JURNAL

JANUARI 2018

OBAT NONOPIOID DALAM PENGOBATAN NYERI KANKER

Janette Vardy and Meera Agar

Oleh
Nurul Amira Syahirah Binti Saiful Bahari
(C111 13 823)

Residen Pembimbing:
dr. Miftachul Huda

Konsulen Pembimbing
dr. Ari Santri P., M. Kes, Sp.An

DEPARTEMEN ILMU ANESTESI, PERAWATAN INTENSIF,

DAN MANAJEMEN NYERI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN
2018
 Obat Nonopioid dalam Pengobatan Nyeri Kanker

Janette Vardy and Meera Agar

ABSTRAK

WHO Analgesic Ladder adalah untuk pengobatan nyeri kanker yang memberikan tiga langkah
pendekatan sekuensial dalam pemberian analgesik berdasarkan tingkat keparahan nyeri. Obat
non opioid direkomendasikan untuk nyeri ringan, dengan penambahan opioid ringan nyeri
sedang dan opioid kuat untuk nyeri berat. Di sini, kami meninjau kembali bukti penggunaan obat
analgesik nonopioid pada pasien dengan kanker dan menggambarkan kelompok obat pertama.
Bukti mendukung bahwa penggunaan obat anti-inflamasi seperti acetaminophen / paracetamol
dan obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) untuk nyeri kanker ringan. Kombinasi pengobatan
NSAID ke opioid untuk mengatasi rasa sakit kanker yang lebih kuat menunjukkan manfaatnya,
namun resiko efek samping jangka panjang masih belum dapat diperhitungkan. Terdapat bukti
yang terbatas untuk mendukung penggunaan acetamnophen dengan opioid yang lebih kuat.
Kortikosteroid memiliki peran spesifik pada kompresi tulang belakang dan metastase otak, di
mana efek analgesia adalah merupakan manfaat sekunder. Terdapat bukti yang terbatas dalam
penambahan kortikosteroid kepada opioid kuat apabila pengendalian nyeri adalah objektif utama.
Tinjauan sistematis menunjukkan peran obat antidepresan dan antikonvulsan untuk nyeri
neuropatik, tetapi terdapat masalah metodologis dengan penelitian yang terlibat. Bifosfonat dapat
mengurangkan rasa nyeri pada pasien dengan metastasis tulang pada beberapa jenis tumor.
Denosumab mungkin dapat melambatkan keparahan nyeri berbanding dengan bifosfonat.
Penelitian yang lebih lama harus dilakukan untuk menjawab segala pertanyaan yang melibatkan
penggunaan analgesia non opioid pada nyeri kanker yang berat.

J Clin Oncol 32:1677-1690. © 2014 by American Society of Clinical Oncology

PENDAHULUAN

Sebanyak 90% penderita kanker akan mengalami nyeri pada setiap stadium kanker yang dialami,
dengan intensitas nyeri sedang dan parah,1-3 serta sebagian darinya tidak mendapat perawatan
yang cukup.1,4,5 Menurut WHO Analgesic Ladder, yang menyediakan panduan untuk pengobatan
nyeri kanker, dan telah diterbitkan pada tahun 1986 dan diperbaharui pada tahun 1996.6 WHO
Analgesic Ladder merekomendasikan tiga langkah sekuensial di dalam administrasi analgesik
berdasarkan tingkat keparahan nyeri yaitu analgesik non opioid untuk nyeri ringan, opioid lemah
untuk nyeri sedang dan opioid kuat untuk nyeri yang sangat parah. Selain itu, di dalam
pemilihan obat berdasarkan tingkat keparahan nyeri penderita, rekomendasi WHO turut meliputi
dalam penggunaan obat oral apabila memungkinkan, dengan dosis yang terjadwal berdasarkan
farmakokinetik obat tersebut lebih diutamakan apabila dibandingkan dengan permintaan dan
penilaian rutin terhadap nyeri tersebut. WHO Analgesic Ladder turut menganjurkan pengguaan
obat analgesik di dalam Langkat 1 tetap boleh dilanjutkan saat opioid ditambahkan. Hal ini
menunjukkan rasionalnya di dalam penambahan obat non opioid dan opioid adalah dengan
mencampurkan obat dengan mekanisme yang berbeda dan dengan tujuan untuk mengkontrol
mekanisme analgesic obat itu sendiri dan/atau mengurangkan kebergantungan opioid dan
meminimalkan efek samping penggunaan opioid.7

Saat pedoman WHO dikembangkan untuk mengatasikan masalah nyeri yang tidak
diobati, terdapat bukti yang terbatas dalam informasi tersebut. Namun begitu, WHO Analgesic
Ladder dikembangkan untuk menyediakan kerangka kerja untuk panduan internasional dalam
pengobatan nyeri kanker yang mudah terjangkau dan mudah didapati secara global. Mengenai
kontroversi tentang apakah langkah kedua di dalam penanganan nyeri kanker harus dihilangkan
dan apakah penggunaan agen analgesic non opioid harus tetap diteruskan apabila opioid
diperlukan, WHO Analgesic Ladder tetap digunakan di dalam penanganan terhadap nyeri kanker.
8
Studi individual dan tinjauan sistematis yang telah mengevaluasi pedoman WHO menunjukkan
WHO Analgesic Laddder dapat mengkontrol nyeri kanker pada 45% hingga 100% penderita
kanker. 9-11
 Agen nonopioid yang paling sering digunakan di dalam mengobati nyeri kanker adalah
termasuk acetaminophen/paracetamol; agen anti-inflamasi seperti obat anti-inflamasi nonsteroid
(NSAIDs) dan kortikosteroid; agen antineuropatik, yang termasuk antidepresan trisiklik dan
antikonvulsan; dan bifosfonat. Efek dan masing-masing obat tersebut dijelaskan dalam Tabel 1,
dan studi yang dilakukan untuk mengevaluasi penggunaan obat-obatan tersebut dalam mengobati
nyeri kanker akan dijelaskan dalam Tabel 2 hingga 6.

ACETAMONIPHEN/PARACETAMOL

Acetaminophen (dikenali sebagai paracetamol pada sebagian negara) adalah analgesik yang
murah dan digunakan secara global. Walaupun ia sudah dihasilkan selama beratus tahun yang
lalu, mekanisme kerja agen analgesik ini dalam mengurangkan nyeri masih belum diketahui
dengan menyeluruh. Ia sering diklasifikasikan sebagai NSAIDs, namun mekanisme kerjanya
tidak sama.25 Acetaminophen dapat bertoleransi dengan baik dengan profil keamanan yang baik
dengan dosis terapeutik. Pada overdosis, hepatotoksisitas dan nekrosis tubulus ginjal akut boleh
terjadi. Pasien akan beresiko tinggi untuk mendapat hepatotoksisitas setelah kelaparan, berpuasa
atau penyalahgunaan alkohol, namun hepatotoksisitas jarang berlaku jika dosis yang digunakan
kurang dari 8g setiap hari, bahkan pada pasien dengan penyakit hepar kronis. 20,26 Reaksi
hipersensitivitas yang serius terhadap acetaminophen adalah sangat jarang terjadi (Tabel 2).

Acetaminophen pada Nyeri Akut

Penjelasan sistemik dan meta-analisis menunjukkan acetaminophen lebih efektif jika
dibandingkan dengan placebo pada nyeri akut pascaoperasi.33-35 Dosis optimal untuk
acetaminophen masih belum pasti. Penjelasan Cochrane pada 51 buah studi yang meliputi 5,762
peserta pascaoperasi dan menggunakan titik akhir sebanyak 50% total nyeri berkurang
ditemukan pada penggunaan acetaminophen dosis tunggal secara signifikan lebih efektif
berbanding placebo, dengan nomor yang diperlukan untuk merawat 3.5 pasien (95% Cl, 2.7
hingga 4.8 pasien) untuk acetaminophen dosis 500mg, dan 3.6 pasien (95% Cl, 3.4 hingga 4.0
pasien) untuk acetaminophen dosis 600 hingga 650 mg, dan 3.6 pasien (95% Cl, 3.4 hingga 4.0
pasien) untuk penggunaan acetaminophen dosis 975 hingga 1,000 mg. 33 Hal ini tidak ada
 33
perbedaan efek samping di antara acetaminophen dan placebo. Tinjauan Cochrane lainnya
terdiri daripada 20 buah penelitian dan 2,641 pasien yang dievaluasi penggunaan oxycodone
dengan dan tanpa acetaminophen pada nyeri akut pascaoperasi; jumlah yang dibutuhkan untuk
mengobati dengan oxycodone 15mg adalah sebanyak 4.6 orang pasien (95% Cl, 2.4 hingga 11
orang pasien) jika dibandingkan dengan 2.7 orang pasien (95% Cl, 2.4 hingga 3.1 orang pasien)
dengan oxycodone 10 mg dan acetaminophen 650 mg.36

Acetaminophen pada Pasien dengan Kanker

Terdapat bukti yang menunjukkan acetaminophen efektif di dalam mengobati nyeri
kanker ringan.37 Namun, terdapat bukti yang terbatas di dalam penggunaan acetaminophen dan
opioid secara bersamaan; secara keseluruhan, pasien di Eropah dan Australia umumnya tetap
mengekalkan penggunaan acetaminophen setelah pemberian opioid, namun di Amerika Utara,
acetaminophen umumnya dihentikan setelah penggunaan opioid kuat digunakan. Tinjauan
sistematik di dalam mengevaluasi penggunaan acetaminophen dengan penambahan opioid di
dalam lima kelompok percobaan kecil secara acak (RCTs) yang melibatkan 200 orang pasien
dengan kanker tidak ditemukan manfaat untuk menambahkan acetaminophen ke dalam empat
dari lima penelitian tersebut.38 Penelitian positif dengan menggunaan desain cross-over.28 Pasien
melaporkan terdapat pembaikan pada nyeri dalam penggunaan acetaminophen (1 g setiap 4 jam
5 kali sehari), dengan preferensi yang tidak signifikan dalam control analgesic selama periode
penggunaan acetaminophen.28 Baru-baru ini, RCT mengevaluasi keefektifan oxycodone (5
mg/acetaminophen (325 mg) dibandingkan dengan placebo setiap 6 jam selama 3 hari untuk
nyeri yang disebabkan oleh metastasis tulang pada 246 orang pasien yang sudah mengkonsumsi
opioid.32 Meskipun kelompok oxycodone/acetaminophen telah menunjukkan pembaikkan dalam
melegakan nyeri, dan mengurangkan kebutuhan dalam melegakan nyeri, desain penelitian ini
tidak memungkinkan kontribusi relatif untuk setiap agen di dalam kombinasi yang akan
ditentukan.
NSAIDs

NSAIDs adalah kelompok obat heterogen yang menghambat siklooksigenase (COX), yang mana
akan menyebablan pengurangan konversi asam arakidonat kepada thromboksan A2 dan sintesis
prostaglandin (Tabel 1).39 Terdapat dua bentuk utama COX-COX-1 (termasuk variannya yang
dikenali sebagai COX-3) dan COX-2. Meskipun COX-1 paling banyak terdapat di jaringan,
COX-2 umumnya diekspresikan pada jaringan yang mengalami inflamasi. 39,40 Sebagian besar
NSAIDs adalah penghambat COX-1 dan COX-2 yang nonselektif, namun agen terbaru seperti
celecoxib mempunyai afinitas yang jauh lebih besar terhadap isoform COX-2.40 Penghambat
COX-2 selektif secara substansialnya lebih mahal jika dibandingkan dengan agen nonselektif
yang lama.

Efek Samping
Profil toksisitas untuk NSAIDs meliputi efek terhadap GI dan kardiovaskular,
hepatotoksisitas, dan nefrotoksisitas, yang termasuk gagal ginjal yang disebabkan vasokonstriksi
renal, hipertensi, dan gangguan elektrolit.16,41 Resiko toksisita meningkat dengan pemberian
dosis NSAIDs yang tinggi dan pasien dengan penyakit komorbid dan orang lanjut usia. Pasien
dengan riwayat perdarahan GI, ulkus terkait NSAIDs, infeksi Helicobacter pylori, gangguan
ginjal atau hepar, atau gagal jantung meningkatkan resiko untuk toksisitas yang serius.
Penggunaan NSAIDs secara bersamaan dengan agen antithrombosit atau antikoagulan,
antihipertensi, glukokortikoids, atau diuretic mempunyai resiko perdarahan atau hipoperfusi
ginjal. Pengobatan awal terhadap infeksi H pylori atau penggunaan agen gastroprotektor
(misalnya proton pump inhibitor) secara bersamaan dengan NSAIDs dapat mengurangkan
toksisitas GI pada pasien yang beresiko tinggi.42 Penghambat COX-2 selektif mengurangkan
toksisitas GI berbanding penghambat COX-1 dan COX-2 nonselektif,41 namun beberapa studi
menunjukkan peningkatan di dalam toksisitas kardiovaskular, termasuk infark miokard dan
stroke, dengan penghambat COX-2 selektifrofecoxib.43,44 Hal ini dianggap sebagai hasil daripada
efek prothrombin. Sebagian dari penghambat COX-2 selektif telah ditarik dari pasaran pada
tahun 2004 dan 2005 disebabkan oleh efek toksisitasnya. 44 Celecoxib adalah merupakan salah
satu obat yang masih umum digunakan sekarang.
NSAID pada Pasien dengan Kanker
Dosis tunggal maksimum NSAIDs yang direkomendasikan telah dinyatakan bersamaan
dengan potensi analgesik yang didapatkan pada morfin parenteral dengan dosis sekitar 5 hingga
10 mg.45,46 Suatu meta-analisis pada 25 buah penelitian dengan 1,545 orang pasien yang
menghidap kanker menemukan manfaat di dalam lapan studi yang membandingkan penggunaan
dosis tunggal NSAIDs dengan placebo.46 Tiada perbedaan yang signifikan di dalam efektivitas
analgesik yang ditemukan di dalam penelitian yang membandingkan penggunaan NSAID dengan
NSAID dan opioid lemah, namun penelitian sulit untuk membandingkannya karena
heterogenitas obat tersebut (Tabel 3).
Penelitian Cochrane menemukan tujuh penelitian yang membandingkan NSAID (selain
acetaminophen) dengan placebo pada nyeri kanker.54 Semua studi melaporkan pembaikkan di
dalam efektivitas pada NSAID, dengan tanpa perbedaan efek samping, namun semua itu adalah
penelitian mengenai pengobatan dosis tunggal. Tiga belas penelitian turut membandingkan
perbedaan NSAIDs, namun terdapat bukti yang tidak meyakinkan di dalam manfaat satu NSAID
dan NSAID yang lainnya. Daripada 10 penelitian yang membandingkan NSAID dengan opioid,
empat daripadanya menunjukkan NSAID lebih efektif, sedangkan dua penelitian lainnya
menunjukkan dua obat tersebut kurang bermanfaat. Empat studi meta-analisis menemukan
kurangkan perbedaan yang signifikan di dalam mengurangkan nyeri tetapi lebih banyak efek
samping yang timbul pada kelompok opioid (rasio ganjil, 0.38: 95% Cl, 0.15 hingga 0.97).45,55-57

Penggunaan NSAID dengan Opioid

Lapan penelitian membandingkan pengguan NSAID sahaja dengan pengunaan NSAID
yang dikombinasikan dengan opioid; empat dari studi tersebut menemukan bahwa dengan
kombinasi NSAID/opioid dapat mengurangkan nyeri dengan lebih baik. Enam studi meta-
analisis menunjukkan tiada perbedaan signifikan pada efek samping obat.54 Penelitian tersebut
menggunakan kombinasi opioid lemah dan opioid kuat, dalam membuat perbandingan masalah.
Kedua-dua review dari Cochrane54 dan tinjauan sistematis yang lebih baru gabungan studi
tambahan38 menunjukkan manfaat dalam mengkombinasikan NSAID dan opioid ke dalam WHO
Analgesic Ladder Langkah 3 pada nyeri kanker. Lima dari tujuh studi menemukan kombinasi
NSAID lebih bermanfaat,38 dengan tiga studi melaporkan terdapat pembaikkan nyeri dengan
penambahan dipyrone58 atau ibuprofen47,58 dan dua menemukan pengurangan dalam
mengkonsumsi opioid dengan menambahkan ketorolac53 atau diclofenac.59 Enam dari tujuh
penelitian melaporkan tiada perbedaan signifikan dalam efek samping penggunaan diantara dua
kelompok tersebut, dengan satu studi yang menemukan lebih banyak ketidaknyamanan lambung
pada penggunaan kombinasi antara NSAID dan opioid dan efek samping konstipasi pada
penggunaan opioid sahaja.53 Tidak didapatkan perbedaan yang ketara antara efektivitas obat
NSAIDs yang lainnya, meskipun respon setiap individu terhadap NSAIDs dengan toksisitasnya
sangat bervariasi.

Sebagian besar studi mengenai acetaminophen dan NSAIDs pada pasien dengan kanker
mempunyai ukuran sampel yang kecil dan berdurasi pendek, dan tidak ada satupun memasukkan
penghambat COX-2 selektif. Keefektifan jangkan panjang dan keamanan obat tersebut masih
lagi belum diketahui, dengan prevelansi dan tingkat keparahan toksisitas tidak dihitung pada
pnderita kanker. Studi belum cukup kuat untuk menentukan apakah NSAIDs atau acetaminophen
lebih bermanfaat pada nyeri kanker yang tertentu, meskipun secara anekdotnya, disarankan
bahwa NSAIDs adalah lebih efektif pada nyeri yang terkait dengan inflamasi.

KORTIKOSTEROIDS

Mode of Action
Inflamasi mempunyai peran penting di dalam patofisiologi nyeri, dan model nyeri pada hewan
menunjukkan kortikosteroids dapat memodulasikan persepsi nyeri. 18 Sitokin proinflamasi terlibat
di dalam pengembangan inflamasi dan nyeri neuropatik, termasuk produksi SSP dari sel glial
immune-competent.18 Neurosteroid endogen di SSP dan sistem saraf perifer memodulasikan γ-
aminobutyric acid, N-methyl-D-aspartate, dan ATP/adenosine biphospahate receptor (P2X),
yang mana semuanya memainkan peran yang penting dalam meregulasikan nyeri. 17 Reseptor
steroid terdapat di dalam beberapa struktur neural, yang memungkinkan steroid untuk
memodulasi aktivitas neural dan plastisitas. 17 Seks steroid mungkin juga berperan, dengan
testosterone mengerahkan efek analgesik dan estrogen mengerahkan kedua efek analgesik dan
hiperalgesik.17
Efek Samping
Kortikosteroid memiliki banyak efek samping dan menyebabkan berbagai efek samping
jangka panjang dan jangka pendek.19 Hal ini termasuk efek pada stress dan respon imun,
metabolism karbohidrat, katabolisme protein, regulasi elektrolit dan perilaku.19

Agen dan Dosis

Kortikosteroid yang umum digunakan adalah deksametason, metilprednisolone,
betamethasone, prednisolone dan prednisone.18 Deksametasone paling sering diresepkan; obat ini
mengurangkan retensi cairan berbanding kortikosteroid yan lain karena ia memiliki efek
mineralkortikoid yang sedikit.17,19 Kortikosteroid telah digunakan dengan obat analgesik yang
lain, khususnya dalam manajemen nyeri tulang dan neuropatik. 17 Kortikosteroid disertakan pada
setiap langkah di dalam WHO Analgesic Ladder, di mana efek anti-inflamasinya dianggap
mengungtungkan.17 Obat-obatan ini juga memiliki peran yang spesifik di dalam skenario klinis
seperti kompresi spinal, metastasis otak, dan obstruksi usus, 60 di mana analgesia merupakan
manfaat sekunder daripada indikasi awalnya untuk mereduksi edema peritumoral.19 Tidak
terdapat dosis yang spesifik, dan studi yang dilakukan membandingkan efektivitas dosis pada
hasil selain daripada penanganan nyeri.61

Efektivitas
Meskipun kortikosteroid telah digunakan secara meluas dalam menangani nyeri kanker,
terdapat bukti yang terbatas di dalam efektivitas keberhasilannya.17 Review sistemik yang terbaru
menunjukkan kurangnya studi dan ini termasuk empat RCTs yang telah dieksplorasi peran
kortikosteroid apabila ditambahkan pada manajemen nyeri standar.18 Satu studi telah
menunjukkan efektivitas, dan satu studi tidak melakukannya; dua penelitian lainnya tidak
melaporkan nyeri atau penggunaan analgesik secara memadai18 (Tabel 4).
ANTIDEPRESAN DAN ANTIKONVULSAN

Nyeri neuropatik didefinisikan oleh International Association untuk manajemen nyeri sebagai
nyeri yang disebabkan oleh lesi atau penyakit pada sistem somatosensoris. Hal ini didapatkan
pada sekurang-kurangnya 35% hingga 40% pasien dengan nyeri kanker. 20 Lebih daripada 40%
kanker survivor turut melaporkan rasa nyeri pada 5 tahun setelah perawatan yang sering bersifat
neuropatik.22 Nyeri kronik yang berkait dengan pengobatan termasuk nyeri yang disebabkan oleh
sindrom pascaoperasi (misalnya mastektomi, thorakotomi, pascaamputasi); kemoterapi yang
melibatkan neuropati perifer; nekrosis avaskular femoralis atau caput humerus; dan plexopati
yang diinduksi oleh radiasi, mielopati atau proktitis.

Analgesia opioid biasanya tidak mencukupi untuk mendapat kontrol yang baik pada nyeri
neuropatik, dan tambahan agen yang lain diperlukan, umumnya obat-obatan antidepresi dan
antikonvulsan.20,21 Nyeri neuropatik dari kanker mungkin tidak melibatkan mekanisme
patofiologis dengan penyebab kronik nonmalignansi, tetapi kisaran obat yang serupa akan
digunakan.21 Secara lebih umunya Amerika Utara menggunakan analgesia opioid sahaja sebelum
dikombinasi dengan adjuvant pada nyeri neuropatik, sedangkan di dalam praktek di Eropah
menggunakan terapi kombinasi tersebut.22

Efek Samping
Pemilihan agen analgesik sering berpandukan oleh pentingnya efek samping yang
potensial pada setiap pasien. Sebagai contohnya, antidepresan trisiklik harus dihindari jika pasien
mempunyai resiko untuk retensi urin. Walaubagaimanapun, beberapa dokter memilih agen yang
berbasis pada karakteristik nyeri.21 Agen yang digunakan kebanyakkannya adalah kombinasi
dengan opioid, dan efek samping, khususnya efek samping psikoaktif biasa menjadi sinergis.

Agen dan Dosis

Terdapat interaksi yang kompleks di antara etiologi, patofisiologi dan gejala nyeri
neuropatik, dan perbedaan mekanisme patofisiologi dapat menberikan gejala yang sama. 66 Oleh
karena itu, jika satu agen tersebut tidak efektif, maka dapat mencoba agen lain yang mungkin
memediasikan manfaat melalui komponen jalur nyeri yang berbeda. Apabila respon parsial
terlihat pada suatu agen , sebagian klinisi akan mempertimbangkan terapi kombinasi dengan
agen dari kelas yang berbeda, namun terdapat data yang sedikit untuk mengindikasikan adanya
manfaat tambahan dari terapi kombinasi tersebut.21 Obat-obatan ini biasanya dimulai dengan
dosis yang rendah dan dititrasi ke dosis dimana efeknya terlihat toksisitas yang dapat diterima.
Sebagai contohnya, antidepresan trisiklik dimulai dengan dosis 10 hingga 25 mg pada waktu
tidur dan secara bertahap dinaikkan setiap 3 hingga 7 hari dalam 10 hingga 25 mg pada setiap
kenaikan, sehingga dosis maximal 150 mg. 21 Gabapentin mempunyai dosis efektif yaitu rentan
antara 100 hingga 3,600 mg tetapi ia dimulakan dari dosis rendah 100 hingga 300 mg pada setiap
malam.21 Pregabalin pula mempunyai dosis kisaran dari 25 hingga 600 mg, dimulai dengan dosis
25 hingga 75 mg pada setiap malam.21 Data yang tersedia menunjukkan adjuvants dapat
memperbaiki pengendalian nyeri dalam waktu 4 hingga 8 hari apabila dikombinasikan dengan
opioid untuk nyeri kanker.20 Dosis yang digunakan di dalam studi ini diperlihatkan pada Tabel 5.

Efektivitas
Terdapat dua review (satu sistematis) yang melihatkan peran terapi farmakologis terhadap
nyeri kanker neuropatik dan review sistematis lainnya mengenai peran antiepileptik atau
antidepresan yang dikombinasikan dengan opioid untuk nyeri kanker. 20,21,67 Review ini
mendukung efek yang menguntungkan untuk antidepresan dan antikonvulsan di dalam kedua
jenis nyeri kanker campuran dan nyeri kanker neuropatik, namun terdapat juga masalah
metodologis dengan penelitian yang telah disertakan.20,21
Terdapat data pengobatan yang terbatas yang mana ia efektif pada nyeri neuropatik yang
berkait dengan pengobatan kanker. Eksplorasi RCT yang terbaru menunjukkan penggunaan
duloxetine 60 mg, yang merupakan antidepresan dai kelas selektif serotonin dan penghambat
reuptake noradrenaline, untuk nyeri neuropati peripheral yang diinduksi oleh kemoterapi; ia
menunjukkan penurunan yang signifikan pada rata-rata nyeri pada skala penilaian numerik 11
poin dengan 1.086 (95% CI, 0.72 hingga 1.4) pada kelompok duloxetine dibandingkan 0.34
(95% CI, 0.01 hingga 0.66; P=.003) pada kelompok placebo setelah 5 minggu pengobatan.69
BIPHOSPHONATES

Metastasis tulang, ia merupakan penyebab tersering nyeri, adalah disebabkan oleh

aktivitas regulasi osteoklastik, yang membawa kepada peningkatan resorpsi tulang. Bisfosfonat
adalah penghambat selektif resorpsi tulang osteoklastik. Terdapat dua kelas bifosfonat-bifosfonat
sederhana seperti etidronate dan clodronat, dan banyak lagi penghambat resoprsi tulang yang
poten, nitrogen-containing bisphosphonates, yang meliputi pamidronate dan zoledronate.
Sebagian meta-analisis menunjukkan pengurangan dalam kejadian yang terkait dengan skeletal
dengan penggunaan bifosfonat, dan bukti terkuat adalah pada kanker payudara, 74 kanker
prostat,75 dan multiple myeloma.76 Review dari Cochrane melaporkan penurunan pada kejadian
melibatkan skeletal sebanyak 15% (rasio resiko, 0.85; 95% CI, 0.77 hingga 0.94; P=.001) dalam
sembilan studi yang melibatkan 2,806 orang penderita kanker payudara dengan metastasis tulang
yang dibandingkan dengan penggunaan difosfonat dengan placebo atau tiada bifosfonat. 74
Pembaikan yang signifikan pada nyeri tulang telah ditemukan setelah pasien mendapatkan
bifosfonat di dalam enam daripada 11 penelitian yang mengevaluasi nyeri. Lapan studi meta-
analisis yang membandingkan penggunaan bifosfonat dengan placebo menemukan perbedaan
yang minimal pada efek samping berbanding antara dua kelompok, namun terjadi peningkatan
pada efek samping seperti nausea dan reaksi fase akut. 75 Resiko untuk terjadi osteonecrosis
rahang diperkirakan antara 0.7% dan 12% dan lebih mungkin terjadi pada pasien dengan
penyakit metastasis dan oral hygiene yang kurang atau setelah operasi gigi74 (Tabel 5).
DENOSUMAB

Denosumab adalah antibodi monoclonal manusia sepenuhnya yang melawan cytokine receptor-
activated nuclear kB ligand (RANKL), yang mana terlibat di dalam migrasi sel tumor dan
differensiasi mediator osteoklast dan aktivasinya.23 Enam RCTs pada pasien dengan metastasis
tulang ditemukan manfaat dengan penggunaan denosumab berbanding asam zoledronat,
pamidronat, atau ibandronate dengan kejadian (rasio resiko, 0.84; 95% CI, 0.80 hingga 0.88) dan
waktu untuk skeletal-related events, namun tiada perbedaan dalam kelangsungan hidup pasien, 77
walaupun analisa subkelompok dalam satu studi menyarankan bahwa penderita multiple
myeloma mempunyai tingkat mortalitas yang tinggi dengan penggunaan denosumab. 78 Jumlah
efek samping adalah hampir sama, kecuali dengan peningkatan hipocalcemia dan berkurangnya
nefrotoksisitas dengan penggunaan denosumab. Satu dari penelitian, di mana nyeri merupakan
hasil sekunder, secara acak memberikan 2,046 orang wanita dengan kanker payudara dan dengan
metastasi tulang konsumsi denosumab atau asam zoledronik. Studi tesebut melaporkan tidak ada
perbedaan yang ketara di dalam pembaikan dalam keparahan nyeri, namun ia mengurangkan
keburukan pada keparahan nyeri dan mengurangkan disabilitas fungsional sekunder akibat nyeri
dan lebih sedikit pasien yang memerlukan analgesik opioid kuat dengan penggunaan
denosumab73 (Tabel 5).

Penelitian ini menunjukkan bahwa bifosfonat lebih bermanfaat dalam pengendalian nyeri
dari metastasis tulang pada sebagian jenis tumor. Denosumab adalah lebih konvinien berbanding
binofosfat tetapi secara substansialnya lebih mahal.

LINOGCAINE (LIDOCAINE)

Analgesik lokal yang menghambat nyeri secara prediminannya dengan memblok sodium
channel dan mempunyai efektivitas pada nyeri neuropatik kronik nonmalignansi. 21 Lignocaine
topical menunjukkan manfaat di dalam allodinia dari neuralgia pascaherpes. 23 Terdapat beberapa
studi kontol dan tidak terkontrol mengenai infus lignocaine secara subkutaneus kontiniu pada
nyeri kanker79-81 (Tabel 6). Walaubagaimanapun, semua dari penelitian ini mempunyai limitasi
metogologinya, dan peran linogcaine diperlukan sebagai substansi di dalam studi randomized
placebo-controlled.

KETAMINE

Anestetik disosiatif ketamine telah digunakan secara meluas pada pengobatan nyeri kanker,
kebiasaannya pada nyeri yang tidak dapat ditangani oleh opioid atau opioid ditambah dengan
analgesik adjuvant.24 Penggunaan ketamine umumnya diekstrapolasi dari pengaturan bedah, dan
bukti untuk manfaat yang datang secara umumnya dari kasus berseri dan studi yang tidak
terkontrol pada penderita kanker (Tabel 6). Walaubagaimanapun, dalam RCT yang terbaru ini,
tidak terdapat perbedaan yang dapat dibandingkan dengan placebo, jenis nyeri (neuropatik v
nosiseptif) adalah bukan respon yang diprediksi, dan pasien yang mendapatkan ketamine lebih
cenderung untuk mengalami efek samping obat tersebut.24 Studi ini tidak dapat digunakan untuk
membandingkan secara spesifik perbedaan efek di antara nyeri neuropatik dan nyeri nosiseptif.

CANNABINOIDS

Beberapa kelompok budaya telah menggunakan cannabinoids untuk tujuan pengobatan selama
ribuan tahun. Terdapat kekurangan bukti di dalam efektivitas obat ini pada nyeri kanker,
terutamanya apabila dibandingkan dengan agen-agen yang lain, 82 namun uji coba terhadap obat
ini masih sedang berjalan.

LIMITASI PADA DATA TERKINI

Bukti penggunaan analgesik nonopioid pada nyeri kanker masih tetap terbatas. Dengan
pengecualian pada percobaan dengan bifosfonat/denosumab, sebagian besar studi menggunakan
ukuran sampel yang kecil, seringkali memiliki limitasi metodologis, dan kurangnya follow-up
jangka panjang, sehingga data bagi efek penggunaan pada nyeri kronik pada sebagian besar agen
analgesik tetap terbatas.
REKOMENDASI UNTUK PENELITIAN MASA DEPAN

Beberapa pertanyaan yang beredar meliputi: apakah acetaminophen harus digunakan bersamaan
dengan opioid dan, jika demikian, dalam dosis apa; apakah NSAID dan kortikosteroid dapat
dilanjutkan dengan aman dalam jangka waktu yang lama pada penderita kanker dan keamanan
serta efektivitas penghambat COX-2 selektif masih ada di pasaran; dan analgesik nonopioid yang
manakah paling baik untuk jenis nyeri tertentu dan dengan kombinasi yang mana. Studi
farmakogenomik dan fase IV mungkin memainkan peranan dalam menjawab pertanyaan-
pertanyaan ini.
Tabel 1. Pharmacology of Major Classes of Nonopioid Analgesics
Class of Drug Pharmacokinetics Analgesic Mode of Common Toxicities Medication Interactions Major Precautions
Action
Acetaminophen Rapid and complete Exact mechanism In overdose: Potential to increase Use with care in
absorption from GI remains unclear; hepatotoxicity, acute international normalized patients with
tract inhibits production renal tubular necrosis ratio in patients on hepatotoxicity
Hepatic conjugation of lipooxygenase Rare: idiosyncratic warfarin13
with glucuronide and and fatal hepatotoxicity Risk of increased
sulphate metabolites cyclooxygenase → metabolism with
Peak plasma decrease anticonvulsants,
concentration in 30- prostaglandin and carbamazepine, barbiturates
60 minutes interleukin-1 in Potential interaction with
Half-life hypothalamus; tyrosine kinase inhibitors
approximately 2 release of (sorafenib, dasatinib,
hours endogenous opioids imatinib), leading to
that inhibit inhibition of
descending pain acetaminophen
pathways12 glucuronidation15
Preclinical models
suggest role for
endocannabinoid
system14
NSAIDs Complete Inhibit Dyspepsia, GI Risk of drug interactions Recent peptic ulcer
bioavailability; binds cyclooxygenase → bleeding, with antiplatelet and disease, prior
to albumin; minimal decrease cardiovascular, anticoagulant agents, NSAID
first-pass hepatic conversion of nephrotoxicity, antihypertensives, gastroduodenopath
metabolism arachidonic acid to hypertension, corticosteroids y, bleeding
Half-life prostaglandin, transaminitis14,16 diathesis, renal
approximately 2-2.5 thromboxane, and disease, major
hours prostacyclin cardiovascular
Marked individual synthesis disease
variation Possibly also non–
prostaglandin-
mediated
 mechanisms
Corticosteroids Dexamethasone: Exact mechanism Immunosuppression NSAIDs Concurrent NSAID
After parenteral remains unclear, Sodium and water Anticoagulants use
administration, but potential effects retention, hypertension Diabetes
plasma levels peak at all steps of Increased appetite, Active peptic ulcer
within 5 minutes nociception emotional lability, disease
Minimally protein (transduction, depression, insomnia,
bound transmission, psychosis
Hepatic metabolism modulation, and Hyperglycemia
is slow, and excretion pain perception)17 Myopathy
is mainly in the urine Mediate their anti- Cushingoid
Half-life inflammatory effect appearance
approximately 3-5 by inhibition of Impaired wound
hours collagenase and healing, skin thinning,
Prednisolone and proinflammatory osteoporosis, avascular
prednisone: cytokines or necrosis of femoral
Highly protein bound stimulating head
Peak concentration lipocortin Cataracts
1-2 hours after oral production18 Dyspepsia, peptic
dose Reduce vascular ulceration, fatty liver
Rapid conversion permeability17 Adrenal insufficiency
from prednisone into Inhibit on abrupt cessation
prednisolone in the prostaglandin after longer duration
liver synthesis17 use17,19
Tricyclic Genetic Inhibit presynaptic Antimuscarinic side Anticholinergics Cardiac conduction
antidepressants, polymorphisms in update of serotonin effects (eg, dry mouth, Psychoactive medications blocks
eg, amitriptyline, metabolic pathways and noradrenalin constipation, urinary Class IC antiarrhythmics Arrhythmia
imipramine result in large enhancing pain retention, blurred and selective serotonin epilepsy21
(tertiary amines), pharmacokinetic inhibitory vision) reuptake inhibitors
nortriptyline variability pathways; block Postural hypotension metabolized by P4502D6
(secondary amine) voltage-dependent Gait disturbance can lead to toxic
sodium channels20 Sedation concentrations of tricyclic
Confusion
Sudden cardiac death22
Gabapentin, Gabapentin Block α2δ subunit Somnolence Psychoactive medications Suicidal ideation
pregabalin circulates mainly of voltage- Dizziness may potentiate side effects
 unbound; renal dependent calcium Peripheral edema
excretion unchanged: channels21 Nausea
dose may need Ataxia
reduction in renal Vertigo
impairment Asthenia
Pregabalin is rapidly Dry mouth
absorbed after oral
administration, with
90% oral
bioavailability
independent of dose;
renal excretion
unchanged: dose
may need reduction
in renal impairment
Carbamazepine Slow oral absorption Blocks voltage- Dermatologic Interactions between Bone marrow
Peak concentration dependent sodium reactions CYP3A4 inducers or depression
4-24 hours channels20 Hypersensitivity inhibitors and Systemic lupus
Steady-state depends Seizures carbamazepine erythematosus
on autoinduction by Renal and hepatic Monoamine oxidase Hepatic porphyria
carbamazepine and dysfunction inhibitors Hepatic failure
heteroinduction by Aplastic anemia and Atrioventricular
other enzyme- agranulocytosis block
inducing medication Anticholinergic effects
and ranges between 1 Suicidal ideation
and 2 weeks Confusion
Conjugated
metabolites excreted
in the urine
Bisphosphonates Poor oral absorption Inhibit osteoclast Acute-phase reactions Aminoglycosides and Creatinine
Renal excretion bone resorption by Ocular inflammation phosphate supplements clearance < 30
(approximately attaching to Renal toxicity may increase risk of mL/min
70%), remainder hydroxyapatite Electrolyte disturbance hypocalcemia
taken up by bone binding sites; Hypocalcemia NSAIDs increase risk of
Half-life elimination decrease osteoclast Osteonecrosis of jaw gastric ulceration
21-35 hours activity by
 decreasing
osteoclast
progenitor cells and
increasing
osteoclast apoptosis
Denosumab Administered Fully human Acute-phase reactions May interact with Hypocalcaemia
subcutaneously monoclonal Fatigue immunosuppressive drugs,
Not renally excreted antibody that binds Headache leading to higher risk of
Half-life elimination RANKL, which Nausea infection
approximately 28 regulates migration Skin rash
days of tumor cells into Hypocalcemia
bone; inhibits Osteonecrosis of jaw
RANKL-mediated
osteoclastogenesis
→ less bone
resorption23
Lignocaine Parenteral class Ib Blocks voltage- Restlessness, tremor, Cimetidine Cardiac failure
local anesthetic agent gated sodium convulsions β-Blockers Heart block
Lignocaine is 90% channels Drowsiness Phenytoin Arrhythmia
metabolized by Respiratory failure Hypokalemia
cytokine P450, and Dysphoria Hypertension
metabolites are all Euphoria Hepatic failure
renally excreted Muscle twitching Renal failure
Half-life 1.5-2 hours Ventricular tachycardia
and fibrillation
Ketamine Dissociative Interacts with N- Hypertension and Psychoactive medications Raised intracranial
anesthetic agent methyl-D -aspartate tachycardia (potentiate neurologic or intraocular
Rapid absorption and receptors, interrupts Emergent phenomena toxicity) pressure
wide distribution, cholinergic and psychomimetic Medications with Conditions where
including in the brain transmission, and effects (hallucinations, hypertensive effect significant
20%–50% bound to inhibits disconnection, hypertension would
plasma proteins; noradrenalin and 5- disassociation, vivid be hazardous (eg,
extensive hepatic hydroxytryptamine dreams), sedation, cerebrovascular
metabolism, with one uptake24 drowsiness disease)
active metabolite Raised intracranial and Psychiatric illness
(norketamine) intraocular pressure Delirium
Delirium Uncontrolled
Impaired bladder seizures24
function24
Tabel 2. Illustrative Studies of Acetaminophen (alone or in combination with opioids) in Patients With Cancer

Study Patient Population Study Interventions Results Comments

No. of No. of Type Cancer Design Study Drug/ Duration of Pain Outcome/ Toxicity
Patien Patien of Type Comparator Study Efficacy
ts ts Pain Treatment
Analy
zed
Axelsso 42 30 All All Randomiz Acetaminophe 7 days in No difference in NA Written as
n and ed n (1 g four each period NRS (0-10) letter to
Borup,27 double- times a editor, so
2003 blind, day)/opioid vp minimal
cross- lacebo/opioid detail; large
over attrition
Stockler 34 30 All All Randomiz Acetaminophe 2 days in Benefit for No difference Improveme
et ed n 1 g five each period acetaminophen; in adverse nt in overall
al,28 200 double- times a mean difference effects well-being
4 blind, day/opioid vpl in verbal numeric (10-point
cross- acebo/opioid score (0-10) of scale) of 0.7
over 0.4 (P = .03) (P= .05);
nonsignifica
nt
preference
for period
on
acetaminop
hen,
47% v 27%,
with 27%
having no
preference;
higher dose
of
acetaminop
hen
Tasmaci 43 40 Exclud All Randomiz Acetaminophe 1 day No difference in No difference No
oglu et ed ed, n 1 g IV four pain control difference
al,29 200 primar double- times a in morphine
9 ily blind, day/opioid vpl consumptio
neurop parallel acebo/opioid n; used IV
athic acetaminop
pain hen and IV
opioid
(PCA)
Cubero 50 49 All All Randomiz Acetaminophe 7 days No difference in No Switched
and del ed, n 750 mg four pain control difference, from
Giglio,30 double- times a except morphine to
2010 blind, day/opioid vpl increased methadone
parallel acebo/opioid somnolence ±
in acetaminop
acetaminophe hen;
n group acetaminop
hen did not
decrease
time to
achieve
stable
methadone
dose
Israel et 31 22 Exclud All Randomiz Acetaminophe 5 days in No difference in No difference No
al,31201 ed ed, n 1 g four each period pain control; difference
0 primar double- times a (NRS 0-10) 0.16 in number
ily blind, day/opioid vo of
neurop cross- pioid/placebo breakthroug
athic over h doses,
pain 0.42 (P = .
07); no
difference
in patient
preference;
patients on
at least 200
 mg of oral
morphine;
large
attrition
Sima et 246 246 Bone All Randomiz Oxycodone/ac 3 days Pain intensity 5 patients Decreased
al,32201 pain ed, etaminophen difference benefit (4%) breakthroug
2 double- (5/325 mg) for withdrew h pain in
blind, four times a oxycodone/aceta from combination
parallel day/opioid vpl minophen v place oxycodone/ac group
acebo/opioid bo: 1.5 v 0.3, etaminophen
respectively, on group as a
day 3 (P < .001) result of
adverse
events (2
asthenia, 2
dizziness, 1
nausea)
Abbreviations: IV, intravenous; NA, not applicable; NRS, numerical rating scale; PCA, patient-controlled analgesia.
Tabel 3. Illustrative Studies of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (alone or in combination with opioids) in Patients With Cancer
Study Patient Population Study Interventions Results Comments
No. of No. of Type Cancer Design Study Drug/ Duration of Pain Outcome/ Toxicity
Patien Patien of Type Comparator Study Efficacy
ts ts Pain Treatment
Analy
zed
Ferrer 30 28 All All Randomiz Ibuprofen 1 day in each Improved pain No difference Single dose
Brechne ed (600 period intensity and pain each day
r et double- mg)/methadon relief with
al,47 198 blind, 3- e (2.5 or 5 addition of
4 part mg) vmethado ibuprofen
cross- ne/placebo
over
Lomen 26 22 Bone Breast Randomiz Flurbiprofen/o 21 days in No statistically No difference Trend to
et pain ed, pioids vplaceb each period significant improveme
al,48 198 double- o/opioids difference nt on
6 blind, flurbiprofen
cross-
over
Stambau 160 160 All All Randomiz Ketoprofen Single dose, All active arms No difference No
gh,49198 ed, (100 or 300 follow-up 6 had improved difference
8 double- mg) v aspirin/ hours pain intensity and in efficacy
blind, codeine (650 superior pain between
parallel mg/60 mg) or relief compared active arms;
placebo with placebo less rescue
medication
requirement
in
ketoprofen
groups
Staquet, 126 118 All All Randomiz Ketorolac Single dose Ketorolac at each Only minor No
50
1989 ed, tromethamine dose superior to adverse difference
double- intramuscular placebo effects, but in efficacy
blind, 20, 30, or 90 10/15 in between
 parallel mg v placebo ketorolac ketorolac
groups doses; 33
patients
withdrawn
because of
use of
rescue
analgesics
within 6-
hour period:
55% in
placebo
group v23%
in ketorolac
groups
Carlson 75 70 All All Randomiz Ketorolac Single dose, Single-dose More adverse Multidose
et ed, tromethamine then 7 days ketorolac and effects in small
al,51 199 double- 10 of one of the acetaminophen/co ketorolac benefit to
0 blind, mg vacetamin active drugs deine superior to group acetaminop
parallel; ophen/codeine four times placebo; no (62% v 48%) hen/codeine
placebo (600 mg/60 daily difference
group mg) vplacebo between two
randomly active drugs
assigned
to active
drug
Johnson 26 26 Bone Any Randomiz CMT (1,500 3 days in No statistically No difference Trend for
and pain ed, mg)/opioid v p each period significant improved
Miller,52 double- lacebo/opioid difference efficacy
1994 blind, 3- with CMT;
part pain
cross- significantly
over better 1
hour after
CMT
Mercada 50 47 Any Any Open Ketorolac (20 Until death No difference in Increased Slower
nte et parallel mg three analgesic efficacy gastric opioid
al53 200 times a in first 3 weeks discomfort on escalation in
2 day)/opioid vo ketorolac; ketorolac
pioid increased group
constipation
in opioid only
group
Abbreviation: CMT, choline magnesium trisalicylate.
Tabel 4. Illustrative Studies of Corticosteroids in Patients With Cancer
Study Patient Population Study Interventions Results Comments
No. of No. of Type Cancer Design Study Drug/ Duration of Pain Outcome/ Toxicity
Patien Patien of Type Comparator Study Efficacy
ts ts Pain Treatment
Analy
zed
Bruera 40 31 All All Randomiz Methylprednis 5 days in Significant Cushingoid Reduced
et ed, olone 16 mg each period, difference features; analgesic
al,62198 double- twice a 3-day anxiety; 3 consumptio
5 blind, day/placebo washout patients n also
cross- discontinued reported
over treatment in
methylpredni
sone arm
Bruera 51 43 All All Randomiz Dexamethaso 7 days No effect on pain Ankle edema; Too low
et ed ne 10 mg or analgesic restlessness; 3 level of pain
al,63200 double- twice a consumption patients at baseline
4 blind, day/placebo discontinued may have
parallel dexamethaso affected
ne results
Della 403 198 All All Randomiz Methylprednis 8 weeks Significant Vomiting;
Cuna et compl ed olone 125 mg difference hypocalcemia
al,64198 eted, double- intravenous ; anemia;
9 142 blind, daily/placebo hyperglycemi
died parallel a; 10 patients
discontinued
methylpredni
solone
(stomach
pain, GI
bleeding,
 hypotension,
hyperglycemi
a,
hypoalbumin
emia)
Popiela 173 87 All All Randomiz Methylprednis 8 weeks No significant GI (11%);
et compl ed, olone 125 mg difference cardiovascula
al,65198 eted, double- intravenous r (8%); 16
9 57 blind, daily/placebo patients
died parallel discontinued
methylpredni
solone
Tabel 5. Illustrative Studies of Antidepressants, Anticonvulsants, Bisphosphonates, and Denosumab for Analgesia in Patients With
Cancer
Study Patient Population Study Interventions Results Comments
No. of No. of Type Cancer Design Study Drug/ Duration of Pain Outcome/ Toxicity
Patien Patien of Type Comparator Study Efficacy
ts ts Pain Treatment
Analy
zed
Antidep
ressants
   
  45 31 Mixed All Randomiz Trazodone 75- 2 weeks No difference Not reported Nonvalidate
Ventafri and ed, 225 d primary
dda V: neurop double- mg/amitriptyli end point
Psychop athic blind, ne 25-100 mg
harmaco parallel
logy
(Berl)
95
Suppl:S
44-49,
1988

Kalso E: 20 15 Neuro Post- Randomiz Amitriptyline 4 weeks each Significant No

Pain pathic treatmen ed 25-100 with 2-week difference predefined
64:293- t of double- mg/placebo washout (10 primary end
302, breast blind, weeks) point
1996 cancer cross-
over
Tasmuth 15 13 Neuro Breast Randomiz Venlafaxine 4 weeks in Significant No
T: Eur J pathic cancer ed 18.75 each period difference predefined
Pain pain double- mg/placebo including a primary end
6:17-24, blind, dose titration point
2002 cross- weekly with
over 2-week
washout (10
weeks)
Kautio 42 33 Neuro Receivi Randomiz Amitriptyline 8 weeks No difference in Explored
AL: J pathic ng vinca ed, 25-50 appearance of prevention
Pain alkaloid double- mg/placebo neuropathic
Sympto s, blind, symptoms
m platinu parallel
Manage m, or
35:31- taxane
39, 2008 chemoth
erapy
Anticon
vulsants

Keskinb
ora K: J 75 63 Mixed All Randomiz Opioid plus 13 days Significant Dizziness,
Pain and ed, open- gabapentin difference sedation
Sympto neurop label, (1,287 mg per
m athic parallel day) v opioid
Manage alone
34:183-
189,
2007
Caracen 121 89 Mixed All Randomiz Opioid plus 10 days Significant Sedation,
i A: J ed gabapentin difference dizziness,
Clin double- (1,395 mg per constipation,
Oncol blind, day) v opioid nausea and
22:2909 parallel alone vomiting
-917,
2004
Vilholm 27 25 Postm Breast Randomiz Levetiracetam 4 weeks in No difference
OJ: Eur astecto cancer ed 1,500 mg each period
J Neurol my double- twice with 1-week
15:851- pain blind, daily/placebo washout (9
857, syndro cross- weeks)
2008 me over
Mishra 120 120 Neuro All Randomiz Pregabalin 75- 4 weeks All groups had Somnolence,
S: Am J pathic ed 300 improvement, dizziness, dry
Hosp double- mg/gabapenti with no difference mouth,
Palliat blind, n 300-600 between groups nausea,
Care parallel mg/amitriptyli constipation;
29:177- ne 50-100 no difference
82, 2012 mg/placebo between
Rao et 115 68 Chem All Randomiz Gabapentin 6 weeks in No difference Mild adverse No intent-
al,68200 othera ed, (2,700 each period effects and to-treat
7 py- double- mg)/placebo with 2-week similar in analysis
induce blind, washout (14 each group
d cross- weeks)
neurop over
athy
Rao RD: 125 80 Chem All Randomiz Lamotrigine 10 weeks No difference Mild adverse No intent-
Cancer othera ed, 300 effects and to-treat
112:280 py- double- mg/placebo similar in analysis
2-808, induce blind, each group
2008 d parallel
neurop
athy
Yajnik 75 Mixed All Randomiz Opioid plus 28 days Significant 3 patients had
S: J Pain ed, phenytoin difference adverse
Sympto double- (100 effects
m blind, mg) v opioid
Manage parallel alone
7:209-
213,
1992
Smith et 231 141 Chem Predomi Randomiz Duloxetine 60 5 weeks Reduction in Fatigue (7%), Cross-over
al,69 201 othera nantly ed mg vplacebo average pain at 5 insomnia study but
3 py- breast double- weeks (5%), nausea first 5-week
induce and GI blind, (5%) period
 d pain cross- results
after over reported
taxane before
or cross-over
oxalipl
atin
treatm
ent
Bisphos
phonate
s

Lipton 754 751 Bone Breast Randomiz Pamidronate Up to 24 Pain and Similar rates Pain was
et metast cancer ed, (90 mg months analgesic scores of adverse secondary
al,70 200 ases double- intravenously) significantly reactions end point;
0 blind, /placebo better in between two studies
parallel pamidronate arms; slight combined
group increase in
hypocalcemia
in
pamidronate
groups
Body et 564 564 Bone Breast Randomiz Ibandronate Up to 96 Pain and Increased Pain was
al,71200 metast cancer ed, (50 mg weeks analgesic use hypocalcaemi secondary
4 ases double- oral)/placebo significantly a in end point;
blind, better; pain ibandronate two studies
parallel improved within groups combined
8-12 weeks of (9.4 v5.1%)
commencing and upper GI
ibandronate symptoms
Saad 422 Bone Castrati Randomiz Zoledronic Up to 24 Pain significantly Pain was
and metast on- ed, acid (4 mg) months better in secondary
Eastham ases resistant double- every 3 zoledronate group end point
,72 2010 prostate blind, weeks/placebo
cancer parallel
Denosu
mab

Cleelan 2,046 Bone Randomiz Denosumab 18 months Less worsening of Increased Pain was
d,732013 metastas ed, (120 mg pain, trend to hypocalcemia secondary
es in double- subcutaneousl delayed time to in end point
breast blind, y pain worsening denosumab,
cancer parallel monthly)/zole and less less
dronic acid 4 progression to nephrotoxicit
mg strong opioids y
intravenously with denosumab;
monthly no difference in
pain improvement
Tabel 6. Illustrative Studies of Ketamine and Lignocaine for Pain Control in Patients With Cancer
Study Patient Population Study Interventions Results
No. of Type of Cancer Design Study Drug/ Duration of Pain Outcome/ Toxicity
Patients Pain Type Comparator Study Efficacy
Treatment
Ketamine

Hardy,242012 185 Refractory All Randomiz No change in 5 days No significant Twice the rate of
cancer pain ed, baseline opioid or difference; No. adverse events
despite double- co-analgesic dose needed to treat, 25 worse than
treatment blind was allowed in patients baseline, and
with parallel the 48 hours more severe grade
opioids and before study of adverse events
standard commencement; in ketamine
adjuvant subcutaneous group; No.
therapy at infusion of needed to harm, 6
predefined ketamine or patients
dose levels placebo (normal
saline) at three
dose levels (100,
300, or 500 mg)
in a 5-day
schedule with
predefined dose
titration schedule
based on pain
score/toxicity
Lignocaine

Sharma et 50 Opioid- All Randomiz Lidocaine and Improved pain

al,81 2009 refractory ed, placebo infusion,
cancer pain double- separated by 2
blind, weeks
cross-
 over

Bruera et 11 Neuropathi Advanc Randomiz Lidocaine 5 No difference

al,80 1992 c pain ed ed, mg/kg IV over 30
maligna double- minutes vnormal
ncy blind, saline over 30
cross- minutes
over
Ellemann et 10 Cutaneous All Randomiz Lidocaine 5 Infusion over No significant Drowsiness (n =
al,791989 allodynia ed mg/kg in 200 mL 30 minutes, difference 1); no
double- of 5% glucose IV pain scores up electrocardiograp
blind, over 30 to 1 week h abnormalities
cross- minutes v 200 mL
over of normal saline
IV over 30
minutes
Abbreviation: IV, intravenous.
REFERENSI

1. Breivik H, Cherny N, Collett B, et al: Cancerrelated pain: A pan-European survey of

prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 20:1420-1433, 2009
2. Goudas LC, Bloch R, Gialeli-Goudas M, et al: The epidemiology of cancer pain. Cancer
Invest 23:182-190, 2005
3. Van den Beuken-van Everdingen MH, de Rijke JM, Kessels AG, et al: Prevalence of pain in
patients with cancer: A systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 18:1437-1449, 2007
4. Apolone G, Bertetto O, Caraceni A, et al: Pain in cancer: An outcome research project to
evaluate the epidemiology, the quality and the effects of pain treatment in cancer patients. Health
Qual Life Outcomes 4:7, 2006
5. Deandrea S, Montanari M, Moja L, et al: Prevalence of undertreatment in cancer pain: A
review of published literature. Ann Oncol 19:1985- 1991, 2008
6. WHO: World Health Organization Cancer Pain Relief, With a Guide to Opioid Availability (ed
2). Geneva, Switzerland, World Health Organization, 1996
7. Camu F, Vanlersberghe C: Pharmacology of systemic analgesics. Best Pract Res Clin
Anaesthesiol 16:475-488, 2002
8. Mercadante S: Emerging drugs for cancerrelated pain. Support Care Cancer 19:1887-1893,
2011
9. Azevedo Sa˜o Lea˜o Ferreira K, Kimura M, Jacobsen Teixeira M: The WHO analgesic ladder
for cancer pain control, twenty years of use: How much pain relief does one get from using it?
Support Care Cancer 14:1086-1093, 2006
10. Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, et al: A validation study of the WHO method for
cancer pain relief. Cancer 59:850-856, 1987
11. Zech DF, Grond S, Lynch J, et al: Validation of World Health Organization Guidelines for
cancer pain relief: A 10-year prospective study. Pain 63:65-76, 1995
12. Rodriguez RF, Castillo JM, Del Pilar Castillo M, et al: Codeine/acetaminophen and
hydrocodone/acetaminophen combination tablets for the management of chronic cancer pain in
adults: A 23-day, prospective, double-blind, randomized, parallel-group study. Clin Ther 29:581-
587, 2007
13. Zhang Q, Bal-dit-Sollier C, Drouet L, et al: Interaction between acetaminophen and warfarin
in adults receiving long-term oral anticoagulants: A randomized controlled trial. Eur J Clin
Pharmacol
67:309-314, 2011
14. Paunescu H, Coman OA, Coman L, et al: Cannabinoid system and cyclooxygenases
inhibitors.J Med Life 4:11-20, 2011
15. Liu Y, Ramírez J, Ratain MJ: Inhibition of paracetamol glucuronidation by tyrosine kinase
inhibitors.Br J Clin Pharmacol 71:917-920, 2011
16. Carson JL, Willett LR: Toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: An overview of the
epidemiologicalevidence. Drugs 46:243-248, 1993 (suppl1)
17. Leppert W, Buss T: The role of corticosteroids in the treatment of pain in cancer patients.
Curr Pain Headache Rep 16:307-313, 2012
18. Paulsen Ø, Aass N, Kaasa S, et al: Do corticosteroids provide analgesic effects in cancer
patients? A systematic literature review. J Pain Symptom Manage 46:96-105, 2013
19. Shih A: Role of corticosteroids in palliative care. J Pain Palliat Care Pharmacother 21:69-76,
2007

1
20. Bennett MI: Effectiveness of antiepileptic or antidepressant drugs when added to opioids for
cancer pain: Systematic review. Palliat Med 25:553- 559, 2011
21. Vadalouca A, Raptis E, Moka E, et al: Pharmacological treatment of neuropathic cancer pain:
A comprehensive review of the current literature. Pain Pract 212:219-251, 2012
22. Fallon MT: Neuropathic pain in cancer. Br J Anaesth 111:105-111, 2013
23. Jones DH, Nakashima T, Sanchez OH, et al: Regulation of cancer cell migration and bone
metastasis by RANKL. Nature 440:692-696, 2006
24. Hardy J, Quinn S, Fazekas B, et al: Randomized, double-blind, placebo-controlled study to
assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain. J
Clin Oncol 30:3611-3617, 2012
25. Doyle D, Hanks GWC, MacDonald N: Oxford Textbook of Palliative Medicine (ed 2). New
York, NY, Oxford University Press, 1998
26. Lee WM: Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 349:474-485, 2003
27. Axelsson B, Borup S: Is there an additive analgesic effect of paracetamol at step 3? A
doubleblind randomized controlled study. Palliat Med 17: 724-725, 2003
28. Stockler M, Vardy J, Pillai A, et al: Acetaminophen (paracetamol) improves pain and well-
being in people with advanced cancer already receiving a strong opioid regimen: A randomized,
double-blind, placebo-controlled cross-over trial. J Clin Oncol 22: 3389-3394, 2004
29. Tasmacioglu B, Aydinli I, Keskinbora K, et al: Effect of intravenous administration of
paracetamol on morphine consumption in cancer pain control. Support Care Cancer 17:1475
1481, 2009
30. Cubero DI, del Giglio A: Early switching from morphine to methadone is not improved by
acetaminophen in the analgesia of oncologic patients: A prospective, randomized, double-blind,
placebocontrolled study. Support Care Cancer 18:235-242, 2010
31. Israel FJ, Parker G, Charles M, et al: Lack of benefit from paracetamol (acetaminophen) for
palliative cancer patients requiring high-dose strong opioids: A randomized, double-blind,
placebocontrolled, crossover trial. J Pain Symptom Manage 39:548-554, 2010
32. Sima L, Fang WX, Wu XM, et al: Efficacy of oxycodone/paracetamol for patients with
bonecancer pain: A multicenter, randomized, doubleblinded, placebo-controlled trial. J Clin
Pharm Ther 37:27-31, 2012
33. Toms L, McQuay HJ, Derry S, et al: Single dose oral paracetamol (acetaminophen) for
postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 4:CD004602, 2008
34. McQuay HJ, Edwards JE, Moore RA: Evaluating analgesia: The challenges. Am J Ther
9:179-187, 2002
35. McQuay HJ, Moore RA: Dose-response in direct comparisons of different doses of aspirin,
ibuprofen and paracetamol (acetaminophen) in analgesic studies. Br J Clin Pharmacol 63:271-
278, 2007
36. Gaskell H, Derry S, Moore RA, et al: Singledose oral oxycodone and oxycodone plus
paracetamol (acetaminophen) for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev
3:CD002763, 2009
37. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al: Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:
Evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 13:e58-e68, 2012
38. Nabal M, Librada S, Redondo MJ, et al: The role of paracetamol and nonsteroidal anti-
inflammatory drugs in addition to WHO Step III opioids in the control of pain in advanced
cancer: A systematic review of the literature. Palliat Med 26:305-312, 2012

2
39. Radbruch L, Elsner F: Emerging analgesics in cancer pain management. Expert Opin Emerg
Drugs 10:151-171, 2005
40. Warner TD, Mitchell JA: Cyclooxygenases: New forms, new inhibitors, and lessons from the
clinic. FASEB J 18:790-804, 2004
41. Rostom A, Muir K, Dube´ C, et al: Gastrointestinal safety of cyclooxygenase-2 inhibitors: A
Cochrane Collaboration systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 5:818-828, 2007
42. Lanza FL, Chan FK, Quigley EM: Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer
complications. Am J Gastroenterol 104:728-738, 2009
43. Madigan D, Sigelman DW, Mayer JW, et al: Under-reporting of cardiovascular events in the
rofecoxib Alzheimer disease studies. Am Heart J 164:186-193, 2012
44. Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, et al: Cardiovascular events associated with rofecoxib:
Final analysis of the APPROVe trial. Lancet 372: 1756-1764, 2008
45. Sunshine A, Olson NZ: Analgesic efficacy of ketoprofen in postpartum, general surgery, and
chronic cancer pain. J Clin Pharmacol 28:S47-S54, 1988
46. Eisenberg E, Berkey CS, Carr DB, et al: Efficacy and safety of nonsteroidal anti-
inflammatory drugs for cancer pain: A meta-analysis. J Clin Oncol 12:2756-2765, 1994
47. Ferrer-Brechner T, Ganz P: Combination therapy with ibuprofen and methadone for chronic
cancer pain. Am J Med 77:78-83, 1984
48. Lomen PL, Samal BA, Lamborn KR, et al: Flurbiprofen for the treatment of bone pain in
patients with metastatic breast cancer. Am J Med 80:83-87, 1986
49. Stambaugh J, Drew J: A double-blind parallel evaluation of the efficacy and safety of a single
dose of ketoprofen in cancer pain. J Clin Pharmacol 28:S34-S49, 1988
50. Staquet MJ: A double-blind study with placebo control of intramuscular ketorolac
tromethamine in the treatment of cancer pain. J Clin Pharmacol 29:1031-1036, 1989
51. Carlson RW, Borrison RA, Sher HB, et al: A multiinstitutional evaluation of the analgesic
efficacy and safety of ketorolac tromethamine, acetaminophen plus codeine, and placebo in
cancer pain. Pharmacotherapy 10:211-216, 1990
52. Johnson JR, Miller AJ: The efficacy of choline magnesium trisalicylate (CMT) in the
management of metastatic bone pain: A pilot study. Palliat Med 8:129-135, 1994
53. Mercadante S, Fulfaro F, Casuccio A: A randomized controlled study on the use of anti-
inflammatory drugs in patients with cancer pain on morphine therapy: Effects on dose-escalation
and a pharmacoeconomic analysis. Eur J Cancer 38:1358- 1363, 2002
54. McNicol E, Strassels SA, Goudas L, et al: NSAIDS or paracetamol, alone or combined with
opioids, for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev 1:CD005180, 2005
55. Stambaugh J: Analgesic efficacy, safety and acceptability of zomepirac sodium in
comparison to morphine sulfate in the treatment of pain secondary to malignancy. Curr Ther Res
31:922-929, 1982
56. Tonachella R, Curcio C, Grossi E: Diclofenac sodium in cancer pain: A double-blind
withinpatients comparison with pentazocine. Curr Ther Res 37:1130-1133, 1985
57. Staquet M, Renaud A: Double-blind, randomized trial of piroxicam and codeine in cancer
pain. Curr Ther Res 53:435-439, 1993
58. Duarte Souza JF, Lajolo PP, Pinczowski H, et al: Adjunct dipyrone in association with oral
morphine for cancer-related pain: The sooner the better. Support Care Cancer 15:1319-1323,
2007
58a. Weingart WA, Sorkness CA, Earhart RH: Analgesia with oral narcotics and added ibuprofen
in cancer patients. Clin Pharm 4:53-58, 1985

3
59. Bjorkman R, Ullman A, Hedner J: Morphinesparing effect of diclofenac in cancer pain. Eur J
Clin Pharmacol 44:1-5, 1993
60. Feuer DJ, Broadley KE: Corticosteroids for the resolution of malignant bowel obstruction in
advanced gynaecological and gastrointestinal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2:CD001219,
2000
61. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, et al: Dose-effect relationship of dexamethasone on
Karnofsky performance in metastatic brain tumors: A randomized study of doses of 4, 8, and 16
mg per day. Neurology 44:675-680, 1994
62. Bruera E, Roca E, Cedaro L, et al: Action oforal methylprednisolone in terminal cancer
patients: A prospective randomized double-blind study. Cancer Treat Rep 69:751-754, 1985
63. Bruera E, Moyano JR, Sala R, et al: Dexamethasone in addition to metoclopramide for
chronic nausea in patients with advanced cancer: A randomized controlled trial. J Pain Symptom
Manage 28: 381-388, 2004
64. Della Cuna GR, Pellegrini A, Piazzi M: Effect of methylprednisolone sodium succinate on
quality of life in preterminal cancer patients: A placebocontrolled, multicenter study—The
Methylprednisolone Preterminal Cancer Study Group. Eur J Cancer Clin Oncol 25:1817-1821,
1989
65. Popiela T, Lucchi R, Giongo F: Methylprednisolone as palliative therapy for female terminal
cancer patients: The Methylprednisolone Female Preterminal Cancer Study Group. Eur J Cancer
Clin Oncol 25:1823-1829, 1989
66. Beydoun A, Backonja M: Mechanistic stratification of antineuralgic agents. J Pain Symptom
Manage 25:S18-S30, 2003
67. Jongen JL, Huijsman ML, Jessurun J, et al: The evidence for pharmacologic treatment of
neuropathic cancer pain: Beneficial and adverse effects. J Pain Symptom Manage 46:581-590,
2013
68. Rao RD, Michalak JC, Sloan JA, et al: Efficacy of gabapentin in the management of
chemotherapyinduced peripheral neuropathy: A phase 3 randomized, double-blind, placebo-
controlled, crossover trial (N00C3). Cancer 110:2110-2118, 2007
69. Smith EM, Pang H, Cirrincione C, et al: Effect of duloxetine on pain, function, and quality of
life among patients with chemotherapy-induced painful peripheral neuropathy: A randomized
clinical trial. JAMA 309:1359-1367, 2013
70. Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al: Pamidronate prevents skeletal complications
and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone
metastases: Long term follow-up of two randomized, placebocontrolled trials. Cancer 88:1082-
1090, 2000
71. Body JJ, Diel IJ, Bell R, et al: Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of
life in patients with skeletal metastases due to breast cancer. Pain 111:306-312, 2004
72. Saad F, Eastham J: Zoledronic acid improves clinical outcomes when administered before
onset of bone pain in patients with prostate cancer. Urology 76:1175-1181, 2010
73. Cleeland CS, Body JJ, Stopeck A, et al: Pain outcomes in patients with advanced breast
cancer and bone metastases: Results from a randomized double-blind study of denosumab and
zoledronic acid. Cancer 119:832-838, 2013
74. Wong MH, Stockler MR, Pavlakis N: Bisphosphonates and other bone agents for breast
cancer. Cochrane Database Syst Rev 2:CD003474, 2012
75. Yuen KK, Shelley M, Sze WM, et al: Bisphosphonates for advanced prostate cancer.
Cochrane Database Syst Rev 4:CD006250, 2006

4
76. Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K, et al: Bisphosphonates in multiple myeloma: A
network metaanalysis. Cochrane Database Syst Rev 5:CD003188, 2012
77. Peddi P, Lopez-Olivo MA, Pratt GF, et al: Denosumab in patients with cancer and skeletal
metastases: A systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 39:97-104, 2013
78. Henry DH, Costa L, Goldwasser F, et al: Randomized, double-blind study of denosumab
versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer
(excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol 29:1125-1132, 2011
79. Ellemann K, Sjo¨ gren P, Banning AM, et al: Trial of intravenous lidocaine on painful
neuropathy in cancer patients. Clin J Pain 5:291-294, 1989
80. Bruera E, Ripamonti C, Brenneis C, et al: A randomized double-blind crossover trial of
intravenous lidocaine in the treatment of neuropathic cancer pain. J Pain Symptom Manage
7:138-140, 1992
81. Sharma S, Rajagopal MR, Palat G, et al: A phase II pilot study to evaluate use of intravenous
lidocaine for opioid-refractory pain in cancer patients. J Pain Symptom Manage 37:85-93, 2009
82. Bowles DW, O’Bryant CL, Camidge DR, et al: The intersection between cannabis and cancer
in the United States. Crit Rev Oncol Hematol 83:1-10,