Hubungan antara Migrain dengan Diseksi Arteri Servikal

LATAR BELAKANG Meskipun beberapa penelitian observasional telah

mengusulkan adanya hubungan antara migrain dengan diseksi arteri servikal (CEAD),
hubungan antara kedua kelainan ini masih belum jelas. Kejanggalan hubungan definitif
ini mungkin mempunyai peran dalam pemahaman patogenesis kedua kondisi tersebut
dan hubungan kompleks antara migrain dan stroke iskemik (IS).
TUJUAN Untuk meneliti apakah riwayat migrain dan subtipenya berhubungan dengan
kejadian CEAD.
DESAIN, TEMPAT, DAN PARTISIPAN Suatu penelitian kohort prospektif
dengan teknik consecutive sampling pada pasien berusia 18 – 45 tahun yang mengalami
stroke iskemik akut pertama, yang terdaftar dalam Italian Project on Stroke in Young
Adults di beberapa pusat, dari tanggal 1 Januari 2000 sampai 30 Juni 2015. Dengan
desain case-control, penelitian ini menilai apakah frekuensi migrain dan subtipenya
(dengan atau tanpa aura) berbeda antara pasien IS yang disebabkan CEAD (CEAD IS)
dan IS dengan penyebab lain (non-CEAD IS) dan membandingkan karakteristik pasien
CEAD IS dengan dan tanpa migrain.
PENGUKURAN Frekuensi migrain dan subtipenya pada pasien CEAD iS vs non-
CEAD IS.
HASIL Dari 2485 pasien (mean [SD] usia, 36,8 [7,1] tahun; 1.163 [46,8%]
perempuan) yang terdaftar, 334 (13,4%) mengalami CEAD IS and 2.151 (86,6%)
mengalami non-CEAD IS. Migrain lebih sering dijumpai pada kelompok CEAD IS (103
[30,8%] vs 525 [24,4%], P = 0,01), dan perbedaan ini terutama disebabkan oleh migrain
tanpa aura (80 [24,0%] vs 335 [15,6%], P < 0,001). Dibandingkan dengan migrain
dengan aura, migrain tanpa aura secara independen berhubungan dengan CEAD IS (OR,
1,74; 95%CI, 1,30 - 2,33). Kekuatan hubungan ini dijumpai lebih tinggi pada laki-laki
(OR, 1,99; 95%CI, 1,31 – 3,04) dan pada pasien berusia ≤ 39 tahun (OR, 1,82; 95%CI,
1,22 – 2,71). Profil faktor risiko serupa pada pasien CEAD IS dengan dan tanpa migrain
(misalnya, hipertensi, 20 [19,4%] vs 57 [24,7%], P = 0,29; diabetes, 1 [1,0%] vs 3
[1,3%], P > 0,99).
KESIMPULAN DAN RELEVANSI Pada pasien IS berusia 18 – 45 tahun, migrain,
terutama migrain tanpa aura, secara konsisten berhubungan dengan CEAD. Hasil
temuan ini mempunyai kesan yang serupa dengan umumnya dan memerlukan analisis
lebih lanjut untuk menjelaskan mekanisme biologis yang mendasari.

Walaupun diseksi arteri servikal (cervical artery dissection/CEAD) spontan merupakan

penyebab stroke iskemik (IS) yang paling sering terjadi pada dewasa muda dan usia
menengah, mekanisme yang menyebabkan kerusakan pembuluh darah masih belum
diketahui dengan pasti. Ketidakjelasan mekanisme tersebut disebabkan oleh terbatasnya
jumlah penelitian epidemiologi skala besar yang meneliti kelainan ini, terutama
minimnya penelitian yang meneliti efek dari faktor-faktor tertentu yang mungkin
merupakan faktor risiko, dimana salah satunya adalah migrain. Penelitian mengenai hal
ini masih sedikit, dan umumnya merupakan penelitian case control yang dilakukan pada
kohort kecil. Penelitian-penelitian tersebut mengungkapkan prevalensi migrain yang
tinggi pada pasien CEAD spontan dibandingkan dengan pasien dengan IS dengan
penyebab lain selain CEAD (non-CEAD IS). Menurut kami, penelitian case control
internasional Cervical Artery Dissection and Ischemic Stroke Patients (CADISP) adalah
satu-satunya penelitian yang menguatkan temuan ini dengan menggunakan kohort skala
besar dan menyatakan bahwa hubungan tersebut dapat bervariasi antara subtipe migrain,
dimana lebih kuat pada migrain tanpa aura. Selain memberikan pemahaman biologis
tentang diseksi arteri, temuan ini juga menerangkan pathway spesifik yang mendasari
hubungan antara migrain dengan IS pada dewasa muda. Oleh karena itu, hubungan
antara nyeri kepala primer dan CEAD spontan perlu diperkuat, dan karakter migrain
pada pasien IS yang disebabkan oleh CEAD sebaiknya diuraikan lebih jelas lagi.
Penelitian ini bertujuan mengevaluasi hubungan antara migrain dengan CEAD spontan,
dan efek subtipe migrain terhadap risiko penyakit pada Italian Project on Stroke at
Young Age (IPSYS), salah satu tempat dengan daftar pasien IS onset awal yang paling
besar yang tersedia.

Metode
Rancangan Penelitian dan Pemilihan Pasien
The IPSYS adalah suatu jaringan pusat neurologis nasional dengan ketertarikan khusus
di bidang iskemia serebri yang terjadi pada usia muda di seluruh Italia, yang merekrut
pasien berkulit putih dengan stroke akut pertama yang memenuhi kriteria berikut: (1)
usia 18 – 45 tahun dan (2) dengan infrak serebri yang terbukti dengan pemeriksaan
computed tomographic (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) berbasis rumah
sakit pada penelitian multicentre observasional. Pusat yang termasuk ke dalam jaringan
tersebut merekrut kasus stroke secara prospektif. Dengan tujuan analisis saat ini, kami
menyaring data secara konsekutif dari pasien yang dirawat di 26 rumah sakit. Periode
rekrutmen dimulai dari 1 Januari 2000 sampai 30 Juni 2015. Stroke didefinisikan
sebagai kehilangan fungsi serebri global maupun fokal yang mendadak yang bertahan
lebih dari 24 jam dengan kemungkinan penyebab vaskular. Stroke iskemik akibat
trombosis vena sinus, vasospasme setelah perdarahan subaraknoid, dan pembedahan
jantung; IS yang terjadi sebagai konsekuensi segera dari trauma; dan stroke iatrogenik
merupakan kriteria eksklusi penelitian. Semua aspek penelitian disetujui oleh otoritas
lokal di setiap tempat penelitian (eAppendix 2 pada Supplement). Persetujuan tertulis
diperoleh dari semua pasien atau walinya.

Definisi Faktor Risiko

Risiko iskemia serebri prematur adalah sebagai berikut: hipertensi, diabetes, merokok,
hiperkolestrolemia, dan migrain. Semua variabel ini didefinisikan dan dibagi menjadi
dua kelompok seperti berikut: hipertensi, dengan tekanan darah sistolik ≥ 140 mmHg
dan tekanan diastolik ≥ 90mmHg yang diukur 2 kali setelah fase akut atau penggunaan
obat antihipertensi sebelum rekrutmen; diabetes, dengan riwayat diabetes, penggunaan
obat hipoglikemik atau insulin, atau kadar gula darah puasa ≥ 126 mg/dL (untuk
dikonversikan ke millimol liter, dikalikan dengan 0,05555); merokok, termasuk perokok
yg telah berhenti merokok selama 6 bulan sebelum tanggal rekrutmen; dan
hiperkolesterolemia, dengan kadar serum kolestrol ≥ 220 mg/dL (untuk dikonversikan
ke millimol liter, dikalikan dengan 0,0259) atau konsumsi obat-obatan penurun
kolesterol.

Penilaian Riwayat Migrain

Riwayat nyeri kepala dinilai pada semua pasien oleh dokter penelitian ini (semua
kecuali M. Grassi, L.I., dan A. Padovani) saat wawancara tatap muka, saat evaluasi fase
akut dan follow-up (penantauan). Riwayat migrain sebelum kejadian stroke juga
diikutkan ke dalam analisis. Diagnosis migrain dengan dan tanpa aura dibuat
berdasarkan kriteria diagnostik International Headache Society.
Pemeriksaan Klinis dan Laboratorium
Semua pasien menjalani pemeriksaan etiologis meliputi pemeriksaan darah lengkap;
profil biokimia; urinalisis; elektrokardiogram 12-lead; X-ray thoraks; ultransonografi
Doppler, dengan frekuensi analisis spektral dan ekotomografi arteri servikal mode B;
ultrasonogradi Doppler transkranial, dan CT dan/atau angiografi MR, untuk memeriksa
pembuluh darah ekstrakranial dan intrakranial. Pemeriksaan koagulasi meliputi
prothrombin dan activated partial thromboplastin times, anticoagulan lupus, antibodi
antifosfolipid (antibodi anticardiolipin dan antibodi anti–β2-glycoprotein I), fibrinogen,
protein C, protein S, resistensi protein C teraktivasi, antithrombin III, dan genotipe
untuk mendeteksi mutasi faktor V Leiden dan G20210A pada gen prothrombin.
Ekokardiografi transthorakal dan/atau transesofageal dilakukan untuk menyingkirkan
emboli yang berasal dari jantung. Patent foramen ovale (PFO) dinilai pada semua pasien
dengan ekokardiogradi transesofageal dengan kontras dan maneuver Valsalva atau
sonografi Doppler transkranial dengan injeksi agitated saline (contrast-enhanced
transcranial Doppler) secara intravena, menurut protokol yang tervalidasi.

Diagnosis CEAD
Angiografi konvensional empat pembuluh darah, MRI dengan angiografi MRI (3-
dimensional time of flight), dan/atau CT angiografi kepala dan leher termasuk ke dalam
pemeriksaan diagnostik. Tanda double-lumen (lumen palsu atau intimal flap),
penyempitan lumen dengan “string sign,” dan ujung yang perlahan meruncing pada
oklusi total lumen (flame- like occlusion) dianggap sebagai temuan angiografi CEAD
yang dapat diandalkan. Temuan penyempitan lumen yang dikelilingi dengan hematoma
intramural semilunar pada gambaran T1 aksial dianggal sebagai tanda patognomonik
MRI.

Definisi CEAD Traumatik

Kami menganggap mekanisme CEAD yang berhubungan dengan trauma sebagai (1)
benturan mekanis langsung pada daerah leher, (2) benturan pada kepala dengan
keterlibatan tidak langsung pada daerah leher, atau (3) aktivitas mekanis yang
menyebabkan peningkatan tekanan intrathorakal yang sangat besar (misalnya angkat
berat) yang bukan terjadi dalam 1 sebelum gejala pertama diseksi. Kejadian traumatik
yang menyebabkan pasien mencari pemeriksaan medis atau opname dianggap mayor,
dan semua kejadian lain dianggap minor. Diseksi yang terjadi sebagai suatu
konsekuensi trauma mayor dieksklusikan.
Pasien yang diinklusikan dibagi menjadi dua kelompok: IS akibat CEAD
spontan (CEAD IS) dan IS akibat penyebab lain selain CEAD (non-CEAD IS). Pasien
non-CEAD IS diklasifikasikan menjadi subkelompok etiologis menurut kriteria TOAST
(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment).

Analisis Statistik
Perbedaan antara dua subkelompok (CEAD IS dan non-CEAD IS) dianalisis dengan uji
χ2, uji t tidak berpasangan dan berpasangan, dan uji Mann-Whitney, jika diperlukan.
Regresi logistik kategorik (multinomial) direncanakan untuk menguji efek hipertensi,
diabetes, merokok, hiperkolesterolemia, dan riwayat migrain dan subtipenya (migrain
tanpa aura dan migrain dengan aura) dengan prediksi pada setiap kelompok, dan
disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin. Untuk menilai apakah besar efek migrain
bervariasi pada jenis kelamin dan usia yang berbeda, kami melakukan analisis yang
sama secara terpisah pada laki-laki dan perempuan dan dengan dua strata berbeda
berdasarkan median usia. Kami juga menganalisis apakah pada subkelompok pasien
CEAD (analisis kasus saja), profil faktor risiko berbeda antara pasien dengan migrain
dan tanpa migrain. Oleh karena adanya usulan hubungan antara PFO dan migrain, kami
melakukan analisis subkelompok berdasarkan status individu karier atau nonkarier
abnormalitas septal interartial ini. Hasil ditampilkan dalam odds ratios (ORs) dengan
95% CI. Nilai P ≤ 0,05 yang diperoleh dari uji berpasangan dianggap signifikan. Data
dianalisis dengan menggunakan SPSS, versi 16.0.

Hasil Penelitian
Sasaran penelitian ini berjumlah 2.485 pasien yang terdaftar dalam registrasi IPSYS. Di
antara pasien-pasien ini, 334 pasien (13,4%) mempunyai diagnosis CEAD IS dan 2.151
pasien (86.6%) mempunyai diagnosis non-CEAD IS. Mean (SD) usia pasien adalah
36,8 (7,1) tahun dan sebanyak 1.163 peserta (46,8%) adalah perempuan. Seperti yang
diharapkan, pasien non-CEAD IS cenderung mempunyai profil faktor risiko
kardiovaskular yang kurang baik, di antaranya diabetes, hiperkolesterolemia, dan
merokok. Migrain lebih sering dijumpai pada subkelompok pasien CEAD IS (103
[30,8%] vs 525 [24,4%], p = 0,01). Hal ini mungkin disebabkan oleh perbedaan
frekuensi migrain tanpa aura (80 [24,0%] vs 335 [15,6%], p < 0,001), sedangkan
frekuensi migrain tanpa aura secara signifikan tidak berbeda pada kedua subkelompok
(21 [6,3%] vs 190 [8,8%], p = 0,12). Karakteristik demografik populasi penelitian yang
dibagi berdasarkan penyakit dan prevalensi faktor risiko tertentu ditampilkan pada
Tabel 1.
Setelah penyesuaian dilakukan terhadap variabel-variabel yang telah dipilih
sebelumnya, migrain tanpa aura dijumpai mempunyai hubungan yang bermakna dengan
dengan CEAD IS (OR, 1,74; 95%CI, 1,30 - 2,33), namun kami tidak menjumpai adanya
hubungan yang signifikan antara migrain dengan aura dan CEAD IS (OR, 0,80; 95%CI,
0,49 - 1,29). Sebaliknya, terdapat hubungan signifikan antara diabetes (OR, 3,84;
95%CI, 1,38 - 11,11), merokok saat ini (OR, 1,38; 95% CI, 1,07 - 1,78), dan
hiperkolesterolemia (OR, 1,38; 95% CI, 1,03 - 1,88) dengan non-CEAD IS. Riwayat
migrain juga secara signifikan berhubungan dengan subkelompok CEAD IS, tetapi
hanya pada laki-laki saja. Demikian pula pada migrain tanpa aura, walaupun migrain
tanpa aura berhubungan dengan diseksi pada kedua jenis kelamin dan usia pasien,
kekuatan hubungan ini lebih tinggi pada laki-laki dibandingkan dengan perempuan (OR,
1,99; 95%CI, 1,31 - 3,04 vs OR, 1,53; 95%CI, 1,04 - 2,25) dan pada usia yang lebih
muda daripada usia tua (OR, 1,82; 95% CI, 1,22 - 2,71 vs OR, 1,55; 95% CI, 1,04 -
2,31) (Tabel 2).
Pada analisis yang hanya dilakukan pada kelompok kasus yang terbatas pada
pasien CEAD IS, kami jumpai peningkatan prevalensi migrain pada perempuan
dibandingkan laki-laki, baik dengan maupun tanpa aura (62 [60,2%] vs 41 [39,8%], p ≤
0,001), sedangkan pada profil faktor risiko vaskular tidak terdapat perbedaan yang
signifikan di antara pasien dengan dan tanpa migrain (Tabel 3).
Status karier PFO tidak mempunyai pengaruh terhadap temuan penelitian ini.
Walaupun prevalensi migrain, terutama migrain dengan aura, lebih tinggi pada pasien
PFO dibandingkan tanpa PFO (migrain apapun 239 [30,3%] vs 389 [22,9%], p < 0,001;
migrain tanpa aura, 129 [16,3%] vs 286 [16,9%]; p = 0,74; migraine dengan aura, 110
[13,9%] vs 101 [6,0%], p < 0,001), eksklusi karier PFO dari analisis (763 non-CEAD IS
dan 26 CEAD IS) tidak mengubah hubungan antara tipe migrain, terutama migrain
tanpa aura, dengan CEAD (migrain apapun, 89 [28,9%] vs 300 [21,6%], p = 0,006;
migraine tanpa aura, 71 [23,1%] vs 215 [15,5%]; p = 0,001; migrain dengan aura, 16
[5,2%] vs 85 [6,1%], p = 0,53), yang juga mendukung temuan kami.

Diskusi
Pada penelitian kohort besar yang dilakukan terdahap pasien IS yang berusia 18 - 45
tahun, kami menemukan hubungan yang konsisten antara migrain dan CEAD spontan.
Pada analisis yang disesuaikan dengan faktor risiko vaskular, hubungan ini tetap
menunjukkan hubungan yang serupa. CEAD lebih berisiko pada migrain tanpa aura
dibandingkan dengan migrain dengan aura, laki-laki daripada perempuan, dan pada usia
muda daripada usia tua. Kami juga menemukan perbedaan yang tidak signifikan antara
profil faktor risiko pasien dengan CEAD IS dengan dan tanpa migrain, dan dengan
proporsi yang lebih besar pada wanita di kelompok migrain.

Perbandingan dengan Penelitian Lain

Sebagian besar penelitian yang mengevaluasi hubungan antara migrain dengan CEAD
spontan mempunyai keterbatasan karena merupakan penelitian kohort kecil, dimana
beberapa (tetapi tidak semuanya) penelitian melaporkan adanya hubungan antara
keduanya. Suatu penelitian analisis mengusulkan bahwa riwayat migrain meningkatkan
risiko CEAD spontan sebesar 2 kali lipat. Seperti yang disebut oleh peneliti, hasil
penelitian meta analisis mempunyai beberapa ketidakpastian, khususnya efek
modifikasi potensial migrain aura dengan jenis kelamin, akibat jumlah sampel migrain
aura yang kecil pada setiap penelitiannya, minimnya penelitian dengan stratifikasi jenis
kelamin, dan perbedaan antara kelompok kontrol, seperti IS sebagai kontrol di beberapa
penelitian dan individu sehat di beberapa penelitian lainnya. Hasil analisis kami sesuai
dengan yang diperoleh CADISP, penelitian kohort terbesar mengenai pasien CEAD.
Seperti halnya pada penelitian kami, dalam penelitian tersebut, migrain berhubungan
dengan risiko CEAD IS yang lebih tinggi dibandingkan pada non-CEAD IS. Risiko ini
pun terutama dijumpai pada subtipe migrain tanpa aura. Berbeda dengan penelitian
tersebut, kami jumpai hubungan yang terikat dengan usia antara migrain dan CEAD,
dimana hubungan ini lebih kuat pada subkelompok pasien yang lebih muda.

Mekanisme Biologis Potensial

Mekanisme bagaimana migrain dapat meningkatkan kecenderungan CEAD memang
masih belum terbukti, tetapi terdapat beberapa argumen yang menjelaskan jalur biologis
yang mendasari kedua kelainan ini. Di antara argumen-argumen tersebut, kerentanan
genetik dan disfungsi endotel adalah yang paling meyakinkan. Penelitian terakhir
mengenai hubungan genom dengan CEAD yang dilakukan oleh CADISP menemukan
hubungan yang kuat antara varian genetik pada gen PHACTR1 yang berada di
kromosom 6 dengan CEAD spontan. Alel protektif juga pernah diidentifikasi oleh
penelitian genom sebelumnya, dimana alel tersebut dapat menurunkan risiko migrain.
Lokus risiko genetik sugestif lainnya, LRP1 dan FHL5, juga dikatakan berhubungan
dengan migrain. Selain itu, terdapat juga penelitian yang menyatakan bahwa jaras
transforming growth factor β (TGF-β) mungkin terlibat dalam patogenesis migrain dan
CEAD. Hipotesis ini secara tidak langsung didukung oleh temuan peningkatan kadar
TGF-β1 dalam cairan serebrospinal atau plasma pada penderita migrain dan dengan
identifikasi suatu lokus yang dekat dengan TGFBR2 pada suatu penelitian genom yang
besar, yang menyimpulkan adanya suatu peran biologis pada migrain. Keterlibatan
TGF-β yang diketahui pada sindrom Marfan atau sindrom Loeys-Dietz, kelainan
jaringan ikat autosomal-dominant yang dikarakteristikkan dengan anomali arteri besar,
juga memberikan bukti adanya peran mekanisme biologis ini pada kejadian diseksi
arteri. Disfungsi endotel, dimana terjadi pernurunan aktivitas vasodilator, akan
meningkatkan vasokonstriktor endothelial-derived, peningkatan endothelial-derived
vasoconstrictors, dan kerusakan reaktivitas vaskular selanjutnya, secara konsisten
dijumpai pada kedua kondisi ini. Predisposisi genetik pada vasodilatasi endothelium-
dependent yang terganggu dijumpai pada pasien dengan CEAD dan dengan migrain,
yang memberikan kesan bahwa mungkin terdapat suatu kelainan vaskular generalisata
yang umum yang berhubungan dengan kedua keadaan tersebut. Sebaliknya, berdasarkan
dengan temuan kami yang sesuai dengan hasil dari penelitian CADISP, penderita
migrain mungkin mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk mengalami CEAD karena
profil faktor risiko vaskular yang tidak bagus tampaknya tidak mungkin meningkatkan
risiko CEAD.

Kelebihan dan Kekurangan

Penelitian kami mempunyai beberapa kelebihan, yaitu desain prospektif, jumlah sampel
yang besar, evaluasi faktor risiko penyakit vaskular yang terstandarisasi, konfirmasi
diagnosis migrian oleh neurologis di setiap pusat, dan karakteristik demografik dan
fenotipe klinis yang homogen. Selain itu, setiap pasien terdaftar dalam IPSYS menjalani
pemeriksaan penunjang stroke onset awal yang terstandarisasi, seperti pemeriksaan MR
angiografi, sehingga mengurangi kemungkinan ada kasus CEAD yang tidak terdeteksi
pada penelitian kami. Kemungkinan tidak terdeteksi tersebut lebih rentan terjadi pada
penelitian yang melibatkan pasien CEAD tanpa gejala iskemik. Beberapa keterbatasan
juga harus dipertimbangkan saat menginterpretasi hasil penelitian kami. Pertama, oleh
karena IPSYS adalah penelitian berbasis rumah sakit, hasil yang diperoleh cenderung
dapat mengalami bias seleksi rujukan rumah sakit. Namun, deteksi kasus yang tidak
akurat sangat tidak mungkin karena pasien muda dengan stroke biasanya dirujuk ke
pusat akademis saat perjalanan penyakitnya. Kedua, karena kami tidak menilai
frekuensi dan tingkat keparahan atau frekuensi aura migrain, kami tidak dapat
mengevaluasi apakah hubungan yang kami peroleh tersebut akan berbeda apabila
dianalisis berdasarkan pola migrain yang spesifik. Informasi mengenai riwayat
penggunaan obat migrain juga tidak tersedia. Namun, masih belum jelas apakah
frekuensi migrain adalah tolok ukur keparahan migrain dan tidak terdapat bukti
mengenai efek langsung obat spesifik migrain terhadap integritas dinding pembuluh
darah. Ketiga, yang paling tidak teoritis, kami tidak dapat mengeksklusikan
kemungkinan perbedaan ukuran kelompok dapat yang menyebabkan bias pada analisis
data. Keempat, peserta penelitian ini berusia 18 – 45 tahun dan berkulit putih, dengan
infark serebri akut yang terdokumentasi, sehingga generalisasi terhadap populasi lain
mungkin terbatas. Terakhir, confounding lainnya tidak dapat disingkirkan dengan pasti
karena data kami bersifat observasional.

Implikasi Hasil Penelitian

Hasil penelitian kami mendukung temuan penelitian case control lain, yang
menghubungkan migrain dengan peningkatan risiko CEAD. Sebagian besar penelitian
epidemiologis menemukan hubungan antara subtipe migrain dengan aura dan
peningkatan risiko IS pada usia muda, temuan kami (seperti lainnya) mengacu pada
kesimpulan paradoksal bahwa setidaknya pada CEAD, risiko penyebab iskemia otak
onset awal yang paling sering adalah subtipe migrain tanpa aura. Namun, untuk
penyakit kompleks, seperti migrain, identifikasi fenotipe merupakan hal yang
menantang karena kurangnya marka objektid dan penyebab penyakit yang tidak pasti.
Selain itu, penelitian besar mengenai genetik pada migrain mengusulkan bahwa fenotipe
yang umumnya digunakan (migrain tanpa aura dan migrain dengan aura) mungkin
bukan merupakan fenotipe yang paling bagus di antara banyak subtipe lainnya untuk
menentukan heterogenitas penyakit.

Kesimpulan
Data kami mendukung pertimbangan riwayat migrain sebagai marka peningkatan risiko
IS yang disebabkan oleh CEAD, dan suspek faktor risiko CEAD, tanpa memandang
manifestasi klinisnya. Temuan ini menekankan perlunya analisis lebih lanjut untuk
meneliti sifat dan mekanisme peningkatan risiko pada penderita migrain dan untuk
menjelaskan apakah risiko ini hanya berlaku pada kelompok spesifik tertentu penderita
migrain.