1.

1 Latar Belakang

Neuropati diabetik (ND) merupakan salah satu komplikasi kronis yang paling sering
ditemukan pada diabetes melitus. Resiko yang dihadapi pasien DM dengan ND ialah infeksi
berulang, ulkus yang tidak sembuh-sembuh dan amputasi jari/kaki. Kondisi inilah yang
menyebabkan bertambahnya angka kesakitan dan kematian.1

1.2 Epidemiologi

ND paling sering terjadi pada yang berumur lebih dari 50 tahun, lebih jarang pada yang
berumur kurang dari 30 tahun dan sangat jarang ditemukan pada anak-anak

Neuropati muncul pada 7,5% pasien yang didiagnosis dengan DM. Lebih dari
setengahnya adalah distal simetris polineuropati. Tidak ada predileksi ras yang khusus untuk
diabetik neuropati. Tetapi orang yang berkulit hitam lebih besar untuk terjadi komplikasi
sekunder dari neuropati diabetik, seperti amputasi dari extremitas bawah dibandingkan orang
berkulit putih. DM mengenai baik pria maupun wanita sama jumlahnya. Walaupun, pasien pria
dengan tipe 2 diabetes dapat terkena polineuropati lebih awal dibandingkan wanita. Neuropati
diabetik biasanya lebih sering terjadi pada orang tua.3

2.1. Definisi

Neuropati diabetik merupakan suatu gangguan yang mengenai saraf, yang disebabkan
oleh diabetes mellitus. Bila menderita diabetes lama, maka dapat terjadi kerusakan pada saraf
diseluruh badan. Ada pada beberapa orang yang mengalami kerusakan saraf tidak menunjukkan
gejala. Ada juga yang merasakan nyeri, kesemutan atau baal pada tangan, kaki, telapak tangan
dan kaki. Juga bisa terjadi gangguan pada sistem organ, termasuk traktus digestivus, jantung dan
organ seks. Nyeri neuropatik dapat terjadi karena disfungsi neuronal sistem somatosensorik dari
saraf perifer.3

Sekitar 60-70% penderita diabetes menderita neuropati. Resiko meningkat berhubungan

dengan umur dan resiko tertinggi terjadinya neuropati yaitu pada penderita yang telah menderita
diabetes lebih dari 25 tahun.3

2.2 Patologi

1
 Secara morfologik kelainan sel saraf pada neuropati diabetik ini terdapat pada sel-sel
Schwann selain mielin dan akson. Kelainan yang terjadi terutama tergantung pada derajat dan
lamanya mengidap DM. Perubahan patologis dasar dalam hubungannya dengan patofisiologi
neuropati meliputi demielinisasi segmental, degenerasi aksonal dan degenerasi Wallerian.4

2.2.1 Demielinisasi Segmental

Segmen-segmen internodal saraf perifer mengalami demielinisasi, sedang

akson masih dalam keadaan utuh. Meskipun demieliniasi telah terjadi secara luas,
namun seringkali aksonnya tidak mengalami perubahan degeneratif. Seringkali
setelah mengalami demielinisasi, serabut saraf menunjukkan adanya proses
regenerasi berupa remielinisasi, jumlah sel Schwann akan bertambah banyak. Jika
proses patologis tersebut berlangsung secara kronis dengan proses demielinisasi
dan remielinisasi yang berulang-ulang, akan terjadi proliferasi yang konsentrik
dari sel Schwann, sehingga satu struktur seperti lapisan bawang merah yang
disebut onion bulb, yang dengan palpasi akan teraba benjolan-benjolan pada
saraf.4

2.2.2 Degenerasi Aksonal

Penyebab degenerasi aksonal berupa gangguan nutrisi, metabolik atau

toksik sehingga mengakibatkan gangguan metabolisme badan sel, transpor
aksonal serta fungsi-fungsi lainnya. Bagian ujung distal akson yang pertama
mengalami degenerasi dan apabila proses terus berlanjut degenerasi akan berjalan
ke arah proksimal. Proses ini menimbulkan suatu keadaan yang dikenal sebagai
dying back neuropathy.4

2.2.3 Degenerasi Wallerian

Suatu trauma mekanik, khemis, termis ataupun iskemik lokal yang

menyebabkan terputusnya satu serabut saraf secara mendadak, akan diikuti oleh
suatu proses degenerasi aksonal di sebelah distal tempat terjadinya perlukaan,
yang kemudian diikuti terputusnya mielin secara sekunder. Proses tersebut
dikenal sebagai degenerasi Wallerian. Kelainan mulai timbul antara 12-36 jam

2
 setelah terjadi perlukaan saraf. Perubahan awal didapatkan pada akson yang
terletak di dalam atau di sekitar nodus Ranvier sepanjang saraf disebelah distal
dari tempat perlukaan. Perubahan yang sama juga terjadi pada akson di sekeliling
nodus Ranvier tepat di sebelah proksimal dari tempat perlukaan. Sel Schwann
pada bagian ini akan mengalami proloferasi hebat. Makrofag endoneuron akan
membantu sel Schwann dalam menghancurkan mielin yang rusak.4

2.3 Patofisiologi

Beberapa faktor yang menyebabkan neuropati diabetik :

1. Faktor Vaskuler

Pada pasien DM yang lama seringkali sudah terjadi mikroangiopati yang

menjadi dasar komplikasi kronik DM berupa retinopati, nefropati dan neuropati.
Penelitian membuktikan bahwa hiperglikemia juga mempunyai hubungan dengan
kerusakan mikrovaskular. Hiperglikemia persisten merangsang produksi radikal
bebas oksidatif yang disebut Reactive Oxygen Species (ROS). Radikal bebas ini
membuat kerusakan endotel vascular dan menetralisasi NO, yang berefek
menghalangi vasodilatasi mikrovaskular sehingga menurunkan penyediaan darah
pada saraf yang terkena. Mekanisme kelainan mikovaskular tersebut dapat
melalui penebalan membran basalis yang menyebabkan kerusakan blood nerve
barrier; thrombosis pada arteriol intraneural; peningkatan agregrasi trombosit dan
berkurangnya deformabilitas eritrosit; berkurangnya aliran darah saraf dan
peningkatan resistensi vascular; pembengkakan dan demielinisasi pada saraf
akibat iskemia akut. Proses iskemik ini juga menyebabkan terganggunya transport
aksonal, aktivitas Na-K-ATPase yang akhirnya menimbulkan degenerasi
akson.1,2,3

2. Faktor Metabolik

Kondisi hiperglikemia menyebabkan glukosa dan metabolitnya dipakai oleh

beberapa jalur. Beberapa teori yang diajukan untuk menerangkan dampak negative
hiperglikemia adalah:

3
2a. Penumpukan sorbitol (Polyol pathway)

Hiperglikemia menyebabkan kadar glukosa intraseluler yang

meningkat, sehingga terjadi kejenuhan (saturation) dari jalur glikolitik
yang biasanya digunakan. Hiperglikemia persisten menyebabkan aktivitas
jalur poliol meningkat, yaitu terjadi aktivasi enzim aldose-reduktase, yang
merubah glukosa menjadi sorbitol, yang kemudian dimetabolisasi oleh
sorbitol dehidrogenase menjadi fruktosa. Akumulasi sorbitol dan fruktosa
dalam sel saraf merusak sel saraf melalui mekanisme yang belum jelas.
Salah satu kemungkinannya adalah akibat akumulasi sorbitol dalam sel
saraf menyebabkan keadaan hipertonik intraselular sehingga
mengakibatkan edem saraf. Reaksi poliol ini juga menyebabkan turunnya
persediaan NADPH(Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) saraf
yang merupakan kofaktor penting dalam metabolisme oksidatif. Karena
NADPH merupakan kofaktor untuk glutathion dan nitric oxide synthase
(NOS), pengurangan kofaktor tersebut membatasi kemampuan saraf untuk
mengurangi radikal bebas dan penurunan nitric oxide (NO). Penurunan
NO mengakibatkan vasodilatasi berkurang, aliran darah ke saraf menurun,
dan bersama rendahnya mioinositol dalam sel saraf, terjadilah neuropati
diabetik.1,2,3

2b. Penurunan kadar mioinositol

Mioinositol berperan dalam transmisi impuls, transport elektrolit,

dan sekresi peptida. Peningkatan sintesis sorbitol berakibat terhambatnya
mioinositol masuk ke dalam sel saraf. Penurunan mioinositol dan
akumulasi sorbitol secara langsung menimbulkan stress osmotic yang akan
merusak mitokondria dan akan menstimulasi protein kinase C (PKC).
Aktivasi PKC ini akan menekan fungsi Na-K-ATP-ase, sehingga kadar Na
intraseluler menjadi berlebihan, yang berakibat terhambatnya mioinositol
masuk ke dalam saraf sehingga terjadi gangguan transduksi sinyal pada
saraf. Aktivasi Protein Kinase C (PKC) juga berperan dalam patogenesis
neuropati perifer diabetika. Hiperglikemia di dalam sel meningkatkan

4
 sintesis atau pembentukan diacylglyserol (DAG) dan selanjutnya
peningkatan protein kinase C. Protein kinase juga diaktifkan oleh stress
oksidatif dan advanced glycosilation products (AGEs). Aktivasi protein
kinase C menyebabkan peningkatan permeabilitas vascular, gangguan
sintesis nitric oxyde (NO) dan perubahan aliran darah.1,2,3

2c. Glikosilasi non enzimatik

Kondisi hiperglikemia yang berlangsung lama akan menyebabkan

terjadinya proses glikosilasi protein dengan hasil akhir terbentuknya
advanced glycosilated end products (AGEs) dimana AGEs sangat toksik
dan merusak protein tubuh, termasuk sel saraf. Glikosilasi dari protein
saraf ini akan menyebabkan terbentuknya glycosilated myelin yang
mempunyai reseptor spesifik dan akan difagositosis oleh makrofag.
Serangan sel-sel makrofag tersebut akan menyebabkan hilangnya mielin
pada saraf tepi, dengan akibat terjadinya gangguan fungsi sel saraf
tersebut.

5
 Gambar 1. Diambil dari 6

2.4 Manifestasi Klinik

Gejala tergantung dari tipe neuropati dan tergantung dari saraf mana yang terkena. Gejala
biasanya tidak terlalu kelihatan pada awalnya, dan biasanya gejala karena kerusakan saraf baru
terlihat beberapa tahun kemudian. Gejala dapat meliputi sistem saraf sensorik, motorik dan
otonom. Pada beberapa orang dengan neuropati fokal, onset nyerinya dapat tiba-tiba dan berat.3

Gejala neuropati perifer antara lain :3,7

- Rasa tebal atau kurang merasakan nyeri atau suhu

- Rasa seperti kesemutan, seperti terbakar atau seperti ditusuk-tusuk

- Nyeri yang tajam terasa di jari kaki, kaki, tungkai, tangan, lengan dan jari tangan

6
 - Kehilangan keseimbangan dan koordinasi

- Mengecilnya otot-otot kaki dan tangan

- Rasa tebal, kesemutan atau nyeri di telapak kaki, kaki, tangan, telapak tangan dan jari-jari

- Hipalgesia/analgesia dapat berupa sarung tangan atau kaos kaki (glove and stocking) dan
kondisi seperti ini memudahkan terjadinya trauma/ulkus pada kaki

- Gangguan pencernaan seperti mual, muntah

- Masalah miksi (inkontinensia urin)

- Disfungsi ereksi

- Disesthesia (penurunan atau hilangnya sensibilitas ke tubuh)

2.6 Pemeriksaan

Pemeriksaan pada neuropati diabetik yaitu pemeriksaan fisik, dimana diperiksa

tekanan darah, denyut jantung, kekuatan otot, refleks, dan raba halus. Pemeriksaan kaki yang
komprehensif yaitu dengan cara memeriksa kulit, apakah ada luka atau tidak.3

2.6.1 Pemeriksaan penunjang :3

a. Pemeriksaan Laboratorium

Periksa laboratorium untuk mengetahui apakah gula darah dan HbA1c pada
diabetes tidak terkontrol dengan baik atau yang belum diketahui.3

b. Pemeriksaan Imaging
CT mielogram adalah suatu pemeriksaan alternative untuk menyingkirkan
lesi kompresi dan keadaan patologis lain di kanalis spinalis pada
radikulopleksopati lumbosakral dan neuropati torakoabdominal.
MRI digunakan untuk menyingkirkan aneurisma intracranial, lesi
kompresi dan infark pada kelumpuhan n.okulomotorius
c. Elektromiografi (EMG)

EMG menunjukkan bagaimana respons otot terhadap signal elektris yang

ditransmisi oleh saraf dan ini dilakukan bersamaan dengan pemeriksaan KHS.

7
 Pemeriksaan EMG pada otot-otot distal pada ekstremitas bawah menunjukkan adanya
denervasi dalam bentuk PSW (positive sharp waves) dan fibrilasi (spontaneous
discharges). Perubahan re-inervasi seperti unit potensial yang mempunyai amplitude
tinggi, duration yang panjang mencerminkan adanya suatu gangguan yang kronis.
Kelainan pada otot-otot paraspinal dengan pemeriksaan dengan jarum menunjukkan
spontaneous discharges, yang ditemukan secara bilateral dan menunjukkan suatu
poliradikulopati.3

2.7 Pencegahan
1. Pemeriksaan berkala untuk glukosa darah
2. Pengendalian Glukosa Darah

Hal yang pertama dapat dilakukan adalah pengendalian glukosa darah dan
monitor HbA1c ssecara berkala dan dijaga kadar HbA1c agar dipertahankan dibawah 7%.
Di samping itu pengendalian factor metabolic lain seperti hemoglobin, albumin, dan lipid
sebagai komponen tak terpisahkan juga perlu dilakukan.1

3. Diet dan olahraga teratur

2.8 Penatalaksanaan

Non medika mentosa

a. Foot Hygiene

Penderita neuropati harus memperhatikan dan merawat kakinya dengan

seksama. Hilangnya perasaan di kaki, bila ada lecet dan luka yang tidak diketahui
dapat menjadi suatu ulkus atau mengalami infeksi. Gangguan dalam sirkulasi darah
juga akan meningkatkan resiko terjadinya ulkus pada kaki.3

b. Diet agar mencapai berat badan ideal

c. Fisioterapi

8
 - TENS (Transcutaneus Electrical Nerve Stimulation) adalah stimulasi listrik yang
digunakan untuk menghilangkan nyeri, yang digunakan frekuensi rendah untuk
menyembuhkan kaku, mobilisasi, menghilangkan nyeri neuropatik, menurunkan
edema dan memperbaiki ulkus pada kaki.
- Program exercise, dapat mencegah terjadinya kontraktur, spasme otot dan atrofi
otot. Dapat melakukan olahraga seperti berenang dan sepeda.

Medika Mentosa

Terapi kausatif :

Aldose reduktase inhibitor

Golongan aldose reductase inhibitor, yang berfungsi menghambat

penimbunan sorbitol dan fruktosa, dengan cara memblok pemecahan glukosa
yang spesifik melalui jalur poliol. Diberikan tolrestat 200 mg/hari.7,11

Terapi yang dapat diberikan untuk mengurangi nyeri yaitu :

NSAID

Menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arakhidonat

menjadi PGG2 menjadi terganggu. Enzim siklooksigenase terdapat dalam 2 isoform
disebut COX-1 dan COX-2. Berfungsi sebagai antiinflamasi. Obat yang diberkan
berupa ibuprofen 600 mg 4x/hari, sulindac 200 mg 2x/hari. Efek samping yang sering
adalah tukak lambung yang kadang disertai anemia karena perdarahan lambung.11,12

Antidepresan Trisiklik (TCA)

Anti-depresan memiliki efek memblok reuptake dari serotonin dan
norepinefrin di SSP, sehingga meningkatkan aktifitas dari system modulasi nyeri
endogen.

Mekanisme kerja anti depresan trisiklik (TCA) terutama mampu memodulasi

transmisi dari serotonin dan norepinefrin (NE). Anti depresan trisiklik menghambat
pengambilan kembali serotonin (5-HT) dan noradrenalin oleh reseptor presineptik.

9
 Disamping itu, anti depresan trisiklik juga menurunkan jumlah reseptor 5-HT
(autoreseptor), sehingga secara keseluruhan mampu meningkatkan konsentrasi 5-HT
dicelah sinaptik. Hambatan reuptake norepinefrin juga meningkatkan konsentrasi
norepinefrin dicelah sinaptik. Peningkatan konsentrasi norepinefrin dicelah sinaptik
menyebabkan penurunan jumlah reseptor adrenalin beta yang akan mengurangi
aktivitas adenilsiklasi. Sehingga akan menyebabkan nyeri berkurang.

TCA meliputi imipiramine, amitriptilin, dan nortriptilin. Obat-obatan ini

efektif untuk menurukan nyeri tetapi dapat menimbulkan efek samping berupa dose-
dependent. Salah satu efek samping TCA yaitu bersifat toksik. Ditandai dengan
hiperpireksia, hipertensi, konvulsi dan koma. Pada keracunan dapat menimbulkan
gangguan konduksi jantung dan aritmia. Pada dosis yang rendah dapat digunakan
untuk neuropati, keracunan jarang untuk dosis rendah. Yang lebih sering digunakan
adalah amitriptilin. Amitriptilin tersedia dalam bentuk tablet 10 mg dan 25 mg, dan
dalam bentuk larutan suntik 100 mg/10mL. Dosis permulaan 75 mg sehari.11-12

Serotonin-norepinefrin reuptake inhibitors (SSNRI)

SSNRI yaitu duloxetine disetujui untuk pengobatan neuropati diabetik, dan

juga venlafaxine juga dapat digunakan. Dengan menargetan serotonin dan
norepinefrin, obat ini dapat mengobati nyeri yang timbul karena neuropati diabetik
dan juga mengobati depresi jika ada.

Duloxetine diindikasikan untuk penanganan nyeri neuropatik yang

berhubungan dengan ND, walaupun mekanisme kerjanya dalam mengurangi nyeri
belum sepenuhnya dipahami. Hal ini mungkin berhubungan dengan kemampuannya
untuk meningkatkan aktivitas norepinephrin dan 5-HT pada sistem saraf pusat,
duloxetine umumnya dapat ditoleransi dengan baik, dosis yang dianjurkan yaitu
duloxetine diberikan sekali sehari dengan dosis 60 mg, walaupun pada dosis 120
mg/hari menunjukkan keamanan dan keefektifannya.10,12

Antiepileptic drugs (AED)

10
 Pemanjangan dari saraf C nosiseptor dapat menyebabkan pengeluaran glutamate
yang bekerja pada reseptor N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) di medulla spinalis.
Aktivasi dari reseptor NMDA menyebabkan neuron pada medulla spinalis menjadi
lebih responsive, yang mengakibatkan sensitisasi sentral. Pengaktifan itu dapat
mengakibatkan sel merespon terhadap nyeri. Maka dari itu, anti epilepsy dapat
digunakan untuk menghilangkan nyeri pada neuropati karena salah satu kerja
antiepilepsi adalah penurunan ekstimasi glutamate melalui blok reseptor NMDA.11,12

AED, khususnya gabapentin dan pregabalin adalah first line pengobatan pada
neuropati. Gabapentin dibandingkan amitriptilin dari segi efek dan efek samping
lebih minimal. Efek samping yang dapat muncul adalah sedasi.10-11 Gabapentin
merupakan suatu analog GABA yang berperan dalam metabolism GABA.
Gabapentin menghambat degradasi GABA, yaitu dengan mempengaruhi re-uptake.
Dosis gabapentin (dewasa dan anak > 12 tahun) adalah 900-1800 mg/hari. Efek
sampingnya berupa ataxia, pusing, sakit kepala, somnolen dan tremor.11,12

Pregabalin diindikasikan pada penanganan nyeri neuropatik untuk ND dan

juga PHN. Mekanisme kerja dari pregabalin diyakini sama dengan gabapentin.
Pregabalin, memblok Ca2+ masuk pada ujung saraf dan mengurangi pelepasan
neurotransmitter. Pada penderita ND yang nyeri, dosis maksimum yang
direkomendasikan dari pregabalin adalah 100 mg tiga kali sehari (300mg/hari). Pada
pasien dengan creatinin clearance 60 ml/min, dosis seharusnya mulai pada 50 mg
tiga kali sehari (150mg/hari) dan dapat ditingkatkan hingga 300mg/hari dalam 1
minggu berdasarkan keampuhan dan daya toleransi dari penderita.11-12

Obat anti-epilepsy (AED) memiliki kemampuan mengurangi eksitabilitas

membran dan menekan terjadinya impuls saraf abnormal pada neuron. Hal ini
terutama berperan menekan proses yang terjadi pada sensitisasi, sehingga sering
digunakan pada nyeri neuropatik.11-12

Terapi tambahan :

Metilkobalamin

11
 Merupakan satu-satunya derivate aktif dari vitamin B12 yang mempunyai
efek merangsang proteosintesis sel-sel Schwann dan dengan jalan transmetilasi
dapat menyebabkan mielogenesis dan regenerasi akson saraf dan memperbaiki
transmisi sinaps. Mempromosi sintesa fosfatidilkolin yang memperbaiki aktivitas
Na-K-ATPase. Dengan jalan transmetilasi dapat menyebabkan mielogenesis dan
menstimulasi regenerasi akson saraf dan memperbaiki transmisi pada saraf. Dosis
3x250 ug metilkobalamin.11-12

12