METABOLIT AKTIF DIAZEPAM

Konsentrasi obat dalam plasma dalam kadar tertentu dapat menyebabkan efek
yang buruk pada respon terapinya. Sebab kadar yang terlalu tinggi yang melewati KTM,
maka yang didapat bukanlah efek terapi yang diinginkan melainkan efek toksik yang
didapat. Meningkatnya konsentrasi obat dalam plasma yang berkorelasi buruk dengan
respon terapi antara lain disebabkan oleh :
1) adanya metabolit aktif yang sifatnya lebih toksik dibandingkan obat asalnya;
2) kiralitas yang menyangkut dengan struktur kimianya
3) toleransi dan resistensi yang didapat oleh masing-masing individu
4) terapi dengan single dose
5) durasi terhadap intensitas exposure
6) waktu tertundanya onset obat tersebut

Diazepam memiliki konsentrasi plasma korelasi buruk dengan respon terapi berhubungan
dengan metabolit aktif yang dimiliki.

DIAZEPAM

Diazepam termasuk obat dengan kelas terapi antiansietas, antikonvulsan, dan

sedatif. Indikasi dari diazepam adalah untuk status epileptikus, ansietas atau insomnia,
konvulsi akibat keracunan, kejang demam, dan untuk spasme otot. Diazepam berikatan
dengan reseptor-reseptor stereospesifik benzodiazepin di neuron postsinaptik GABA pada
beberapa sisi di dalam Sistem Syaraf Pusat (SSP). Diazepam meningkatkan
penghambatan efektifitas GABA dalam menghasilkan rangsangan dengan meningkatkan
permeabilitas membran terhadap ion klorida. Perubahan ini mengakibatkan ion klorida
berada dalam bentuk terhiperpolarisasi (bentuk kurang aktif / kurang memberikan
rangsangan) dan stabil. Diazepam dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitifitas
terhadap diazepam atau komponen lain dalam formulasi (misalnya hipersensitif terhadap
benzodiazepin yang masih ada dalam formulasi), glaukoma, anak-anak di bawah 6 bulan
(per oral), atau di bawah 30 hari (parenteral), ibu hamil, insufisiensi pulmonar akut
depresi pernapasan, kondisi fobia dan obsesi. Efek samping dari penggunaan diazepam
antara lain mengantuk, kelemahan otot, ataksia, gangguan mental, amnesia,
ketergantungan, depresi pernapasan, bingung, kadang nyeri kepala, vertigo, hipotensi.

JALUR METABOLISME DIAZEPAM

Diazepam diabsorpsi dengan cepat secara lengkap setelah pemberian peroral dan
puncak konsentrasi dalam plasmanya dicapai pada menit ke 15-90 pada dewasa dan
menit ke-30 pada anak-anak. Bioavailabilitas obat dalam bentuk sediaan tablet adalah
100%. Range t1/2 diazepam antara 20-100 jam dengan rata-rata t1/2-nya adalah 30 jam.
Metabolisme utama diazepam berada di hepar, menghasilkan tiga metabolit aktif. Enzim
utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam adalah CYP2C19 dan CYP3A4. N-
Desmetildiazepam (nordiazepam) merupakan salah satu metabolit yang memiliki efek
farmakologis yang sama dengan diazepam, dimana t1/2-nya lebih panjang yaitu antara 30-
200 jam. Ketika diazepam dimetabolisme oleh enzim CYP2C19 menjadi nordiazepam,
terjadilah proses N-dealkilasi. Pada fase eliminasi baik pada terapi dosis tunggal maupun
multi dosis, konsentrasi N-Desmetildiazepam dalam plasma lebih tinggi dari diazepam
sendiri. N-Desmetildiazepam dengan bantuan enzim CYP3A4 diubah menjadi
oxazepam, suatu metabolit aktif yang dieliminasi dari tubuh melalui proses
glukuronidasi. Oxazepam memiliki estimasi t1/2 antara 5-15 jam. Metabolit yang ketiga
adalah Temazepam dengan estimasi t1/2 antara 10-20 jam. Temazepam dimetabolisme
dengan bantuan enzim CYP3A4 dan CYP 3A5 serta mengalami konjugasi dengan asam
glukuronat sebelum dieliminasi dari tubuh. Diazepam secara cepat terdistribusi dalam
tubuh karena bersifat lipid-soluble, volume distribusinya 1,1L/kg, dengan tingkat
pengikatan pada albumin dalam plasma sebesar (98-99%). Diazepam diekskresikan
melalui air susu dan dapat menembus barier plasenta, karena itu penggunaan untuk ibu
hamil dan menyusui sebisa mungkin dihindari. Di dalam tubuh embrio bahan metabolit
tersebut berpotensi menginhibisi neuron, meningkatkan pH di dalam sel, dapat bersifat
toksik. Dengan terinhibisinya neuron maka akan terganggu pula transfer neurotransmiter
untuk hormon-hormon pertumbuhan, sehingga mengakibatkan pertumbuhan embrio yang
lambat. Dengan pH yang tinggi mengakibatkan sel tidak dapat tereksitasi, sehingga kerja
hormon pertumbuhan juga terganggu yang akhirnya pertumbuhan janin juga terganggu.
Pada trimester pertama masa kehamilan merupakan periode kritis maka bahan teratogen
yang bersifat toksik akan mempengaruhi pertumbuhan embrio, bahkan dapat
mengakibatkan kematian janin.Efek samping ringan Diazepam dapat terjadi pada
konsentrasi plasma mencapai 50-100μg/L, tetapi ini juga tergantung pada sensitivitas
setiap individual. Efek anxiolitik terlihat pada penggunaan secara long-term dengan
konsentrasi 300-400μg/L. Diazepam ini tidak boleh digunakan dalam jangka waktu yang
panjang (tidak boleh lebih dari 3 bulan), karena berakibat buruk bagi tubuh penderita. Hal
ini mungkin dapat disebabkan karena t1/2 diazepam yang cukup panjang, ditambah lagi t1/2
N-Desmetildiazepam yang lebih panjang yaitu, 2 kali t1/2 Diazepam. Hal ini berarti
setelah konsentrasi diazepam dalam tubuh habis untuk menghasilkan efek, masih dapat
dihasilkan efek bahkan sebesar 2 kalinya yang diperoleh dari N-Desmetildiazepam
sebagai metabolit aktif diazepam. Ditambah lagi persentase metabolit yang terikat
protein dalam plasma (97%), lebih sedikit daripada prosentase diazepam yang terikat
protein plasma (98%-99%). Oleh karena itu penggunaan diazepam dalam terapi
pengobatan harus ekstra berhati-hati, yaitu perlu dipertimbangkan adanya efek yang
ditimbulkan oleh metabolit aktif Diazepam, untuk itu mungkin perlu dilakukan kontrol
terhadap konsentrasi diazepam dan metabolitnya dalam plasma.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim, 2000, Informatorium Obat Nasional Indonesia, 128-131, 153, Depkes

RI, Jakarta
Dollery, C, Therapeutic Drugs, 2nd Edition, D80­D82. Churchil Livingstone, London
Lacy, C.F., et al, 2003, Drug Information Handbook, 403-405, Lexi-Comp Inc., Canada

Diazepam adalah turunan dari benzodiazepine dengan rumus molekul 7-kloro-1,3-

dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Merupakan senyawa Kristal tidak

berwarna atau agak kekuningan yang tidak larut dalam air. Secara umum , senyawa aktif

benzodiazepine dibagi kedalam empat kategori berdasarkan waktu paruh eliminasinya,

yaitu :
  1.Benzodiazepin ultra short-acting

 2.Benzodiazepin short-acting, dengan waktu paruh kurang dari 6 jam. Termasuk

didalamnya triazolam, zolpidem dan zopiclone.

 3.Benzodiazepin intermediate-acting, dengan waktu paruh 6 hingga 24 jam.

Termasuk didalamnya estazolam dan temazepam.

 4.Benzodiazepin long-acting, dengan waktu paruh lebih dari 24 jam. Termasuk

didalamnya flurazepam, diazepam dan quazepam.

Dipasaran, diazepam tersedia dalam bentuk tablet, injeksi dan gel rectal, dalam

berbagai dosis sediaan. Beberapa nama dagang diazepam dipasaran yaitu Stesolid ®,

Valium®, Validex® dan Valisanbe®, untuk sediaan tunggal dan Neurodial®,

Metaneuron® dan Danalgin®, untuk sediaan kombinasi dengan metampiron dalam

bentuk sediaan tablet.

MEKANISME KERJA

Bekerja pada sistem GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi hambatan neuron

GABA. Reseptor Benzodiazepin dalam seluruh sistem saraf pusat, terdapat dengan

kerapatan yang tinggi terutama dalam korteks otak frontal dan oksipital, di hipokampus

dan dalam otak kecil. Pada reseptor ini, benzodiazepin akan bekerja sebagai agonis.

Terdapat korelasi tinggi antara aktivitas farmakologi berbagai benzodiazepin dengan

afinitasnya pada tempat ikatan. Dengan adanya interaksi benzodiazepin, afinitas GABA

terhadap reseptornya akan meningkat, dan dengan ini kerja GABA akan meningkat.

Dengan aktifnya reseptor GABA, saluran ion klorida akan terbuka sehingga ion klorida

akan lebih banyak yang mengalir masuk ke dalam sel. Meningkatnya jumlah ion klorida
menyebabkan hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya, kemampuan sel

untuk dirangsang berkurang.

PROFIL FARMAKOKINETIKA

 t½ : Diazepam 20-40 jam, DMDZ 40-100 jam. Tergantung pada variasi subyek.
t½ meningkat pada mereka yang lanjut usia dan bayi neonatus serta penderita
gangguan liver. Perbedaan jenis kelamin juga harus dipertimbangkan.

 Volume Distribusi : Diazepam dan DMDZ 0,3-0,5 mL/menit/Kg. Juga

meningkat pada mereka yang lanjut usia.

 Waktu untuk mencapai plasma puncak : 0,5 – 2 jam.

 Distribusi dalam Darah : Plasma (perbandingan dalam darah) Diazepam 1,8 dan
DMDZ 1,7.Ikatan Protein : Diazepam 98 – 99% dan DMDZ 97%.Didistribusi
secara luas. Menembus sawar darah otak. Menembus plasenta dan memasuki ASI.

 Jalur metabolisme : Oksidasi

 Dimetabolisme terutama oleh hati. Beberapa produk metabolismenya bersifat

aktif sebagai depresan SSP.

 Metabolit klinis yang signifikan : Desmetildiazepam (DMDZ) , temazepam &

oksazepam.

PENGGUNAAN TERAPI

Indikasi

Diazepam digunakan untuk memperpendek mengatasi gejala yang timbul seperti gelisah

yang berlebihan, diazepam juga dapat diinginkan untuk gemeteran, kegilaan dan

dapat menyerang secara tiba-tiba. Halusinasi sebagai akibat mengkonsumsi alkohol.

diazepam juga dapat digunakan untuk kejang otot, kejang otot merupakan penyakit

neurologi. dizepam digunakan sebagai obat penenang dan dapat juga dikombinasikan

dengan obat lain.

Kontraindikasi
 1.Hipersensitivitas

2.Sensitivitas silang dengan benzodiazepin lain

3.Pasien koma

4.Depresi SSP yang sudah ada sebelumnya

5.Nyeri berat tak terkendali

6.Glaukoma sudut sempit

7.Kehamilan atau laktasi

8.Diketahui intoleran terhadap alkohol atau glikol propilena (hanya injeksi)

EFEK SAMPING & PERHATIAN

Efek Samping

Sebagaimana obat, selain memiliki efek yang menguntungkan diazepam juga memiliki

efek samping yang perlu diperhatikan dengan seksama. Efek samping diazepam

memiliki tiga kategori efek samping, yaitu :

1.Efek samping yang sering terjadi, seperti : pusing, mengantuk

2.Efek samping yang jarang terjadi, seperti : Depresi, Impaired Cognition

3.Efek samping yang jarang sekali terjadi,seperti : reaksi alergi, amnesia, anemia,

angioedema, behavioral disorders, blood dyscrasias, blurred vision, kehilangan

keseimbangan, constipation, coordination changes, diarrhea, disease of liver, drug

dependence, dysuria, extrapyramidal disease, false Sense of well-being, fatigue,

general weakness, headache disorder, hypotension, Increased bronchial secretions,

leukopenia, libido changes, muscle spasm, muscle weakness, nausea, neutropenia

disorder, polydipsia, pruritus of skin, seizure disorder, sialorrhea, skin rash, sleep
 automatism, tachyarrhythmia, trombositopenia, tremors, visual changes, vomiting,

xerostomia.

Perhatian

Peringatan – peringatan yang perlu diperhatikan bagi pengguna diazepam sebagai berikut
:

1.Pada ibu hamil diazepam sangat tidak dianjurkan karena dapat sangat berpengaruh

pada janin. Kemampuan diazepam untuk melalui plasenta tergantung pada derajat

relativitas dari ikatan protein pada ibu dan janin. Hal ini juga berpengaruh pada

tiap tingkatan kehamilan dan konsentrasi asam lemak bebas plasenta pada ibu dan

janin. Efek samping yang dapat timbul pada bayi neonatus selama beberapa hari

setelah kelahiran disebabkan oleh enzim metabolism obat yang belum lengakp.

Kompetisi antara diazepam dan bilirubin pada sisi ikatan protein dapat

menyebabkan hiperbilirubinemia pada bayi neonatus.

2.Sebelum menggunakan diazepam harap kontrol pada dokter terlebih dahulu.

3.Jika berusia diatas 65 tahun dosis yang diberikan tidak boleh terlalu tinggi karena

dapat membahayakan jiwa pasien tersebut. Usia lanjut dapat mempengaruhi

distribusi, eliminasi dan klirens dari benzodiazepine.

4.Obat ini tidak diperbolehkan diminum pada saat membawa kendaraan karena obat

ini menyebabkan mengantuk.

5.Pada pasien yang merokok harus konsultasi pada dokter lebih dahulu sebelum

menggunakan diazepam, karena apabila digunakan secara bersamaan dapat

menurunkan efektifitas diazepam.

 6.Jangan menggunakan diazepam apabila menderita glukoma narrowangle karena

dapat memperburuk penyakit

7.Katakan pada dokter jika memiliki alergi.

8.Hindarkan penggunaan pada pasien dengan depresi CNS atau koma, depresi

pernafasan, insufisiensi pulmonari akut,, miastenia gravis, dan sleep apnoea

9.Hati-hati penggunaan pada pasien dengan kelemahan otot serta penderita gangguan

hati atau ginjal, pasien lanjut usia dan lemah.

10.Diazepam tidak sesuai untuk pengobatan psikosis kronik atau obsesional states.

INTERAKSI OBAT

Obat-obat :

1.Alkohol, antidepresan, antihistamin dan analgesik opioid – pemberian bersama

mengakibatkan depresi SSP tambahan.

2.Simetidin, kontrasepsi oral, disulfiram, fluoksetin, isoniazid, ketokonazol,

metoprolol, propoksifen, propranolol, atau asam valproat dapat menurunkan

metabolisme diazepam, memperkuat kerja diazepam.

3.Dapat menurunkan efisiensi levodopa.

4.Rifampicin atau barbiturat dapat meningkatkan metabolisme dan mengurangi

efektifitas diazepam.

5.Efek sedatifnya dapat menurun karena teofilin.

6.Ikatan plasma dari diazepam dan DMDZ akan direduksi dan konsentrasin obat yang

bebas akan meningkat, segera setelah pemberian heparin secara intravena.

 7.Diazepam yang diberikan secara oral akan sangat cepat diabsorbsi stelah pamberian

metoclorpropamida secara intravena. Perubahan motilitas dari gastrointestinal

juga memberikan pengaruh terhadap proses absorbsi.

8.Benzodiazepin tidak digunakan bersamaan dengan intibitor protease-HIV, termasuk

alprazolam, clorazepate, diazepam, estazolam, flurazepam, dan triazolam.

RUTE & DOSIS PEMBERIAN

–Antiansietas, Antikonvulsan.

1.PO (Dewasa) : 2-10 mg 2-4 kali sehari atau 15-30 mg bentuk lepas lambat

sekali sehari.

2.PO (anak-anak > 6 bulan) : 1-2,5 mg 3-4 kali sehari.

3.IM, IV (Dewasa) : 2-10 mg, dapat diulang dalam 3-4 jam bila perlu.

–Pra-kardioversi

IV (Dewasa) : 5-15 mg 5-10 menit prakardioversi.

–Pra-endoskopi

1.IV (Dewasa) : sampai 20 mg.

2.IM (Dewasa) : 5-10 mg 30 menit pra-endoskopi.

–Status Epileptikus

1.IV (Dewasa) : 5-10 mg, dapat diulang tiap 10-15 menit total 30 mg, program

pengobatan ini dapat diulang kembali dalam 2-4 jam (rute IM biasanya

digunakan bila rute IV tidak tersedia).

2.IM, IV (Anak-anak > 5 tahun) : 1 mg tiap 2-5 menit total 10 mg, diulang tiap 2-

4 jam.
 3.IM, IV (Anak-anak 1 bulan – 5 tahun) : 0,2-0,5 mg tiap 2-5 menit sampai

maksimum 5 mg, dapat diulang tiap 2-4 jam.

4.Rektal (Dewasa) : 0,15-0,5 mg/kg (sampai 20 mg/dosis).

5.Rektal (Geriatrik) : 0,2-0,3 mg/kg.

6.Rektal (Anak-anak) : 0,2-0,5 mg/kg.

–Relaksasi Otot Skelet

1.PO (Dewasa) : 2-10 mg 3-4 kali sehari atau 15-30 mg bentuk lepas lambat satu

kali sehari. 2-2,5 mg 1-2 kali sehari diawal pada lansia atau pasien yang

sangat lemah.

2.IM, IV (Dewasa) : 5-10 mg (2-5 mg pada pasien yang sangat lemah) dapat

diulang dalam 2-4 jam.

–Putus Alkohol

1.PO (Dewasa) : 10 mg 3-4 kali pada 24 jam pertama, diturunkan sampai 5 mg 3-

4 kali sehari.

2.IM, IV (Dewasa) : 10 mg di awal, keudian 5-10 mg dalam 3-4 jam sesuai

keperluan.

OVER DOSIS

–Keracunan benzodiazepin dapat menyebabkan lemahnya kesadaran secara cepat. Koma

yang mendalam atau manifestasi lain depresi beratpada fungsi batang otak yang

terganggu, pada keadaan ini pasien seperti tidur dan dapat sadar sesaat dengan

rangsangan yang cepat. Pada keadaan ini biasanya disertai sedikit atau tanpa depresi

pernapasan, curah dan irama jantung tetap normal pada saat anoxia atau hipertensi berat.
 Toleransi benzodiazepin terjadi dengan cepat, keadaan sering kembali pada saat

konsentrasi obat dalam darah tinggi kemudian dapat diikuti dengan terjadinya koma.

Pada overdosis akut selama pemulihannya dapat terjadi ansietas dan insomnia, yang

dapat berkembang menjadi withdrawal syndrome (gangguan mental akibat penghentian

penggunaan zat psikoaktif), dapat pula diikuti dengan kejang yang hebat, ini dapat terjadi

pada pasien yang sebelumnya menjadi pemakai kronik.

–Sejak tahun 1980-1989, 1576 keracunan fatal di Inggris dihubungkan dengan penggunaan

benzodiazepin. 891 kasus dihubungkan dengan over dosis benzodiazepin sendiri dan 591

kasus lainnya over dosis terjadi karena dikombinasikan dengan alkohol. Perbandingan

tingkat kematian dengan data penulisan resep pada periode yang sama, untuk menghitung

indeks kematian karena keracunan per sejuta resep, pada individu yang overdosis

benzodiazepin memberikan kesan keracunan yang relatif berbeda. sStudi terakhir dari

303 kasus keracunan benzodiazepin didukung oleh perbedaan penemuan dalam menilai

keracunan akibat overdosis benzodiazepin yang relatif aman.

–Pada over dosis benzodiazepine, penanganan secara umum dengan monitoring pernaafasan

dan tekanan darah. Reaksi muntah diinduksi (selama 1 jam) bila pasien tetap sadar.

Mempertahankan keluar masuknya udara adalah hal yang penting apabila pasien dalam

keadaan tidak sadar. Tidak ada keuntungan khusus dengan pengosongan lambung,

pemberian arang aktif (carbo adsorben) untuk mereduksi absorbsi. Flumazenil,

merupakanantagonis spesifik reseptor benzodiazepine, diindikasikan untuk penanganan

parsial atau menyeluruh pada efek sedative benzodiazepine dan digunakan pada keadaan

over dosis benzodiazepine.

 TOKSISITAS

Efek toksis dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 1,5 mg/L;

kondisi fatal yang disebabkan oleh penggunaan tunggal diazepam jarang ditemukan,

tetapi dapat terjadi bila konsentrasi dalam darah lebih besar dari 5 mg/L.

LD50 oral dari diazepam adalah 720 mg/Kg pada mencit dan 1240 mg/Kg pada

tikus. Pemberian intraperitoneal pada dosis 400 mg/Kg menyebabkan kematian pada hari

keenam setelah pemberian pada hewan coba, monyet.

Referensi :

1.Laurent C. Galichet, 2005, Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons 3rd Edition (Electronic
Version), Pharmaceutical Press, London.

2.Sean C. Sweetman, et.all., 2007, Martindale : The Complete Drugs Reference 35th Edition
(Electronic Version), Pharmaceutical Press, London.

3.Barbara G. Wells, et.all., 2006, Pharmacotherapy Handbook 6th Edition (Electronic

Version), Mc Graw-Hill Book Company, New York.

4.Ernst Mutschler, 1986, Dinamika Obat ; Farmakologi dan Toksikologi (terjemahan), ITB,
Bandung.

5.Alfred Goodman Gilman, 2006, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics 11th Edition (electronic Version), Mc-Graw Hill Medical Publishing
Division, New York.

6.Diazepam – oral Index, www.MediciNet.com, diakses 21 Desember 2008.

7.Diazepam, www.mentalhealth.com, diakses 21 Desember 2008.

8.Valium, www.rxlist.com, diakses 29 Desember 2008.

9.Diazepam, www.rerarosalina.blogspot.com, diakses 30 Desember 2008.