utama di Indonesia sekresi susu dan tubuh dengan
aktivitas antimikroba terkait dengan karies yang lebih rendah pengalaman Azevedo dkk. [2010];
Baik et al. [2013] tidak ada mutasi yang ditemukan di daerah promotor Brancher et al. [2011]
Mucin 7 (MUC7) memfasilitasi pembersihan bakteri
di rongga mulut
terkait dengan yang lebih tinggi
karies mengalami dengan buruk
Kebersihan mulut
Pol [2011]
tidak ada bukti asosiasi Buczkowska-Radliska et al.
[2012]

Mannose-binding lectin
(protein C) 2, larut
(MBL2)
mengenali mannose dan
N-acetylglucosamine pada banyak
mikroorganisme
terkait dengan yang lebih tinggi
pengalaman karies
Olszowski dkk. [2012]
tidak ada bukti asosiasi Yang et al. [2013]

Lengan pengikat mannan serin peptidase 2 (MASP2) faktor bakterisida yang mengikat Ra dan
R2 polisakarida diungkapkan oleh enterobacteria tertentu tidak ada bukti asosiasi Olszowski dkk.
[2012]

Saliva genes

Aquaporin 5 (AQP5) protein saluran air yang diputar

peran dalam pembangkitan air liur,
air mata dan sekresi paru
terkait dengan yang lebih tinggi
pengalaman karies
Wang et al. [2012b]

Protein kaya protein HaeIII subfamili 1 (PRH1) menyediakan lingkungan yang protektif untuk
gigi terkait dengan yang lebih tinggi pengalaman karies dan kolonisasi oleh Streptococcus
mutans Zakhary dkk. [2007]

Other genes

Matriks metaloproteinase
2 (MMP2)
mendegradasi kolagen tipe IV tidak ada bukti hubungan Tannure et al. [2012a]

Matriks metaloproteinase
9 (MMP9)
mendegradasi tipe IV dan V collagen tidak ada bukti hubungan Tannure et al. [2012a]

Matriks metaloproteinase
13 (MMP13)
terlibat dalam endochondral
osifikasi dan remodeling tulang;
Gen ini secara fisik dekat
MMP20 dan mungkin berevolusi di
waktu yang sama sebelum divergensi
ikan bersirip bersirip dan lobus
[Kawasaki dan Suzuki, 2011]
terkait dengan karies yang lebih rendah
pengalaman
Tannure dkk. [2012a

TIMP metallopeptidase
inhibitor 2 (TIMP2)
mungkin penting untuk pemeliharaan
homeostasis jaringan dengan menekan
proliferasi jaringan diam
sebagai respons terhadap faktor angiogenik,
dan dengan menghambat aktivitas protease di
jaringan yang menjalani remodeling
dari matriks ekstraselular
tidak ada bukti asosiasi Tannure et al. [2012a]

Rasa reseptor, tipe 2, anggota 38 (TAS2R38) mengontrol kemampuan untuk mencicipi

glukosinolat terkait dengan karies yang lebih rendah pengalaman Wendell dkk. [2010]

Rasa reseptor, tipe 1,

anggota 2 (TAS1R2)
Komposisi rasa manis berhubungan dengan keduanya
karies yang lebih rendah dan lebih tinggi
pengalaman
Wendell dkk. [2010]; Kulkarni
et al. [2013]
Guanine nukleotida
protein, alfa
mentransmisikan 3 (GNAT3)
diyakini terlibat dalam diet
preferensi
tidak ada bukti asosiasi Wendell dkk. [2010]

Solute carrier family 2

(difasilitasi glukosa
transporter), anggota 2
(SLC2A2)
menengahi difasilitasi dua arah
transportasi glukosa
terkait dengan yang lebih tinggi
pengalaman karies
Kulkarni dkk. [2013]

Dentin
sialophosphoprotein
(DSPP)
terlibat dalam mineralisasi
proses dentin
terkait dengan karies yang lebih rendah
pengalaman
Wang et al. [2012b]

Phosphoprotein yang disekresikan 1

(SPP1)
terlibat dalam lampiran
osteoklas ke tulang termineralisasi
matriks
tidak ada bukti hubungan Wang et al. [2012b]

Karbonat anhidrase IV (CA4) terlibat dalam respirasi, kalsifikasi, keseimbangan asam-basa,

resorpsi tulang dan pembentukan humor berair, cairan serebrospinal, air liur dan asam lambung
tidak ada bukti asosiasi Yarat dkk. [2011]

Kasus, total pengalaman karies cenderung meningkat karena yang lain Faktor yang tidak dapat
dengan mudah dilihat dari karies: permukaan suara mungkin sudah siap untuk menerima gigi
restorasi atau basa untuk prostodontik tetap, gigi Bisa hilang karena trauma, penyakit periodontal
atau ortodontik indikasi, dan tergantung pada penelitian ini Faktor tidak dapat dengan mudah
terdeteksi selama penilaian klinis.

Untuk tujuan studi genetik manusia, kelompok penelitian

mulai menggunakan skor berganda gigi dan / atau permukaan,
misalnya membagi permukaan menjadi pit-and-fissure versus
permukaan halus [Zeng et al., 2013]. Yang menarik belakangan ini
Studi menggunakan analisis cluster untuk membagi permukaan gigi
ke dalam kelompok dengan pengalaman karies serupa [Shaffer
et al., 2013b], menghasilkan lima kelompok utama yang dirangkum
dalam catatan kaki 'e' tabel 2. Dari catatan beberapa kelompok permukaan tidak menunjukkan
heritabilitas yang signifikan (misalnya maksila
gigi seri, lihat tabel 2), menunjukkan bahwa mungkin beberapa
kelompok tidak berada di bawah kontrol genetik sementara kelompok lainnya
memiliki kontribusi genetik terhadap risiko karies

Lesi karies yang dipertanyakan dapat dikelola dengan minimal intervensi. Seorang pasien berusia
9 tahun dengan perubahan warna pada oklusal celah gigi molar pertama maksila kanan. Ujian
radiografi tidak menunjukkan tanda-tanda kasih sayang dentin. Penjelajah gigi digunakan
Dengan lembut dan menyarankan celah itu retentif. Ibu dari anak diinstruksikan untuk dengan
hati-hati menyikat gigi itu dengan yang di atasnya Singkirkan pasta gigi berfluoride setiap hari
setidaknya sebelum anak pergi tidur. b Setelah 5 tahun, tidak ada tanda-tanda perkembangan lesi,
baik secara klinis maupun radiografi, yang menunjukkan keputusannya tidak melakukan
perawatan restoratif untuk kepentingan anak. c Diagram pohon pengambilan keputusan ICDAS
(dimodifikasi dari https://www.icdas.org). Permukaan gigi di atas kemungkinan bisa dikodekan
sebagai 3 dalam skala besar studi, meskipun itu terdengar.

Hasilnya menunjukkan lima lokus yang terkait dengan pengalaman karies

(Nilai LOD di atas nilai p 2.0 atau non parametrik
<0,0009), tiga untuk pengalaman karies rendah (5q13.3, 14q11.2
dan Xq27.1) dan dua untuk pengalaman karies tinggi (13q31.1
dan 14q24.3). Tindak lanjut pemetaan baik daerah ini
menggunakan tes asosiasi selesai untuk 5q13.3 [Shimizu
et al., 2013], 14q11.2 [Briseo-Ruiz et al., 2013] dan
13q31.1 [Kchler et al., 2013] di 72 keluarga Filipina dan
kumpulan data populasi tambahan dari berbagai sumber. Di
kromosom 5, BTF3 adalah gen di wilayah yang mengapit
sinyal asosiasi yang menunjukkan tingkat ekspresi gen di
Seluruh air liur berhubungan dengan pengalaman karies. Demikian pula,
dalam kromosom 14, spidol genetik mengapit TRAV4
dikaitkan dengan pengalaman karies rendah, dan TRAV4
Ekspresi seluruh air liur individu dengan karies rendah
Pengalaman lebih tinggi pada anak-anak dan remaja dibandingkan
untuk orang dewasa SNP intergenik pada 13q31.1 dikaitkan
dengan pengalaman karies tinggi dan diprediksi
mengganggu situs pengikatan dua transkripsi yang berbeda
faktor. Pemetaan baik dari dua wilayah yang tersisa sedang berlangsung.

Studi Asosiasi Genome-Wide

Studi asosiasi genome umumnya digunakan secara umum
panel besar SNP, dengan biasanya 600.000 SNPs sebenarnya
genotip dan jutaan lebih SNP diperhitungkan dari
Data genotip, yang semuanya digunakan untuk analisis. Tipikal
ambang batas untuk signifikansi statistik genom-lebar untuk
studi semacam itu adalah nilai p 10-7 untuk panel SNP 600.000,
dan nilai p antara 10 - 5 dan 10-7 dianggap sugestif.
Studi asosiasi genom karies dirangkum
pada tabel 2.

Studi asosiasi genome-wide pertama untuk karies,

satu untuk gigi utama [Shaffer et al., 2012] dan
satu untuk gigi permanen [Wang et al., 2012a],
menyarankan loci yang berbeda dari yang dilaporkan sebelumnya
Studi hubungan genom-wide, yang tidak mengejutkan
diberi kekuatan relatif dari dua pendekatan (lihat
di bawah). Analisis gigi utama [Shaffer et
al., 2012] tidak mengungkapkan secara formal statistik yang signifikan
asosiasi jika beberapa pengujian koreksi dilaksanakan,
tetapi memiliki tiga lokus dengan hasil sugestif: 1q42-q43,
11p13 dan 17q23.1. Penelitian ini dilakukan pada 1.305 anak di AS
Umur 3-12 tahun (tabel 2). Analisis diulang
dengan mempertimbangkan paparan fluoride rumah
data yang tersedia untuk 720 anak; hasil sugestif
ditemukan untuk 22q12.1 saat terpapar fluorida
suboptimal dan untuk 1p34 dan 6q16.1 saat terpapar fluorida
sudah optimal Namun, saat ini hasil awal
diuji dalam sampel independen 1.695 anak-anak Denmark berusia 2-7 tahun, tidak ada asosiasi
yang direplikasi
dengan signifikansi statistik [Shaffer et al., 2012]
Pemindaian genom karies pada gigi permanen
[Wang et al., 2012a] mencakup 7.443 subjek dari lima
studi dari AS yang dianalisis secara terpisah karena
Kajian karies dilakukan secara berbeda, sumber DNA
Berbeda dan genotip dilakukan pada waktu yang berbeda
dalam platform yang berbeda. Individu memiliki setidaknya satu terpengaruh
Gigi dalam salah satu penelitian dianggap terpengaruh.
Mirip dengan karies pada primary dentition scan,
Hasil untuk gigi permanen menghasilkan beberapa lokus dengan
signifikansi genom-signifikansi nominal (yaitu nilai p 10 -7) sesudahnya
penyesuaian beberapa pengujian Mengingat banyak
Populasi yang termasuk dalam penelitian ini, hasil ini tepat
dianggap sugestif, seperti beberapa lainnya
Hasilnya dengan nilai p antara 10 - 5 dan 10-7 (tabel 2).

Sebagian data termasuk dalam gigi permanen

analisis [Wang et al., 2012a] dianalisis ulang dua kali
di bawah definisi fenotipik spesifik permukaan yang mungkin terjadi
lebih bermakna secara biologis daripada DMFS keseluruhan.
Analisis ulang pertama mendefinisikan status kasih sayang secara hirarkis
analisis cluster data permukaan permukaan gigi [Shaffer et
al., 2013a, b]. Analisis ini menghasilkan lima fenotipe yang berbeda
definisi (DMFS1-5, lihat catatan kaki 'e' pada tabel 2)
dan menghasilkan hasil statistik yang signifikan secara genom
untuk dua lokus: satu untuk karies pada anterior mandibula
gigi (DMFS2) dan penanda dekat dengan LYZL2 (10p11.23;
p value = 9 10 -9), dan satu untuk karies pada gigi taring dan gigi premolar
(DMFS5) dan penanda dekat dengan AJAP1 (1p36.32;
p value = 2 10 -8). Lokus sugestif tambahan dirangkum
pada tabel 2

Analisis ulang kedua terhadap data gigi permanen

termasuk dua definisi kasih sayang: kehadiran paling sedikit
satu permukaan oklusal molar yang terkena (lubang dan fisura) atau
kehadiran setidaknya satu permukaan halus terpengaruh [Zeng et
al., 2013]. Analisis ini menghasilkan beberapa genome yang signifikan
atau asosiasi sugestif untuk setiap fenotip
definisi. Untuk karies oklusal, spidol mengapit BCOR
(Xp11.4; p value = 1,8 10 -7) dan INHBA (7p15-p13;
p value = 6.5 10 -6) menunjukkan kecenderungan untuk asosiasi. Untuk
karies permukaan halus, spanduk yang mengapit BCORL1 (Xq26.1;
p value = 1.0 10 -5) dan CXCR1 dan CXCR2 (2q35;
p value = 1,9 10 -6) memiliki hasil sugestif. Begitu pula reanalisis
data dentition primer di Shaffer dkk.
[2012] memasukkan dua definisi kasih sayang: kehadiran
setidaknya satu permukaan oklusal molar yang terkena (lubang dan fisura)
atau adanya setidaknya satu permukaan halus yang terpengaruh
[Zeng dkk, 2013, di tekan]. Hasil lengkapnya adalah
dirangkum dalam tabel 2. Hubungan signifikan genome
diamati dengan KPNA4 (3q26.1) dan karies pit dan fisura, dan asosiasi yang disarankan dengan
tiga gen
yang diamati pada penelitian sebelumnya: MPPED2 (nilai p
= 6,9 10 -6), AJAP1 (p value = 1,6 10 -6) dan RPS6KA2
(nilai p = 7,3 10 -6)