Peran B27

Hubungan B27 dengan AS adalah yang terkuat dari semua penyakit. Bukti peran B27 dalam AS berasal
dari studi asosiasi dan hubungan pada manusia dan dari studi hewan transgenik. Hubungan antara B27
dan AS pertama kali dicatat oleh dua kelompok pada tahun 1973, dan telah dikonfirmasi di sebagian
besar populasi di seluruh dunia (30-32). Asosiasi di seluruh dunia ini sangat menyarankan bahwa B27
terlibat langsung dalam etiologi AS; jika B27 hanyalah penanda untuk gen kerentanan lebih lanjut,
rekombinasi diharapkan akan mengurangi tingkat asosiasi dalam beberapa kelompok etnis. Meskipun
berbagai populasi termasuk Afrika Barat, Sardinia, dan beberapa populasi Asia Tenggara menunjukkan
hubungan yang lemah atau tidak ada hubungan antara B27 dan AS, hal ini mungkin disebabkan oleh
perbedaan kekuatan asosiasi dari subtipe B27 yang ada (B 2706 di Asia, B 2709 di Sardinia) (33-38).
Namun, di Afrika Barat penyakit ini tidak terjadi bahkan pada pembawa B 2705, menunjukkan bahwa
faktor perlindungan lingkungan atau genetik lainnya harus beroperasi (39). Hubungan kuat HLA dengan
AS telah dilaporkan dalam beberapa penelitian (40,41). Sebuah studi multicase Newfoundland pedigri
menunjukkan kemungkinan pola pewarisan autosom dominan, dengan penetrasi sekitar 20%. Skor
logaritma odds (LOD) maksimum 15,6 di wilayah HLA juga telah dilaporkan di seluruh layar genom
keluarga Inggris (42). Peran langsung untuk B27 dalam etiologi AS didukung oleh penelitian pada hewan.
Sebuah studi tentang penyakit mirip-AS pada sapi menunjukkan hubungan dan hubungan antara antigen
bovine major histocompatibility complex (MHC) kelas I antigen bovine lymphocyte antigen A8 (BoLA-A8)
dengan penyakit (43). Meskipun BoLA-A8 tidak bereaksi silangdengan antibodi anti-HLA-B27, ini masih
mendukung keterlibatan langsung antigen kelas I MHC dalam penyakit. Tikus B27-transgenik
mengembangkan psoriasis, kolitis, orkitis, dan spondyloarthritis, tetapi hanya jika terdapat sejumlah
besar salinan transgen (44,45). Tikus B7-transgenik tidak mengembangkan salah satu dari fitur ini (46).
Pengembangan subtipe B27 terkait transgenicratexpressingondisease terkait (B 2706atauB 2709),
dengan jumlah salinan yang besar diperlukan sebagai kontrol yang benar. Kekhawatiran tentang model
ini termasuk karakteristik penyakit yang tidak dibagi dengan AS manusia (terutama kolitis parah dan
orkitis), dan sejumlah besar salinan transgen yang diperlukan untuk pengembangan penyakit. Tikus B27-
transgenik secara spontan mengembangkan radang radang sendi, tetapi hanya ketika kekurangan tikus
beta-2 microglobulin (b2m). Tikus yang mengekspresikan b2m manusia juga mengalami penyakit,
sedangkan tikus B27-transgenik yang mengekspresikan tikus b2m secara normal (B27þ mb2mþ) tidak
(47). Ini tampaknya terkait dengan ekspresi rantai berat B27 gratis (HC) yang biasanya dikaitkan dengan
b2m. Temuan ini semakin rumit dengan menemukan bahwa kekurangan b2m saja dapat menyebabkan
spondyloarthritis pada tikus, terlepas dari B27 (48). Model tikus lebih lanjut dari spondyloarthritis,
ankylosing enthesopathy (ANKENT), adalah penyakit sendi yang terjadi secara alami yang ditandai
dengan ankylosis progresif dari pergelangan kaki dan sendi tarsal dari kaki belakang, tetapi tidak oleh
arthritis aksial. ANKENT memiliki dominasi laki-laki yang dilaporkan, dan umumnya terjadi pada laki-laki
yang relatif muda (antara empat dan delapan bulan) (49). Peran faktor-faktor lingkungan telah
dikemukakan oleh penemuan bahwa tikus jantan B10.BR dalam lingkungan bebas kuman tidak
mengembangkan ANKENT, dibandingkan dengan 20% dari pasangannya yang dibesarkan dalam
lingkungan konvensional (50). Temuan serupa telah dilaporkan pada tikus B27-transgenik (22,50,51).
Berbeda dengan model tikus yang dijelaskan di atas, dalam model ini penyisipan HLA-B 2702
meningkatkan frekuensi penyakit di hadapan tikus b2m. Dengan tidak adanya b2m, ANKENT terjadi jauh
lebih jarang; B 2702 tidak diekspresikan pada permukaan sel, dan tidak meningkatkan risiko ANKENT
(52). Pada tikus BALB / c yang diimunisasi dengan komponen proteoglikan versican atau peptida yang
berasal darinya, spondilitis dan sakroiliitis berkembang (53). Sembilan persen dari tikus-tikus ini juga
mengembangkan uveitis, suatu komplikasi umum dari AS manusia. Setelah timbulnya peradangan,
proliferasi kondrosit terjadi, yang mengarah ke osifikasi. Pengaruh B27 pada model ini belum diuji.

Struktur dan Fungsi B27

MHC terdiri dari tiga wilayah (kelas I, II, dan III), yang mengandung lebih dari 200 gen dalam wilayah 4-
Mb. Fungsi utama molekul kelas I adalah presentasi peptida endogen pada limfosit CD8 CDT untuk
menginduksi respon imun protektif. Molekul kelas I secara konvensional terdiri dari rantai berat HLA
polimorfik yang membentuk heterodimer dengan b2m (54). Daerah distal membran HC membentuk alur
pengikatan peptida, yang terdiri dari beberapa helai lembaran berlipat-b yang diatapi oleh dua dinding
heliparal antiparalel. Molekul MHC kelas I dapat mengikat banyak peptida yang berbeda dengan
pembatasan berkenaan dengan panjang dan urutan peptida (55). Alur pengikat peptida ditutup pada
kedua ujungnya, sehingga molekul kelas I umumnya hanya dapat mengikat peptida yang panjangnya
antara 8 dan 10 residu. Residu jangkar tertentu dalam peptida diperlukan untuk mengikat kantong
khusus di lantai dari situs pengikatan antigen dari molekul kelas I. Muatan dan bentuk kantong pengikat
antigen ini adalah penentu utama dari spesifikasi pengikatan yang terlihat pada molekul kelas I yang
berbeda. Untuk B27, peptida yang disajikan ditandai dengan adanya arginin pada posisi 2, dan proporsi
tinggi membawa residu dasar seperti arginin atau lisin pada posisi 9. Peptida antigenik mengikat molekul
HLA kelas I dalam retikulum endoplasma (ER). Biasanya peptida tersebut berasal dari degradasi antigen
kompleks dalam sitosol oleh proteosom berat molekul besar. Peptida ini kemudian diangkut secara aktif
ke UGD oleh transporter yang terkait dengan pemrosesan antigen (TAP). Kelas I HC yang baru disintesis
mengikat pendamping yang terikat membran yang dikenal sebagai calnexin. Pengikatan b2m ke HC
memisahkan calnexin dan heterodimer HC-b2m berikatan dengan protein kompleks termasuk protein
terkait-TAP, tapasin. Tapasin kemudian mengikat ke unit TAP1 dari kompleks TAP, dan heterodimer
bergabung dengan peptida yang cocok. Pengikatan 8 hingga 12 residu peptida yang sesuai oleh
heterodimer HC-b2m sangat penting untuk pelipatan dan stabilitas yang benar dari molekul kelas I dan
pelepasannya dari UGD. Kompleks trimerik peptida – HC-b2m kemudian bergerak ke permukaan sel, di
mana ia berinteraksi dengan sel CD8 CDT tertentu. Mengingat fungsi antigen MHC kelas I dalam
presentasi peptida pada sel CD8þT, ada banyak pekerjaan pada identifikasi sel CD8þT yang dibatasi B27
pada pasien spondyloarthritis. Sel CD8þT autoreaktif telah diidentifikasi, yang menunjukkan pembatasan
terhadap B27, tanggapan yang dibatasi B27 terhadap bakteri intraseluler, dan tanggapan yang dibatasi
oleh B27 terhadap peptida turunan mandiri dan peptida yang berasal dari bakteri (56-59). Semua
temuan ini konsisten dengan teori ASpathogenesis rit p artritogenik (lihat bagian berikut). Namun,
beberapa respons ini terjadi pada pasien spondyloarthritis dan kontrol sehat, dan karena itu
relevansinya dengan patogenesis AS tidak pasti.