TUGAS

PENGEMBANGAN OBAT I

”Nanoparticle Formulation Increases Oral Bioavailability

of Poorly Soluble Drugs: Approaches Experimental
Evidences and Theory”

Oleh :

META EMILIA SURYA DHARMA

1721012004

PROGRAM PASCASARJANA
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS ANDALAS
2017
ABSTRAK
Semakin banyaknya penemuan obat baru yang mempunyai masalah
kelarutan menimbulkan kekhawatiran di industri farmasi tentang obat yang terkait
dengan disolusi yang tidak menentu dan ketersediaan hayati yang rendah dari
senyawa hidrofobik. Nanonisasi memberikan dasar farmasi yang bisa membantu
meningkatkan bioavailabilitas oral dan efektivitas terapeutik dari suatu senyawa
dengan meningkatkan luas permukaannya. Makalah ini mengkaji metode
nanopartikel, yaitu proses kimia basah, penggilingan media, homogenisasi
bertekanan tinggi, sintesis fase gas, dan menguraikan dasar fisiologis rasional dan
fisikokimia dasar dimana obat nano dapat dilakukan agar mudah di absorpsi.
Contoh yang relevan diilustrasikan untuk menunjukkan bahwa sel monolayer
Caco-2 obat nano diabsorpsi lebih cepat dan diserap dengan baik ke dalam
sirkulasi sistemik hewan dengan Tmax dan AUC yang tinggi, sehingga
bioavailabilitas oral lebih tinggi daripada obat mikro. Permeabilitas dan
ketersediaan hayati bergantung pada ukuran sehingga harus diberikan
pertimbangan khusus dalam pengembangan obat dan selektif terhadap kelarutan
air yang buruk.

PENDAHULUAN
Produksi industri pertama Nanomaterials dilakukan pada awal abad ke 20
dengan produksi karbon hitam (CAS # 1333-86-4) dan kemudian, pada tahun
1940-an, silika yang berasap. Namun, baru pada paruh kedua abad ke-20
pemahaman ilmiah tentang bahan dalam partikel ultrafine benar-benar
berkembang dan orang-orang menyadari bahwa perbaikan signifikan pada sifat
material dapat dicapai dengan nanonisasi. Istilah "nanoteknologi" kemudian
diciptakan untuk mendefinisikan penerapan pengetahuan nanosains untuk tujuan
praktis guna memberi manfaat bagi masyarakat.

Bidang nanoteknologi yang muncul berusaha memanfaatkan keunggulan

teknologi nanosains yang berbeda. Ini bukan hanya tentang perwujudan
perangkat, konstruksi, metode, dan teknik pada skala ukuran, tetapi juga tentang

1
peningkatan fungsional dibandingkan teknologi konvensional. Nanoteknologi
DNA sedang menulis sebuah bab baru dalam sejarah molekul tersebut yang
mengarah pada susunan bahan-bahan yang sangat terstruktur dengan fitur nano
DNA spesifik dan perhitungan DNA [1-3]. Teknologi nano yang booming
didukung oleh investasi negara besar di banyak negara [4]. Perusahaan di seluruh
dunia memproduksi produk konsumen dengan kandungan "nano" yang terus
berkembang. Keterlibatan farmasi sekarang dalam pertumbuhan eksponensial dan
mencakup dari obat dengan berat molekul rendah hingga makro molekul seperti
protein dan DNA plasmid. Diperkirakan sekitar 30% nanomaterial akan fokus
pada pengembangan nanopartikel medis dan farmasi [5]. Upaya signifikan telah
dikhususkan untuk mengembangkan nanoteknologi untuk sistem distribusi obat
yang terkontrol untuk menawarkan media yang sesuai untuk memberikan agen
bioaktif. Dalam hal ini, nanoteknologi berfokus pada perumusan agen bioaktif
dalam nanosystems biocompatiable seperti nanopartikel, nanocapsules, sistem
micellar, dan konjugasi. Sifat yang tidak biasa dari nanopartikel sudah digunakan
di sejumlah aplikasi.

Fakta menunjukan bahwa nanopartikel ada dalam domain ukuran yang

sama dengan protein pembuat Nanomaterials cocok untuk penandaan biologis
atau pelabelan. Untuk menggunakan nanopartikel sebagai label biologis, lapisan
biologis atau molekuler atau lapisan yang bertindak sebagai antarmuka
bioinorganik harus dilekatkan pada partikel nano. Contoh pelapis biologis dapat
mencakup antibodi, biopolimer seperti kolagen [17], atau monolayer molekul
kecil yang membuat nanokartikel biokompatibel [18]. Selain itu, karena teknik
pendeteksian optik tersebar luas dalam penelitian biologi, nanopartikel harus
memancarkan atau mengubah sifat optiknya. Nanopartikel biasanya membentuk
inti nano-biomaterial. Ini dapat digunakan sebagai permukaan yang mudah
digunakan untuk perakitan molekuler, dan dapat terdiri dari bahan anorganik atau
polimer. Bisa juga dalam bentuk nano-vesikel yang dikelilingi oleh membran atau
lapisan. Intinya sendiri mungkin memiliki beberapa lapisan dan multifungsi.
Misalnya, menggabungkan lapisan magnetik dan luminescent seseorang dapat
mendeteksi dan memanipulasi partikel. Distribusi ukuran dan ukuran menjadi

2
sangat penting bila efek berukuran kuantum digunakan untuk mengendalikan sifat
material, atau jika penetrasi melalui struktur pori membran seluler diperlukan.
Selain itu, sistem nanopartikel memiliki keunggulan multifaset dalam pemberian
obat. Mereka dapat digunakan untuk 1) menyediakan pengiriman obat seluler atau
jaringan yang ditargetkan; 2) meningkatkan bioavailabilitas oral [6, 7]; 3)
mempertahankan efek obat atau gen pada jaringan target [8]; 4) membawa
berbagai kelompok fungsional pada permukaan nanopartikel [9]; 5) melarutkan
obat untuk pengiriman intravaskular; 6) memperbaiki stabilitas agen terapeutik
(misalnya, terhadap pH dan degradasi enzimatik); dan 7) mengontrol tingkat
pelepasan obat di jaringan target untuk durasi pengobatan yang diperlukan untuk
keefektifan terapeutik yang optimal [10, 11].
Kompleksitas secara in vivo dari sebagian besar target obat merupakan
tantangan untuk bisa menghantarkan obat tertentu ke tempat kerja mereka pada
tingkat yang sesuai secara terapeutik. Penargetan obat telah berkembang sebagai
tujuan yang paling diinginkan namun sulit dipahami dalam ilmu penghantaran
obat. Saat ini, sekitar 10% obat yang diteliti memiliki masalah ketersediaan hayati
karena kelarutannya yang buruk. Diperkirakan sekitar 40% obat yang baru
dikembangkan akan kurang larut di masa depan [12]. Kelarutan obat yang buruk
membuat sangat sulit untuk melakukan penyaringan senyawa dengan throughput
tinggi untuk efek obat potensial. Oleh karena itu, ada kebutuhan mendesak untuk
formulasi obat cerdas untuk mencapai bioavailabilitas yang memadai. Banyak
pendekatan yang berbeda telah dikembangkan untuk mengatasi masalah kelarutan
obat terlarut yang buruk termasuk solubilisasi, senyawa inklusi, dan kompleksasi.
Alternatif metode yang dikembangkan adalah formulasi nanopartikel obat.
Keuntungan dasar nanonisasi adalah peningkatan pada luas permukaan dan
gradien konsentrasi senyawa-senyawa yang larut buruk ini diikuti oleh tingkat
disolusi senyawa yang meningkat sesuai dengan Noyes-Whitne.

PROSES NANOPARTIKEL
Pengembangan teknik pengolahan untuk produksi nanopartikel padat dan
ekonomis yang konsisten dan ekonomis, baik dalam bentuk suspensi maupun
bubuk, merupakan tantangan yang signifikan karena keterbatasan fisik untuk

3
ukuran sub-mikron, stabilitas fisikokimia, kemurnian, dan kekhawatiran tentang
skala besar cGMP-compliant. Manufaktur farmasi nanopartikel dapat dicapai
melalui berbagai metode: beberapa telah ada selama bertahun-tahun; yang lain
lebih baru. Setiap metode dapat menghasilkan bahan dengan sifat yang berbeda
tergantung pada rute yang dipilih untuk memproduksinya:

Proses Kimia Basah

Sebagian besar larutan berbasis nanopartikel menggunakan surfaktan atau polimer
sebagai zat pelindung untuk kontrol yang ditentukan dari ukuran partikel dan
distribusi ukuran. Larutan ion yang berbeda biasanya dicampur dalam jumlah
yang terdefinisi dengan baik dan dalam kondisi pemanasan, suhu, dan tekanan
yang terkendali untuk mendorong pembentukan senyawa yang tidak larut, yang
mengendap dari larutan. Endapan ini kemudian dikumpulkan melalui penyaringan
dan / atau pengeringan semprot untuk menghasilkan serbuk kering dan halus.
Keuntungan dari proses kimiawi basah adalah bahwa berbagai senyawa dapat
dibuat, termasuk senyawa anorganik dan organik, dan beberapa logam, dengan
peralatan yang cukup murah dan jumlahnya banyak. Keuntungan penting lain dari
proses ini adalah kemampuan untuk mengendalikan ukuran partikel dan
menghasilkan bahan yang sangat mono-dispersi. Namun, ada keterbatasan dalam
proses ini: molekul air terikat dapat menjadi masalah, dan hasilnya bisa sangat
rendah. Proses baru sedang dikembangkan untuk mengatasi masalah ini.

Penggilingan media
Teknologi yang dilindungi paten ini (juga diberi nama NanoCrystals) diajukan
oleh Liversider dkk. pada tahun 1992 [34], dan dimiliki oleh NanoSystems dan
Elan Nanosystems, masing-masing. Dalam metode ini, nanopartikel diproduksi
menggunakan pabrik media geser tinggi atau pabrik mutiara. Kekuatan energi dan
geser yang tinggi dihasilkan sebagai hasil impaksi media penggilingan dengan
obat memberikan masukan energi untuk memecah obat mikropartikel menjadi
partikel nano. Media penggilingan terdiri dari kaca, zirkonium oksida, atau resin
polistiren yang sangat silang. Mereka dianggap tidak beracun. Waktu batch yang
dibutuhkan untuk mendapatkan dispersi dengan distribusi unimodal dan rata-rata

4
diameter <200 nm adalah 30-60 menit. Bergantung pada kekerasan bahan obat
dan kehalusan partikel yang dibutuhkan, waktu penggilingan berkisar dari jam ke
hari, dan rentang ukurannya di bawah 400 nm. Proses penggilingan media dapat
memproses bahan obat micronized dan non-micronized dengan sedikit variasi
batch-to-batch. Perhatian utama, bagaimanapun, adalah generasi residu media
penggilingan, yang dapat diperkenalkan pada produk akhir akibat erosi. Masalah
ini dapat diatasi sebagian dengan menggunakan media penggilingan berbasis
polistiren cross-linked.

Homogenisasi Tekanan Tinggi

Teknologi ini awalnya dikembangkan oleh Müller dan Böhm menggunakan
homogenizers bertekanan tinggi (juga disebut Disso Cubes) [33]. Setidaknya ada
lima perusahaan yang memiliki teknologi serupa: Drug Delivery Services,
SkyePharma, APV Deutschland GmbH, Avestin, dan Stansted. Prosedur ini
dimulai dengan menyebarkan bubuk obat dalam larutan surfaktan dengan
pengaduk kecepatan tinggi, dan diikuti dengan ukuran obat penggilingan sampai
kisaran mikropartikel. Suspensi mikropartikel melewati tekanan tinggi (biasanya
berkisar antara 100 bar sampai maksimum 2000 bar) celah homogenisasi kecil
dengan diameter 25 μm, yang menyebabkan kecepatan streaming tinggi. Dalam
celah homogenisasi, tekanan dinamis fluida meningkat dengan penurunan
simultan tekanan statis di bawah titik didih air pada suhu kamar. Akibatnya, air
mulai mendidih pada suhu kamar, menyebabkan terbentuknya gelembung gas,
yang meledak saat suspensi meninggalkan celah (disebut kavitasi) dan tekanan
udara normal tercapai lagi. Kekuatan kavitasi cukup tinggi untuk menghancurkan
mikropartikel ke nanopartikel obat. Efek disintegrasi tambahan adalah kekuatan
geser tinggi di celah dan benturan partikel. Untuk meningkatkan efisiensi
nanonisasi, penambahan enhancer viskositas sangat menguntungkan karena dapat
meningkatkan kerapatan serbuk dalam celah homogenisasi. Karena efek
tumbukan, efisien untuk menghomogenkan suspensi yang sangat terkonsentrasi,
misalnya 10% dari konten padat. Suspensi dari 1% sampai 15% konten padat
biasanya dapat diproses.

5
Sintesis Fase Gas
Ini termasuk pirolisa api, ablasi laser, dan teknik penguapan suhu tinggi. Api
pirolisis telah digunakan selama bertahun-tahun dalam pembuatan bahan
sederhana seperti silika karbon hitam dan berasap, dan digunakan untuk
memproduksi lebih banyak senyawa. Ablasi laser mampu membuat hampir semua
nanomaterial karena memanfaatkan campuran erosi dan penguapan fisik. Namun,
tingkat produksi sangat tinggi

DASAR FISIOLOGI TRANSLOKASI PARTIKEL DARI INTISIN

INTAKAL KE DALAM SIRKULASI SISTEM
Fisiologi usus

Saluran intestinal adalah organ kompleks dengan fungsi penghalang dan

pertukaran. Dari lambung, hanya molekul kecil, terutama senyawa yang larut
dalam konduksi asam lambung (pH = 2), bisa berdifusi melalui epitel gastrik.
Epitel usus berhubungan langsung dengan bahan yang tertelan sehingga campuran
disakarida, peptida, asam lemak, monogliserida, dan obat-obatan di usus halus
dapat ditransformasikan lebih lanjut dan diambil di villi. Villi ditutupi dengan
mikro-villi, menghasilkan peningkatan beberapa daerah penyerapan total di usus
kecil sampai 200 m2. Pada saluran usus, bahan yang tertelan ditekankan dari
kondisi asam lambung ke dasar usus (pH = 6-8, tergantung pada kondisi anatomi
usus). Pergeseran pH secara nyata mengubah kelarutan dan keadaan ionik obat.

Translokasi dari Traktat Usus menjadi Sirkulasi Sistemik

Nutrisi yang digali dan obat terlarut translokasi dari lumen saluran usus melalui
agregasi jaringan limfatik usus (juga disebut patch Peyer), yang mengandung sel
M (enterocytes fagositik khusus). Partikel dan serapan hara terjadi tidak hanya
melalui sel M di patch Peyer dan folikel terisolasi dari jaringan limfoid yang
berhubungan dengan usus, tetapi juga melalui enterosit usus normal [19, 20].
Serapan partikel inert telah terbukti terjadi secara transekular melalui enterosit

6
normal dan patch Peyer melalui sel M, dan di jalur para-seluler [21]. Awalnya
diasumsikan bahwa patch Peyer tidak membedakan secara jelas jenis dan ukuran
partikel yang diserap. Kemudian diketahui bahwa karakteristik yang dimodifikasi,
seperti ukuran partikel [22] muatan permukaan partikel [23], pelekatan ligan [24,
25] atau pelapisan dengan surfaktan [26], menawarkan kemungkinan penargetan
spesifik lokasi ke berbagai wilayah. saluran gastrointestinal, termasuk patch Peyer
[27].

Kinetika translokasi partikel di usus tergantung pada difusi dan aksesibilitas

melalui lendir, kontak awal dengan aktivitas enterocyte atau M-cell, seluler, dan
pasca translokasi. Partikel bermuatan, seperti nanopartikel polistiren karboksilasi
[23] atau yang terdiri dari polimer bermuatan positif menunjukkan bioavailabilitas
oral yang buruk melalui tolakan elektrostatik dan jebakan lendir. Szentkuti [28]
menentukan tingkat difusi partikel melintasi lapisan lendir ke permukaan enterosit
dengan memperhatikan muatan ukuran dan permukaan partikel, dan menemukan
bahwa partikel lateks nanometer berukuran kationik terperangkap dalam lendir
yang bermuatan negatif, sedangkan karboksilasi yang menjijikkan nanopartikel
lateks neon mampu berdifusi di lapisan ini. Transit melalui saluran usus adalah
proses yang relatif cepat. Semakin kecil diameter partikel semakin cepat, mereka
dapat menyerap lendir untuk mencapai enterosit kolon: Diameter 14 nm yang
diserap dalam waktu 2 menit, partikel 415 nm mengambil 30 menit, sementara
partikel 1000 nm tidak dapat mentranslokasi penghalang ini. Dalam, waktu
percobaan (30 menit) tidak ada partikel yang diekstraksi oleh enterosit meskipun
fakta bahwa partikel nano lateks secara istimewa mengikat permukaan sel lebih
kuat daripada lendir. Setelah jendela waktu yang lebih lama (penggilingan mulut
selama beberapa hari), akumulasi partikel bermuatan terbatas di lamina propria
(jaringan ikat di bawah epitel) ditemukan dibandingkan dengan partikel nano
lateks yang tidak bermuatan dalam kisaran ukuran yang sama [23].

Partikel di jaringan sub-mukosa, bisa masuk ke kedua limfatik dan kapiler.

Partikel yang memasuki limfatik mungkin penting dalam induksi respons
kekebalan sekresi sementara yang memasuki kapiler menjadi sistemik dan dapat

7
mencapai organ yang berbeda. Dalam sebuah penelitian [29], distribusi tubuh
setelah translokasi partikel polistiren diperiksa secara terperinci. Lingkup
polistiren (berkisar antara 50 nm sampai 3 mikron) diberi pakan oleh gavage pada
tikus Sprague Dawley betina setiap hari selama 10 hari dengan dosis 1,25 mg / kg.
Sebanyak 34% dan 26% partikel 50 dan 100 nm diserap masing-masing. Mereka
yang lebih besar dari 300 nm absen dari darah.

DI VITRO DAN EVIDENCI EKSPERIMEN VIVO

Laporan terbaru menunjukkan bahwa nanonisasi obat terlarut yang buruk dapat
meningkatkan absorpsi seluler, biodistribusi, dan bioavailabilitas oral obat-obatan
[36-38]. Kami juga melakukan percobaan in vitro dan in vivo untuk menguji
hipotesis bahwa nanonisasi obat terlarut yang buruk meningkatkan bioavailabilitas
oral obat terlarang. Dua obat penelitian diuji: turunan thiadiazol (301029) yang
menghambat virus diare virus bovine [6] dan carbendazim [7]. Ukuran partikel
rata-rata dari kedua obat tersebut dikurangi 25 lipatan dari ukuran awal 7 μm
sampai 280 nm dengan penggilingan mutiara.

Percobaan in vitro

Adenoma usus manusia yang berasal dari sel Caco-2 digunakan sebagai model in
vitro yang lebih relevan untuk penyelidikan penyerapan usus. Sel Caco-2
menunjukkan tingkat diferensiasi enterositik yang tinggi dan pembentukan kubah
spontan [30]. Permeabilitas obat di monolayer Caco-2 telah diterima secara luas
sebagai alat in vitro untuk memprediksi penyerapan obat intestinal manusia [31,
32]. Sel-sel itu ditanam di Modbair's Modified Eagle's Medium (DMEM) dan
dipelihara dalam labu pada suhu 37 ° C dan 5% CO2 sampai pertemuan sel
tercapai. Jumlah sel yang tepat kemudian dipindahkan ke sisipan Transwell yang
jelas pada kepadatan 106 sel / cm2. Sel dijaga dalam inkubator CO2 5% pada
suhu 37 ° C selama 7-10 hari sampai monolayer terbentuk pada membran
Transwell. Dengan sisipan yang tersuspensi di sumur pelat 12 sumur,
mikropartikel dan partikel nano 301029 pada konsentrasi yang sama (100 μM)
ditambahkan secara terpisah ke sisi apikal monolayer Caco-2, dan sampel medium

8
dikumpulkan dari sisi basolateral pada interval yang berbeda. untuk analisis
kuantitatif dengan chomatografi cair / spektrometri massa (LC / MS) obat yang
diserap melintasi monolayer Caco-2. Transwell tanpa sel benih dijalankan
bersamaan sebagai kontrol untuk mengukur tingkat permeasi maksimal obat uji.
Koefisien permeabilitas yang nyata (Papp) dari obat uji dinyatakan dengan cm /
detik.

Profil permeasi 301029 melintasi monolayer Caco-2 ditunjukkan pada (Gambar

1). Percobaan kontrol bebas sel yang dilakukan di piring Transwell yang sama
menunjukkan bahwa obat tersebut bebas permeabel melalui membran
mikroporous dan matriks pendukung. Oleh karena itu, setiap keterlambatan dalam
tingkat permeabilitas 301029 diberikan oleh monolayer Caco-2 saja. Dalam
kondisi terkendali dengan baik, kami menemukan bahwa Papp (cm / s) untuk
partikel 301029 nanopartikel adalah 2,94 x 10-6, dan mikropartikel 301029 8,08 ×
10-7. Permeabilitas dan jumlah yang diserap 301029 dalam partikel nano sekitar
empat kali lebih tinggi dari pada mikropartikel, yang mengindikasikan bahwa
nanonisasi meningkatkan tingkat penyerapan dan jumlah obat. Permeabilitas yang
relatif rendah dari mikropartikel 301029 mungkin karena kelarutannya yang buruk
dan tingkat disolusi yang lambat. Memang, kami mengamati partikel 301029
terlarut dalam formulasi mikrometrik pada permukaan monolayer Caco-2 di
bawah mikroskop (pembesaran x100). Sedangkan, partikel 301029 setelah
nanonisasi hampir tidak terlihat di permukaan monolayer Caco-2.

9
Eksperimen in vivo

Tikus SCID dan tikus Sprague-Dawley digunakan untuk mengevaluasi profil

farmakokinetik ukuran tergantung dari dua obat, 301029 dan carbendazim.
Obat diencerkan dengan air sampai konsentrasi yang tepat tercapai sebelum
pemberian oral. Tikus dan tikus berpuasa secara oral diberikan 500 mg / kg
301029 pada mikropartikel dan partikel nano. Hewan juga diberikan 301029
intravena untuk menentukan bioavailabilitas absolut. Dalam penelitian
terpisah, tikus berpuasa secara oral diberi karbendazim pada formulasi
mikropartikel 1000 mg / kg, atau 516 mg / kg perumusan nanopartikel.
Hewan-hewan tersebut kemudian ditiadakan dengan asfiksia CO2 pada
berbagai interval pengambilan sampel darah setelah pemberian oral. Sampel
darah disiapkan untuk analisis kuantitatif konsentrasi obat oleh LC / MS.

Kurva waktu konsentrasi serum obat (Gambar 2,, 3) 3) setelah pemberian oral
dianalisis dengan perangkat lunak PK WinNonlin versi 3.2 (Pharsight Co.,
Mountain View, CA) dengan menggunakan model non-kompartemen untuk
analisis farmakokinetik. Parameter yang dihitung meliputi: Tmax, waktu
untuk konsentrasi serum maksimum; Cmax, konsentrasi serum maksimum;
AUC, daerah di bawah kurva waktu konsentrasi serum setelah setiap dosis
tunggal. Ketersediaan bioavailabilitas mutlak 301029 dihitung sebagai (AUC
oral / AUCi.v.) × 100, sedangkan bioavailabilitas relatif dihitung sebagai
[AUC (nanopartikel) / AUC (mikropartikel)] × [Dosis (mikropartikel) / Dosis
(nanopartikel)] × 100.

10
Ada perbedaan mencolok dalam profil farmakokinetik antara mikropartikel
301029 dan partikel nano 301029. Pada percobaan tikus (Gambar 2 di atas),
tingkat serum maksimal rata-rata 301029 (Cmax) mencapai 4,8 μg / mL dan
1,4 μg / mL, masing-masing, untuk nanopartikel dan mikropartikel 301029
setelah pemberian oral tunggal dengan Tmax 1-2 h. Selain itu, AUC0 → 16h
masing-masing adalah 58,4 dan 13 μg / mL · h, untuk partikel nano dan
mikropartikel 301029 pada tikus, yang menghasilkan 449% bioavailabilitas
oral relatif partikel nano 301029 melawan mikropartikel.

Pada percobaan tikus (Gambar 2, lebih rendah), rata-rata Cmax masing-

masing mencapai 2,3 dan 0,8 μg / mL untuk partikel nano dan mikropartikel
301029 setelah pemberian oral tunggal. Tmaks untuk partikel nano adalah 1
jam, dan untuk mikropartikel 4 h. Penyerapan cepat 301029 setelah nanonisasi

11
kemungkinan disebabkan oleh peningkatan tingkat disolusi dan kelarutan
jenuh obat, serta peningkatan keuletan nanopartikel ke mukosa usus.
Nanopartikel 301029 diserap dengan baik dengan AUC0 → 8h 14,2 μg / mL ·
h, yang kira-kira empat kali lebih banyak daripada ukuran mikrometer 301029
(AUC0 → 8h 3,4 μg / mL · h). Nilai AUC yang besar menghasilkan 99%
bioavailabilitas oral mutlak untuk partikel 301029 nanopartikel, dan hanya
23% untuk mikropartikel 301029.

Carbendazim sebagai contoh kedua untuk menunjukkan keunggulan

nanonisasi (Gambar 3): carbendazim mikrometrik mencapai konsentrasi darah
maksimum pada tikus sekitar 2 jam setelah pemberian oral. Padahal, formulasi
nanopartikel nampaknya memiliki tingkat penyerapan lebih cepat dari pada
carbendazim mikrometri karena Tmax yang dihitung untuk karbendazimin
nano sekitar 1,5 jam. Ketersediaan hayati relatif karbendazimat nanopartikel
adalah 166% berdasarkan AUC0 → 20h mikrometer.

Seperti yang ditunjukkan di atas, formulasi nanopartikel memberikan dasar

farmasi yang masuk akal untuk meningkatkan bioavailabilitas oral dan
keampuhan terapi obat yang tidak larut dengan baik, dan tidak dapat
disuntikkan sebagai larutan obat. Efek bermanfaat nanonisasi obat pada
bioavailabilitas terutama didasarkan pada dasar-dasar bahwa nanonisasi
meningkatkan luas permukaan obat yang tidak larut dengan baik. Akibatnya,
seseorang dapat memprediksi hal berikut: 1. Kenaikan luas permukaan adhesi
antara partikel nano dan lapisan mucin yang melapisi epitel usus villi
memudahkan obat nanonized untuk melintasi lapisan mucin dan sel epitel
dengan hasil peningkatan penyerapan oral. dari obat nanonized. 2.
Dibandingkan partikel besar, partikel nano pada umumnya memiliki
kelengkungan permukaan yang kuat, yang menghasilkan lebih banyak tekanan
disolusi dengan peningkatan kelarutan saturasi yang sesuai [33]. Kelarutan
saturasi meningkat, pada gilirannya, membantu peningkatan gradien
konsentrasi antara sel epitel usus dan sirkulasi mesenterika di bawahnya. 3.
Tingkat disolusi obat yang meningkat, yang mengatasi langkah pembatasan

12
tingkat ini dalam proses penyerapan obat. Selain itu, jarak difusi pada
permukaan nanopartikel obat menurun, menyebabkan peningkatan gradien
konsentrasi [12]. Peningkatan luas permukaan dan gradien konsentrasi
menyebabkan peningkatan laju disolusi yang lebih nyata dibandingkan dengan
produk micronized. Tingkat kelarutan dan pelarutan jenuh merupakan
parameter penting yang mempengaruhi ketersediaan hayati obat oral.
Nanonisasi obat dapat mengurangi penyerapan obat yang tidak menentu
sehingga proses adhesi nanopartikel obat ke permukaan mukosa dapat
ditingkatkan. Telah dilaporkan bahwa partikel obat yang lebih kecil diambil
dengan mudah oleh makrofag, dan mendapatkan tingkat deposisi yang lebih
tinggi, dan karenanya merupakan indeks terapeutik yang lebih baik [11].

Karena "nano" dalam nanopartikel, ukuran adalah fokus utama analisis,

namun sifat lainnya, seperti kristalisasi, morfologi, struktur, dan kimia
permukaan sama pentingnya karena kinerjanya juga bergantung pada sifat ini.
Penyedia obat dan kondisi penyakit juga dapat mempengaruhi profil
farmakokinetik dan khasiat obat yang sama. Luas permukaan luar biasa besar
pada nanopartikel menyajikan beragam kesempatan untuk menempatkan
kelompok fungsional di permukaan. Partikel dapat dibuat untuk memperluas
atau berkontraksi dengan perubahan pH, atau berinteraksi dengan antibodi,
atau obat kedua yang digunakan untuk terapi kombinasi, dengan cara khusus
untuk memberikan kecepatan pembubaran yang meningkat. Berdasarkan
karakteristik yang menguntungkan ini, nanonisasi berpotensi untuk mengatasi
keterbatasan penyerapan obat-obatan yang tidak larut dengan baik. Data saat
ini yang diambil dari percobaan yang disebutkan di atas menunjukkan efek
menguntungkan nanonisasi obat dengan menunjukkan peningkatan yang
konsisten dari obat nanonized dalam permeabilitas pada model Caco-2 in vitro
dan absorpsi oral in vivo.

13