Ekspresi dan signifikansi klinis penanda autophagy terkait

Beclin1, LC 3, dan EG FR pada karsinoma sel skuamosa

serviks serviks

Tujuan: Kami bertujuan untuk menyelidiki ekspresi EGFR dan penanda autophagy terkait Beclin1 dan
LC3 pada kanker serviks.

Metode: Derlin1, LC3, dan ekspresi EGFR dianalisis pada 80 sampel karsinoma sel skuamosa serviks
(SCC), 40 sampel neoplasia intraepitel serviks bermutu tinggi (CIN), dan 40 sampel jaringan serviks
normal dengan imunohistokimia. Tingkat ekspresi protein dianalisis dengan tes tepat χ2 dan Fisher.
Perbedaan dalam kelangsungan hidup keseluruhan (OS) ditentukan dengan menggunakan metode
Kaplan-Meier dan uji log-rank.

Hasil: Kanker serviks, CIN grade tinggi, dan sel epitel serviks normal mengekspresikan Beclin1
masing-masing pada 26,2%, 77,5%, dan 82,5% pasien, dan menyatakan LC3 pada 28,8%, 70,0%, dan
75,0% pasien. Ada perbedaan yang signifikan antara SCC serviks dan CIN kelas tinggi atau sel epitel
serviks normal (P = 0.000). Sel kanker serviks, sel CIN bermutu tinggi, dan sel epitel serviks normal
mengekspres EGFR masing-masing pada 68,8%, 62,5%, dan 12,5% pasien. Ada perbedaan yang
signifikan antara SCC serviks atau CIN kelas tinggi dan sel epitel serviks normal (P = 0,000). Tidak
ada hubungan yang signifikan antara ekspresi Beclin1 atau LC3 atau EGFR dan berbagai parameter
klinisopatologis yang diamati pada SCC serviks. Tidak ada korelasi yang signifikan antara ekspresi
Beclin1, LC3, EGFR, dan tingkat OS OSC serviks 5 tahun. Beclin1- atau LC3-negatif dengan EGFR-
positif pada SCC serviks dikaitkan dengan stadium Federasi Internasional Gynecology and Obstetrics
(FIGO) yang lebih tinggi (P = 0,011 dan P = 0,013) dan metastasis kelenjar getah bening panggul (P =
0,036 dan P = 0,092, masing-masing). Tingkat OS 5 tahun tidak berbeda secara signifikan antara
pasien Beclin1- atau LC3-positif dan-negatif dengan EGFR positif.

Kesimpulan: Autophagy diregulasi dan EGFR diregulasi di serviks SCC. Perombakan autophagy
dikombinasikan dengan upregulasi EGFR mendorong perkembangan SCC serviks.

Kata kunci: autophagy, Beclin1, LC3, EGFR, karsinoma sel skuamosa serviks, imunohistokimia

pengantar

Kanker serviks adalah salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas yang paling umum karena
keganasan ginekologi di seluruh dunia.1 Secara histopatologis, subtipe kanker serviks yang paling
umum adalah karsinoma sel skuamosa (SCC), yang menyumbang 80% dari tumor ini. Faktor
prognostik untuk kanker serviks tahap awal meliputi diameter tumor yang besar, metastasis kelenjar
getah bening panggul, invasi parametrium, margin bedah positif, dan invasi stroma dan limfovaskular
yang dalam.3 Namun, apakah faktor prognostik semacam itu cukup akurat untuk memperkirakan
prognosis dan menentukan strategi terapeutik tetap kontroversial. Dengan demikian, karakteristik
biologis serviks
Kanker harus dipahami, dan penanda molekuler baru harus diidentifikasi untuk memprediksi secara
akurat prognosis pasien.

Autophagy adalah proses pencernaan sendiri di mana organel berlebihan dan protein berumur panjang
dikeluarkan untuk memberi mekanisme bertahan hidup pada sel-sel yang mengalami stres, seperti
hipoksia dan kelaparan.4 Autophagy memiliki fungsi biphasic dalam perkembangan kanker.
Autophagy menekan inisiasi tumor dengan membersihkan organel yang rusak, mempertahankan
homeostasis sel dan melindungi pertumbuhan sel normal. Sebaliknya, dalam perkembangan kanker,
ketika sel tumor dikenai kondisi stres, autophagy diregulasi untuk mempertahankan homeostasis
metabolik dan kelangsungan hidup sel, melalui pertumbuhan yang menurun dan peningkatan lisis
katabolik dari protein atau organel yang berlebihan atau tidak perlu. Gen LC60 Beclin1 dan sitosolik
berperan penting dalam autophagy mamalia, keduanya terlibat dalam pembentukan autofagosom.5-8

EGFR adalah tirosin kinase onkogenik, yang hiperaktif pada berbagai jenis tumor padat.9 EGFR
terlibat dalam proliferasi seluler, metastasis, angiogenesis, penghambatan apoptosis, kemoterapi, dan
radioresistensi. Aktivasi EGFR mengatur autophagy, melalui jalur pensinyalan multipel.10 Dalam
penelitian ini, ekspresi EGFR dan penanda terkait autophagica Beclin1 dan LC3 pada SCC serviks,
neoplasia intraepitel serviks kelas tinggi (CIN), dan pada jaringan epitel serviks normal diselidiki. .
Signifikansi prognostik ekspresi EGFR dan Beclin1 dan LC3 pada SCC serviks juga dievaluasi.

Bahan dan metode

Pemilihan pasien dan spesimen

Spesimen patologis parafin-tertanam diperoleh dari arsip Departemen Patologi Rumah Sakit Afiliasi
Universitas Yan'an (Republik Rakyat Cina) antara Januari 2007 dan Januari 2009. Sebanyak 80
sampel tumor dengan Federasi Internasional Kandungan dan Obstetri (FIGO ) stadium I-II cervical
SCC diperoleh dari operasi radikal. Selain itu, 40 sampel dengan CIN grade tinggi yang diperoleh dari
conisasi serviks dan 40 sampel dengan jaringan epitel serviks normal yang diperoleh dari operasi
untuk mioma rahim dimasukkan dalam penelitian ini. Persetujuan untuk proyek saat ini diperoleh dari
komite etika lokal, bersama dengan informed consent tertulis dari masing-masing pasien. Pasien
berusia 28-70 tahun (median, 45 tahun). Dua puluh pasien SCC serviks dengan metastasis kelenjar
getah bening panggul menerima kemoradioterapi bersamaan berbasis platinum.

Pewarnaan imunohistokimia Beclin1, LC 3, dan EG FR

Spesimen histologis parafin dari 80 sampel jaringan SCC serviks, 40 sampel jaringan CIN kelas
tinggi, dan 40 sampel jaringan serviks normal dipotong (ketebalan 5 μm). Tingkat ekspresi Beclin1,
LC3, dan EGFR dianalisis dengan pewarnaan imunohistokimia. Antibodi pendeteksi utama, antibodi
anti-Beclin1 (Abcam, Cambridge, Inggris), anti-LC3B (Abcam), dan anti-EGFR (Bioworld
Technology,

St Louis Park, MN, AS), digunakan pada pengenceran 1: 200. Bagian tersebut deparaffinized,
dehidrasi, dan dicuci tiga kali dengan larutan buffered phosphate-buffered (PBS) (5 menit per proses)
sebelum aktivitas peroksidase endogen terhambat oleh inkubasi dengan larutan hidrogen peroksida
3%. Spesimen kemudian dicuci dengan PBS. Pengikatan nonspesifik diblokir dengan menginkubasi
slide dengan serum kambing normal selama 15 menit pada suhu 37 ° C dan kemudian dengan antibodi
pendeteksi primer semalam pada suhu 4 ° C. Slide tersebut dicuci tiga kali dengan PBS dan
diinkubasi dengan antibodi anti-kelinci dan -mouse sekunder (Boster, Wuhan, Republik Rakyat Cina)
pada suhu 37 ° C untuk

40 menit. Selanjutnya, slide dicuci kembali tiga kali dengan PBS dan diinkubasi dengan
diaminobenzidine (Boster) selama 10 menit untuk memvisualisasikan imunolabel.

Penilaian ekspresi Beclin1, LC3, dan EGFR

Semua slide dievaluasi secara independen oleh dua ahli patologi berpengalaman. Beclin1, LC3, dan
ekspresi EGFR secara semiquantitatively dinilai sesuai dengan intensitas pewarnaan dan persentase
sel yang bernoda. Setidaknya lima daerah imunostat terbesar untuk masing-masing antibodi dipilih.
Intensitas pewarnaan didefinisikan sebagai berikut: negatif (0), lemah (1+), sedang (2+), dan kuat
(3+). Persentase sel tumor imunoreaktif dinilai sebagai berikut: tidak ada pewarnaan (0),, 30% (1),
dan 0,30% (2). Untuk mendapatkan nilai dari ekspresi skor, persentase sel tumor imunoreaktif
dikalikan dengan intensitas pewarnaan; pola penilaian didefinisikan sebagai berikut: negatif (0-1),
positif rendah (2-4), atau positif tinggi (5-6) .11

analisis tatistical

Semua data dianalisis dengan menggunakan SPSS, versi 19.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Tes
tepat χ2 dan Fisher digunakan untuk membandingkan tingkat ekspresi protein yang berbeda. Waktu
kelangsungan hidup keseluruhan (OS) ditentukan dari hari operasi sampai hari kematian atau
kunjungan tindak lanjut terakhir. Metode Kaplan-Meier dan tes log-rank digunakan untuk
mengevaluasi perbedaan tingkat OS. P, 0,05 dianggap sebagai indikasi signifikansi statistik

Hasil

Ekspresi Beclin1, LC3, dan EGFR pada SCC serviks, CIN kelas tinggi, dan jaringan epitel serviks
normal.

Analisis imunohistokimia menunjukkan bahwa Beclin1 dan LC3 sebagian besar diekspresikan dalam
sitoplasma sel. Sel kanker serviks, sel CIN bermutu tinggi, dan sel epitel serviks normal menyatakan
Beclin1 masing-masing 26,2% (21/80), 77,5% (31/40), dan 82,5% (33/40) pasien, dan menyatakan
LC3 masing 28,8% (23/80), 70,0% (28/40), dan 75,0% (30/40) pasien. Ada perbedaan yang signifikan
antara SCC serviks dan CIN kelas tinggi atau sel epitel serviks normal (P = 0.000).

Pewarnaan EGFR spesifik diamati terutama di sitoplasma atau membran sel. Sel kanker serviks, sel
CIN bermutu tinggi, dan sel epitel serviks normal mengekspres EGFR masing-masing 68,8% (55/80),
62,5% (25/40), dan 12,5% (5/40) pasien (Tabel 1; Gambar 1). Ada perbedaan yang signifikan antara
SCC serviks atau CIN grade tinggi dan sel epitel serviks normal (P = 0.000) (Tabel 1; Gambar 1).

Signifikansi klinikopatologis Beclin1, LC 3, dan EG FR pada SCC serviks

Hubungan antara ekspresi parameter Beclin1, LC3, dan EGFR dan klinopatologis, termasuk usia,
stadium FIGO, diferensiasi patologis, dan metastasis kelenjar getah bening panggul pada 80 pasien
dengan SCC serviks dianalisis. Tidak ada hubungan yang signifikan antara ekspresi Beclin1 atau LC3
atau EGFR dan berbagai parameter klinikopatologis (P.0.05) yang diamati (Tabel 2).

Hubungan antara ekspresi Beclin1, LC3, dan parameter klinikopatologis dari 55 pasien SCC serviks
EGFR dianalisis. Beclin1- atau LC3-negatif dengan positivitas EGFR dikaitkan dengan stadium FIGO
yang lebih tinggi (P = 0,011 dan P = 0,013, masing-masing) dan metastasis kelenjar getah bening
panggul (P = 0,036 dan P = 0,092) (Tabel 3).

atau hubungan antara ekspresi Beclin1, LC 3, atau EG FR dan kelangsungan hidup keseluruhan
pasien dengan SCC serviks

Durasi rata-rata tindak lanjut adalah 63,5 bulan (kisaran 8-79 bulan). Tingkat OS 5-tahun dari pasien
Beclin1-negatif dan -positif masing-masing adalah 71,2% dan 85,7% (χ2 = 1,69, P = 0,1994) (Gambar
2A). Tingkat OS 5 tahun pasien LC3-negatif dan -positif masing-masing adalah 71,9% dan 82,6% (χ2
= 0,889, P = 0,346) (Gambar 2B). Tingkat OS 5-tahun dari pasien EGFR-negatif dan -positif masing-
masing adalah 88,0% dan 69,1% (χ2 = 3.182, P = 0,074) (Gambar 2C). Tingkat OS 5 tahun pasien
Beclin1-negatif dan -positif dengan EGFR positif masing-masing adalah 64,1% dan 81,3% (χ2 =
1,482, P = 0,224) (Gambar 2D). Tingkat OS 5 tahun pasien LC3 positif dan negatif dengan EGFR
positif masing-masing adalah 64,3% dan 84,6% (χ2 = 1,693, P = 0,193) (Gambar 2E).

Diskusi

Dalam penelitian ini, ekspresi Beclin1 dan LC3 secara signifikan menurun pada SCC serviks
dibandingkan dengan pada CIN kelas tinggi dan jaringan epitel serviks normal. Hasil ini serupa
dengan yang dijelaskan pada penelitian lain di mana tingkat ekspresi baik Beclin1 dan LC3 secara
signifikan lebih rendah pada sel serviks serviks dibandingkan pada sel epitel skuamosa normal.12
Lainnya

penelitian juga menunjukkan bahwa ekspresi Beclin1 atau LC3 sering menurun pada sel tumor,
seperti kanker payudara, karsinoma hepatoselular, dan kanker paru-paru, dibandingkan dengan sel
normal.13-15 Gen Beclin1 dan LC3 memainkan peran penting dalam autophagy mamalia. Beclin1
terlibat dalam jalur pensinyalan yang mengaktifkan autophagy dan pada tahap awal pembentukan
autophagosome. Studi in vivo lebih jauh mengungkapkan bahwa autophagion yang rusak, seperti pada
knockdown Beclin1, memberikan stimulus onkogenik, menyebabkan transformasi ganas dan tumor
spontan.16 LC3 terdiri dari LC3I yang dapat larut dan bentuk yang dilarutkan yang disebut LC3II.
LC3II direkrut menjadi autophagosom, yang dianggap sebagai penanda autofagy yang andal.5
Berdasarkan hasil ini, kami mengusulkan bahwa protofag pelindung dihambat pada SCC serviks, dan
kondisi ini mungkin terkait dengan karsinogenesis.
Gambar 1 Perwakilan mikrokontroler imunohistokimia untuk ekspresi Beclin1, LC3, dan EGFR pada
SCC serviks, CIN kelas tinggi, dan jaringan serviks normal.

Catatan: (A) HE pewarnaan jaringan serviks normal. (B) HE pewarnaan CIN kelas tinggi. (C) HE
pewarnaan SCC serviks. (D) Minat sedang pada Beclin1 pada jaringan serviks normal. (E) Minat
sedang terhadap Beclin1 di CIN kelas tinggi. (F) Minat sedang terhadap Beclin1 di SCC serviks. (G)
Minat sedang LC3 pada jaringan serviks normal. (H) Sedang positif LC3 pada CIN grade tinggi. (I)
Lemahnya positif LC3 pada serviks SCC. (J) Kelemahan positif EGFR pada jaringan serviks normal.
(K) Moderat positif EGFR pada CIN grade tinggi. (L) Positif positif EGFR pada SCC serviks.
Pembesaran asli × 40 (A-C) dan × 200 (D-L).

Singkatan: CIN, neoplasia intraepitel serviks; DIA, hematoksilin dan eosin; SCC, karsinoma sel
skuamosa.
Namun, penelitian lain menunjukkan bahwa autophagy diregulasi dalam tumor, termasuk kanker
gastrointestinal, kanker pankreas, dan kanker kandung empedu.17-19 Temuan ini dapat dijelaskan
oleh fungsi biphasic autophagy dalam perkembangan kanker. Di satu sisi, autophagy dianggap sebagai
mekanisme penekan tumor dimana organel yang rusak diberantas, sehingga menjaga homeostasis sel
dengan melindungi pertumbuhan sel normal atau menginduksi kematian sel autofagik caspase-
independen. Di sisi lain, autophagy merupakan mekanisme bertahan hidup kunci di mana sel tumor
merespons stres lingkungan mikro selama perkembangan kanker.

Penelitian ini menunjukkan bahwa ekspresi Beclin1 dan LC3 tidak berkorelasi secara signifikan
dengan parameter klinis, termasuk usia, stadium FIGO, diferensiasi patologis, dan metastasis kelenjar
getah bening panggul pada pasien SCC serviks. Selanjutnya, tidak ada perbedaan signifikan dalam
tingkat OS 5 tahun antara kelompok Beclin1- atau LC3-positif dan -negatif. Hasil ini serupa dengan
yang diperoleh pada penelitian sebelumnya, yang menunjukkan bahwa ekspresi Beclin1 dan LC3 di

50 kasus SCC serviks FIGO stadium I-II tidak terkait secara bermakna dengan usia, stadium FIGO,
diferensiasi patologis, atau metastasis kelenjar getah bening panggul. Namun, kelompok ekspresi
Beclin1 yang tinggi menunjukkan tingkat OS 3 tahun yang jauh lebih tinggi daripada kelompok
ekspresi Beclin1 yang rendah.2

Dalam studi lain, ekspresi Beclin1 dan LC3 juga ditemukan tidak terkait secara signifikan dengan
berbagai karakteristik klinisopatologis pada SCC serviks, termasuk jaringan tumor yang diperoleh
dari 56 pasien stadium tumor, nodus, metastasis (TNM) I-II dan 24 pasien stadium III-IV . Namun,
stadium TNM klinis tinggi dan metastasis kelenjar getah bening telah diidentifikasi pada pasien
Beclin1- dan LC3-negatif dengan infeksi human papillomavirus (HPV) berisiko tinggi.20 Hasil
serupa juga telah diamati pada jenis kanker lainnya. Misalnya, Jiang dkk menemukan bahwa ekspresi
Beclin1 dan LC3 tidak terkait dengan usia, jenis kelamin, merokok, tipe histologis, metastasis kelenjar
getah bening, atau stadium TNM pada pasien kanker paru.15 Yoshioka dkk mengungkapkan bahwa
ekspresi LC3 tidak berkorelasi dengan berbagai faktor klinis dan kelangsungan hidup dalam kanker
gastrointestinal.17 Sebaliknya, penelitian lain mengungkapkan bahwa ekspresi Beclin1 atau LC3
menunjukkan korelasi negatif yang signifikan dengan diferensiasi kanker, metastasis kelenjar getah
bening, dan prognosis kanker serviks12 serta kanker pankreas, 18 karsinoma lambung, 21 esofagus
SCC, 22 dan karsinoma hepatoselular.23 Temuan kontradiktif ini dapat dijelaskan dengan dua cara.
Pertama, autophagy terlibat dalam fungsi yang berbeda pada tumor yang beragam dan fase
perkembangan tumor yang berbeda. Misalnya, autophagy dapat menekan tumorigenesis pada fase
awal perkembangan tumor. Namun, autophagy mungkin merupakan mekanisme kelangsungan hidup
sel tumor kunci sebagai respons terhadap stres lingkungan mikro pada fase akhir perkembangan
tumor. Kedua, jumlah kecil sampel jaringan kanker yang termasuk dalam masa sekarang dapat
membatasi interpretasi hasil penelitian kami. Oleh karena itu, penelitian sampel besar harus dilakukan
untuk mengkonfirmasi peran autophagy pada SCC serviks.

Demikian pula, penelitian ini menunjukkan bahwa ekspresi EGFR tidak berkorelasi secara signifikan
dengan parameter klinis. Selanjutnya, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat OS 5 tahun
antara kelompok EGFR-positif dan -negatif. Kami selanjutnya menyelidiki signifikansi
klinisopatologis ekspresi Beclin1 atau LC3 pada SCC serviks EGFR-positif. Hasilnya menunjukkan
bahwa Beclin1- atau LC3-negatif dengan positivitas EGFR dikaitkan dengan stadium FIGO yang
lebih tinggi (P = 0,011 dan P = 0,013, masing-masing) dan metastasis kelenjar getah bening panggul
(P = 0,036 dan P = 0,092). Studi ini juga mengungkapkan bahwa OS 5 tahun
Gambar 2 Analisis survival univariat dengan metode Kaplan-Meier dan uji log-rank. Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam tingkat OS 5 tahun antara pasien dengan pasien Beclin1 atau LC3
atau EGFR-positif dan nevatif dengan SCC serviks. (A-C) Tidak ada perbedaan signifikan dalam
tingkat OS 5 tahun antara Beclin1- atau LC3-positif dan -negatif dengan ekspresi EGFR positif (D
dan E). Singkatan: OS, kelangsungan hidup secara keseluruhan; SCC, karsinoma sel skuamosa; NS,
tidak signifikan.
Tingkat pasien Beclin1- atau LC3-negatif dengan EGFR positif menurun dibandingkan dengan pasien
Beclin1- atau LC3-positif dengan EGFR positif. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan yang
diamati antara kedua kelompok, yang mungkin disebabkan oleh sejumlah kecil kasus dan durasi
tindak lanjut yang singkat. Semua pasien yang meninggal ditemukan dengan metastase kelenjar getah
bening stadium II atau panggul. Berdasarkan hasil ini, kami mengusulkan bahwa downregulation
autophagy atau upregulation of EGFR saja tidak cukup untuk mempercepat perkembangan SCC
serviks. Sebaliknya, downregulation autophagy dikombinasikan dengan upregulasi EGFR dapat
mendorong perkembangan SCC serviks yang cepat. Downregulasi autophagial menyebabkan
tumorigenesis pada fase awal perkembangan tumor. Bersamaan dengan itu, regulasi upregulasi EGFR
memicu arus kas masuk hilir melalui pengikatan faktor pertumbuhan; Dengan demikian, proliferasi
sel kanker dan kelangsungan hidup ditingkatkan. Memang, interaksi kedua faktor ini dapat
menyebabkan inisiasi dan perkembangan SCC serviks. Oleh karena itu, penghambat EGFR
dikombinasikan dengan induser autophagy mungkin merupakan strategi yang baik untuk pengelolaan
SCC serviks.

Ucapan Terima Kasih

Kami ingin mengucapkan terima kasih khusus kepada Departemen Patologi Rumah Sakit Afiliasi
Universitas Yan'an atas bantuan mereka dalam manuskrip tersebut. Studi ini didukung oleh Proyek
Proyek Ilmiah dan Teknologi Yan'an (hibah nomor 2013-kw22).

Penyingkapan

Penulis tidak melaporkan konflik kepentingan dalam karya ini.

References

1. Benard VB, Thomas CC, King J, Massetti GM, Doria-Rose VP, Saraiya M; Centers for Disease
Control and Prevention (CDC). Vital signs: cervical cancer incidence, mortality, and screening –
United States, 2007–2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2014;63(44):1004–1009.

2. Lorin L, Bertaut A, Hudry D, et al. About invasive cervical cancer: a French population based study
between 1998 and 2010. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;191:1–6.

3. Zhu W, Pan X, Li F, Zhang Y, Lu X. Expression of Beclin 1 and LC3 in FIGO stage I–II cervical
squamous cell carcinoma and relationship to survival. Tumour Biol. 2012;33(5):1653–1659.

4. De Duve C, Wattiaux R. Functions of lysosomes. Annu Rev Physiol. 1966;28:435–492.

5. Kimmelman AC. The dynamic nature of autophagy in cancer. Genes Dev. 2011;25(19):1999–2010.

6. Shimizu S, Kanaseki T, Mizushima N, et al. Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic

programmed cell death dependent on autophagy genes. Nat Cell Biol. 2004;6(12):1221–1228.

7. Yu L, Alva A, Su H, et al. Regulation of an ATG7-beclin 1 program of autophagic cell death by

caspase-8. Science. 2004;304(5676):

1500–1502.

8. Kubisch J, Türei D, Földvári-Nagy L, et al. Complex regulation of autophagy in cancer – integrated

approaches to discover the networks that hold a double-edged sword. Semin Cancer Biol.
2013;23(4):252–261.
9. Khalil MY, Grandis JR, Shin DM. Targeting epidermal growth factor receptor: novel therapeutics in
the management of cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2003;3(3):367–380.

10. Cui J, Hu YF, Feng XM, et al. EGFR inhibitors and autophagy in cancer treatment. Tumour Biol.
2014;35(12):11701–11709.

11. Choi J, Jung W, Koo JS. Expression of autophagy-related markers beclin-1, light chain 3A, light
chain 3B and p62 according to the molecular subtype of breast cancer. Histopathology.
2013;62(2):275–286.

12. Cheng HY, Zhang YN, Wu QL, Sun XM, Sun JR, Huang X. Expression of beclin 1, an autophagy-
related protein, in human cervical carcinoma and its clinical significance. Eur J Gynaecol Oncol.
2012;33(1):15–20.

13. Zarzynska JM. The importance of autophagy regulation in breast cancer development and
treatment. Biomed Res Int. 2014;2014:710345.

14. Ding ZB, Shi YH, Zhou J, et al. Association of autophagy defect with a malignant phenotype and
poor prognosis of hepatocellular carcinoma. Cancer Res. 2008;68(22):9167–9175.

15. Jiang ZF, Shao LJ, Wang WM, Yan XB, Liu RY. Decreased expression of Beclin-1 and LC3 in
human lung cancer. Mol Biol Rep. 2012;

39(1):259–267.

16. Dalby KN, Tekedereli I, Lopez-Berestein G, Ozpolat B. Targeting the prodeath and prosurvival
functions of autophagy as novel therapeutic strategies in cancer. Autophagy. 2010;6(3):322–329.

17. Yoshioka A, Miyata H, Doki Y, et al. LC3, an autophagosome marker, is highly expressed in
gastrointestinal cancers. Int J Oncol. 2008;33(3):

461–468.

18. Fujii S, Mitsunaga S, Yamazaki M, et al. Autophagy is activated in pancreatic cancer cells and
correlates with poor patient outcome. Cancer Sci. 2008;99(9):1813–1819.

19. Park JY, Kim HS, Cho H, et al. Clinicopathologic correlation of autophagy-related Beclin-1
expression in gallbladder cancer. Hepatogastroenterology. 2014;61(134):1494–1500.

20. Wang HY, Yang GF, Huang YH, et al. Reduced expression of autophagy markers correlates with
high-risk human papillomavirus infection in human cervical squamous cell carcinoma. Oncol Lett.
2014;8(4):1492–1498.

21. Chen YB, Hou JH, Feng XY, et al. Decreased expression of Beclin 1 correlates with a metastatic
phenotypic feature and adverse prognosis of gastric carcinomas. J Surg Oncol. 2012;105(6):542–547.

22. Chen Y, Lu Y, Lu C, Zhang L. Beclin-1 expression is a predictor of clinical outcome in patients

with esophageal squamous cell carcinoma and correlated to hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha
expression. Pathol Oncol Res. 2009;15(3):487–493.

23. Osman NA, Abd El-Rehim DM, Kamal IM. Defective Beclin-1 and elevated hypoxia-inducible
factor (HIF)-1α expression are closely linked to tumorigenesis, differentiation, and progression of
hepatocellular carcinoma. Tumour Biol. Epub 2015 Jan 17.
Onco Target dan Terapi

Publikasikan karya Anda di jurnal ini

Kirimkan manuskrip Anda di sini: http://www.dovepress.com/oncotargets-and-therapy-journal

Onco Target dan Terapi adalah jurnal akses terbuka yang terdaftar secara internasional, peer-review,
yang berfokus pada dasar patologis semua jenis kanker, target potensial untuk terapi dan protokol
pengobatan yang digunakan untuk memperbaiki pengelolaan pasien kanker. Jurnal ini juga berfokus
pada dampak program manajemen dan agen terapeutik baru dan protokol mengenai perspektif pasien
seperti kualitas hidup, kepatuhan dan kepuasan. Sistem manajemen manuskrip benar-benar online dan
mencakup sistem peer-review yang sangat cepat dan adil, yang semuanya mudah digunakan.
Kunjungi http://www.dovepress.com/testimonials.php untuk membaca kutipan nyata dari penulis yang
dipublikasikan.