KAJIAN PUSTAKA
2.1 Obesitas
2.1.1 Definisi
Metode untuk mengukur berat badan anak berbeda berdasarkan usia. Untuk anak
usia 0-5 tahun dipergunakan WHO Child Growth Standards 2006. Sedangkan
untuk anak usia 5-19 tahun, WHO mengembangkan Growth Reference Data yang
(NCHS)/WHO 1977 dan menggunakan data NCHS dilengkapi dengan data dari
didiagnosis bila didapatkan Indeks Massa Tubuh (IMT) lebih dari dua standar
massa lemak tubuh baik pada individu dengan obesitas maupun tidak. Obesitas
bukan merupakan akibat dari defisiensi leptin yang bersirkulasi, tetapi lebih
karena resistensi terhadap leptin. Resistensi ini bisa terjadi pada tingkat sirkulasi
ataupun pada transpor leptin ke sistem saraf pusat (Gurevich-Panigrahi dkk.,
Disfungsi dari mediator selain leptin juga terlibat pada obesitas. Sitokin lain
yang juga berperan dalam transmisi informasi dari jaringan adiposa ke otak yaitu
TNF-α juga meningkat pada individu dengan obesitas yang mengalami resistensi
insulin. Terdapat pula disfungsi pada protein yang berperan pada fosforilasi
oksidatif pada adiposit serta pada faktor transkripsi yang mengatur lipogenesis
dan ekspresi gen dari enzim yang terkait dengan homeostasis lemak dan glukosa.
Research).
variasi sekuens DNA pada gen tertentu dan terjadinya obesitas. (Gurevich-
Hubungan antara obesitas pada manusia dengan faktor lain berkaitan dengan
keseimbangan energi juga telah dilaporkan. Mutasi pada gen reseptor beta-3-
adrenergik dihubungkan dengan onset diabetes mellitus onset dini dan resistensi
morbid. Beberapa hasil penelitian menunjukkan hasil yang tidak konsisten antara
populasi etnik yang berbeda. Kadar IL-8 plasma meningkat pada pasien dengan
obesitas. IL-8 ini berkaitan dengan massa lemak dan sistem TNF. Peningkatan
kadar IL-8 dapat merupakan faktor yang menghubungkan obesitas dengan risiko
Obesity Research).
sementara karbohidrat dan protein mengandung 4 kalori per gram. Diduga bahwa
mekanisme yang mengatur nafsu makan bereaksi lebih lambat pada lemak
lambat. Peningkatan densitas makanan, porsi makanan, rasa yang lebih enak,
badan, akan tetapi pada saat seseorang mengurangi asupan energi, terdapat
penurunan berat badan tetapi bersamaan dengan itu juga terjadi penurunan laju
untuk mengembalikan berat badan pada set point tertentu dan hal ini
pada berbagai jalur umpan balik metabolik yang diatur oleh suseptibilitas gen
individu. Seseorang yang sebelumnya dengan obesitas dan saat ini dengan berat
sebagian besar akibat dari perubahan pada konversi energi kimia menjadi aktivitas
Aktivitas fisik dapat dibagi menjadi aktivitas olahraga dan bukan olahraga.
Aktivitas bukan olahraga termasuk kegiatan terkait pekerjaan dan aktivitas hidup
harian. Sulit untuk mengukur energi yang dikeluarkan dalam aktivitas bukan
pengeluaran energi dengan aktivitas fisik mempunyai peran yang positif dalam
2.1.3 Diagnosis
Secara klinis obesitas dapat dengan mudah dikenali dengan tanda dan gejala
yang khas antara lain wajah membulat, pipi tembem, dagu rangkap, leher relatif
pendek, dada yang membesar dengan payudara yang membesar, perut membuncit
dengan dinding perut yang berlipat-lipat dan kedua tungkai umumnya berbentuk
a. Mengukur berat badan dan hasilnya dibandingkan dengan berat badan ideal
sesuai tinggi badan (BB/TB). Obesitas pada anak didefinisikan sebagai berat
badan menurut tinggi badan di atas persentil 90 atau 120% dibandingkan berat
badan ideal. Bila berat badan lebih besar 140% dibandingkan berat badan
ideal maka dikategorikan sebagai superobesitas. Cara ini mencerminkan
Mass Index (BMI) atau Indeks Massa Tubuh (IMT) sebagai standar
pengukuran obesitas pada anak dan remaja di atas usia 2 tahun. Cara ini
Interpretasi IMT tergantung pada umur dan jenis kelamin karena distribusi
lemak tubuh pada anak laki-laki dan perempuan berbeda. Pada tahun 2006,
WHO mengeluarkan kurva baru IMT menurut umur dan jenis kelamin usia 0-
tmbuh dalam lingkungan yang optimal di benua Asia, Afrika, Eropa, Amerika
score sebagai berikut Z score ≥ +1: berpotensi gizi lebih, ≥ +2 gizi lebih
(TLK). Terdapat empat macam pengukuran TLK yaitu TLK biseps, triseps,
dan dampak yang terjadi. Prinsip dari tatalaksana obesitas adalah mengurangi
asupan energi serta meningkatkan keluaran energi dan mencakup pengaturan diet,
peningkatan aktivitas fisik, merubah pola hidup, dan keterlibatan keluarga dalam
Prinsip pengaturan diet pada anak obesitas adalah diet seimbang sesuai dengan
target penurunan berat badan 0,5 kg per minggu. Penurunan berat badan
ditargetkan sampai mencapai kira-kira 10% di atas berat badan ideal atau cukup
30%, dan protein cukup untuk tumbuh kembang normal (15-20%). Bentuk dan
jenis makanan harus dapat diterima anak. Diet tinggi serat juga dianjurkan karena
makanan akibat efek serat yang cepat mengenyangkan, mengurangi rasa lapar,
(Sjarif, 2011).
Secara garis besar prinsip pengaturan diet pada anak dengan obesitas adalah:
normal
c. Menurunkan masukan lemak (<30% energi total), dengan lemak tak jenuh
(10% energi total), kolesterol tidak lebih dari 300 mg per hari
dengan pengurangan energi akan menghasilkan penurunan berat badan yang lebih
berjalan kaki dan bersepeda ke sekolah, mengurangi lama menonton televise dan
bermain games komputer, atau bermain di luar rumah. Aktivitas fisik sedang
2011).
Terapi intensif diterapkan pada obesitas anak dan remaja yang disertai
Terapi intensif terdiri dari diet berkalori sangat rendah (very low calorie diet),
Terapi ini diindikasikan bila berat badan >140% dari berat badan ideal
modified fast (PSMF). Diet ini membatasi asupan kalori hanya 600-800
kalori/hari. Selain itu dianjurkan juga ditambah protein hewani 1,5-2,5 g/kg
berat badan ideal, suplementasi vitamin dan mineral serta minum lebih dari
1,5 liter cairan per hari. Diet ini hanya boleh diterapkan selama 12 minggu di
b. Farmakoterapi
Hanya orlistat yang sudah disetujui oleh Food and Drug Administration
(FDA) Amerika Serikat untuk tatalaksana obesitas pada usia di atas 12 tahun
(Sjarif, 2011).
c. Terapi bedah
Terapi bedah pada obesitas (bedah bariatrik) pada prinsipnya ada dua yaitu
lambung ke bagian akhir usus halus. Terapi ini dipertimbangkan bila remaja
yang terencana > 6 bulan. Indikasi bedah bariatrik pada remaja adalah
komplikasi obesitas yang hanya dapat diatasi dengan penurunan berat badan.
Komplikasi yang dapat terjadi di antaranya adalah hiatal hernia, infeksi luka,
perdarahan pasca bedah, kebocoran di tempat jahitan, dan gizi buruk (Sjarif,
2011).
2.1.5 Komorbiditas
Komorbid terkait obesitas pada anak hampir sama dengan orang dewasa.
Secara umum, komorbid ini dapat dikategorikan menjadi komplikasi medis dan
efek mekanik yang melibatkan sistem pulmonal, skeletal, dan sistem saraf pusat.
2.1.5.1 Sistem endokrin
dan atau metabolisme lipid. Laju sekresi insulin meningkat secara bermakna pada
normal. Akan tetapi tidak terdapat perbedaan pada bersihan insulin atau ekstraksi
yang terjadi secara dini pada anak dengan obesitas merupakan respon insulin
terhadap stimulus makanan dan ambilan glukosa maksimal menurun sesuai umur
dan durasi obesitas. Dapat dismpulkan bahwa efek negatif obesitas yang paling
obesitas di mana lemak tubuh dan resistensi insulin dianggap sebagai masalah
dan tidak tergantung pada umur, jenis kelamin, dan status pubertas (Banerjee dan
Schuster, 2012).
dekade terakhir dengan variabilitas yang bermakna berdasarkan ras dan etnik.
Data tentang peningkatan insiden dan prevalensi diabetes mellitus pada remaja
menunjukkan bahwa resistensi insulin dan peningkatan lemak total dan lemak
viseral memegang peranan dalam terjadinya diabetes mellitus pada remaja, sama
seperti pada orang dewasa. Obesitas dihubungkan dengan kadar TNF α yang
sintesis adiponektin, dan aktivasi reseptor insulin. Selain itu, IL-6, yang sebagian
Terdapat banyak adipokin seperti resistin, adipsin, dan lainnya yang dianggap
merupakan missing link antara obesitas dan resistensi jaringan target terhadap
Schuster, 2012).
paling umum dan dimulai pada usia remaja. Seringkali penyakit ini disertai
hubungan ini masih belum jelas, diduga bahwa kadar insulin yang tinggi berperan
dalam pertumbuhan kista ovarium akibat dari efek anabolik insulin pada reseptor
IGF ovarium. Hingga 30% wanita dengan penyakit ovarium polikistik mengalami
b. Gangguan menstruasi
Berat badan dan lemak tubuh dianggap merupakan trigger fisiologis menarche
yang bermakna. Oleh sebab itu, anak perempuan dengan obesitas sering
a. Hipertensi
determinan utama dari faktor risiko kardiovaskuler pada masa dewasa. Selain
secara bermakna pada anak dengan obesitas dibandingkan dengan anak yang tidak
mengalami obesitas dengan umur, jenis kelamin, dan tingkat pubertas yang sama
Onset hipertrofi ventrikel kiri dipercaya bermula dari masa remaja dan
Penelitian oleh Maggio menemukan onset dari hubungan antara obesitas dengan
hipertrofi ventrikel kiri pada kelompok usia prapubertas dan menyarankan untuk
relative hingga 2 kali pada kematian akibat penyakit arteri koroner, dan tidak
tergantung dari berat badan saat dewasa. Oleh karena itu, pasien-pasien ini dengan
a. Steatohepatitis non-alkoholik
Insiden steatosis hepatic pada anak dengan obesitas sebesar 38%. Penyebab
dasarnya belum diketahui, tetapi kondisi ini dikaitkan dengan diabetes mellitus,
merupakan komplikasi hepatik primer dari obesitas dan resistensi insulin, dan
dapat dianggap sebagai manifestasi hepatik dini dari sindrom metabolik. Pada
dalam plasma sepanjang hari. Hal ini mendukung hipotesis bahwa resitensi insulin
terutama pada jaringan adiposa namun dapat pula pada otot dan hati. Rangkaian
insulin disebut dengan hipotesis overflow. Derajat berat dari penyakit ini dapat
b. Batu empedu
pembentukan batu empedu. Kondisi ini terjadi tanpa adanya penyakit dasar seperti
anak, dengan resistensi insulin dan sindrom metabolik merupakan faktor risiko
normal, secara bermakna berkorelasi positif dengan indeks massa tubuh dan
badan berhubungan dengan peningkatan fungsi ginjal jangka panjang pada orang
obesitas berisiko 6 kali lebih besar untuk mengalami OSA. Kondisi ini
gangguan memori dan konsentrasi akibat dari kualitas tidur yang buruk.
seperti CRP dan IL-6. Perubahan hormonal yang ditemukan pada OSA termasuk
sensitivitas insulin. Etiologi dari perubahan ini masih belum jelas tetapi
Obesitas dikatakan berhubungan secara bermakna dengan asma pada anak dan
remaja dengan hubungan yang lebih kuat pada anak non atopik dibandingkan
anak yang atopik. Inflamasi sistemik diduga sebagai penyebab kondisi ini. Anak
dengan obesitas dan overweight menunjukkan penurunan respon terhadap steroid
inhalasi pada asma. Jaringan lemak pada anak dan remaja berhubungan dengan
dan derajat keparahan masalah ortopedik pada anak. Gangguan ortopedik ini
akibat dari peningkatan tekanan dan peregangan pada tulang dan tulang rawan
yang tidak dirancang untuk membawa beban yang berlebih. Ganggua ortopedik
Blount dan bergesernya epifisis femoralis akibat dari peningkatan beban pada
growth plate sendi panggul. Obesitas pada saat growth spurt dapat meningkatkan
mengatasi beban yang berlebih. Ketidakseimbangan berat badan dan tulang ini
juga memberikan tekanan tinggi pada tulang dan sendi yang sedang berkembang
berikutnya. Terjadinya fraktur yang lebih berat dan kelainan tulang meningkatkan
trauma pediatrik, dan meningkatkan beban fisik maupun financial (Banerjee dan
Schuster, 2012).
2.1.5.10 Sistem saraf pusat
pada usia relatif muda yaitu di bawah 20 tahun sebesar 90% pada pasien anak
klinis dapat meningkatkan berat badan dan obesitas dapat menyebabkan masalah
psikososial lebih lanjut. Depresi pada orang dewasa berhubungan dengan obesitas
pada masa remaja. Wanita dikatakan mempunyai hubungan yang lebih kuat
obsesif terhadap stigma sosial terhadap citra tubuh, rasa percaya diri yang rendah,
dan persepsi diri yang buruk mengenai penampilan fisik. Harapan akan penolakan
penurunan kualitas hidup terkait kesehatan pada aspek fisik, emosional, dan
social. Remaja dengan obesitas dapat memiliki pendidikan yang lebih rendah,
pendapatan yang lebih rendah, dan peningkatan laju kemiskinan (Schwartz dan
diabetes dan juga resistensi insulin, meningkat apabila indeks massa tubuh (IMT)
jaringan adiposa yaitu IMT, yang menunjukkan derajat adiposa total, tidak semua
lokasi jaringan adiposa memberikan pengaruh yang sama. Deposit lemak sentral
lebih aktif mengalami lipolisis karena adanya reseptor adrenergik. Hal ini
meningkatkan kadar dan aliran asam lemak bebas intraportal, yang dapat
regulasi reseptor insulin dan mendesensitisasi jalur pasca reseptor (Kahn dan
Flier, 2000).
dan remaja, beberapa anak dengan obesitas dapat sangat berbeda dalam hal
yang lebih rendah. Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh distribusi lemak tubuh.
Individu dengan resistensi insulin berat ditandai dengan peningkatan deposisi
pada masa anak-anak. Lemak viseral berhubungan dengan resistensi insulin dan
respon sekresi insulin yang lebih rendah pada anak dan remaja dengan obesitas.
Dari sudut pandang risiko metabolik, lokasi kelebihan lemak sangat penting.
lemak sentral merupakan prediktor yang lebih baik untuk risiko DM tipe II dan
II. Orang kurus dikatakan menunjukkan variabilitas dalam hal sensitivitas insulin
distribusi lemaknya sentral. Sebaliknya, orang yang secara klinis tidak tampak
gemuk dapat berisiko mengalami resistensi insulin dan gangguan metabolik bila
lemak viseral. Di antara berbagai depot lemak, jumlah lemak intra-abdominal atau
(Westphal, 2008).
Pola obesitas abdominal sentral memiliki korelasi yang lebih kuat dengan
obesitas pada bagian tubuh yang lebih rendah. Meskipun lingkar perut tidak dapat
membedakan jumlah lemak viseral atau subkutan, pemeriksaan CT scan dan MRI
dapat membedakan depot lemak viseral dan subkutan. Pemeriksaan lingkar perut
Pemeriksaan lingkar perut dapat membantu klinisi dalam membantu pasien yang
2.2.1 Definisi
insensitifitas jaringan perifer (otot, hati, jaringan adiposa) terhadap efek insulin.
Kegagalan progresif sel beta untuk mempertahankan sekresi insulin yang adekuat
selanjutnya mengarah ke diabetes mellitus tipe 2 (Kahn dan Flier, 2000; Lee dkk.,
2006).
Beberapa penelitian terdahulu menunjukkan bahwa resistensi insulin
dipengaruhi oleh jenis kelamin, ras, jaringan adiposa, dan status pubertas.
Penelitian oleh Lee menunjukkan bahwa jenis kelamin perempuan dan usia
2.2.2. Patogenesis
pada jaringan adiposa dan otot dan gangguan pada penekanan pengeluaran
glukosa oleh hati. Gangguan fungsional ini disebabkan oleh terganggunya sinyal
insulin pada ketiga jaringan target dan hambatan pada transporter glukosa sensitif
menyebabkan fosforilasi pada residu tirosin dari IRS-1 yang mengaktivasi enzim-
enzim yang berperan dalam metabolisme glukosa yang normal. Pada resistensi
insulin, terjadi inhibisi pada ikatan insulin dan reseptornya yang mengakibatkan
penurunan fosforilasi tirosin pada IRS-1 serta peningkatan fosforilasi serin pada
transpor glukosa ke dalam sel. Inhibisi pada reseptor insulin juga menurunkan
Terdapat perbedaan yang spesifik untuk proses sinyal insulin pada jaringan
tertentu. Pada adiposit dari individu obesitas dengan diabetes tipe 2, ekspresi IRS-
yang berkaitan dengan IRS-1, dan IRS-2 menjadi protein utama untuk PI3K.
Sebaliknya, pada jaringan otot individu obesitas dan diabetes tipe 2, kadar protein
IRS-1 dan IRS-2 normal tetapi aktivitas PI3K yang berkaitan dengan IRS
berkorelasi positif dengan kadar insulin basal serta triasilgliserol. Sementara kadar
high density lipoprotein (HDL) yang rendah pada dislipidemia, berkorelasi negatif
dengan kadar insulin basal (Osganian dan Ferranti, 2008). Akumulasi asam lemak
dalam sel otot, terutama dalam bentuk asil-CoA rantai panjang dan diasilgliserol,
Pada obesitas morbid, ekspresi dari berbagai molekul sinyal insulin menurun
pada otot skeletal. Pada berbagai bentuk obesitas dan diabetes, faktor utama yang
adiposit adalah down regulasi dari GLUT4. Meskipun demikian, pada otot
skeletal individu obese dan diabetes, dapat ditemukan ekspresi GLUT4 normal
resistensi insulin mampu mensekresi insulin yang cukup untuk tetap berada dalam
kondisi non diabetes, individu ini tetap memiliki risiko yang meningkat untuk
Insulin. Istilah lain yang juga sering dipergunakan adalah Sindrom Metabolik atau
kadar gula darah puasa, tes toleransi glukosa oral, tes toleransi glukosa intravena,
jenis pemeriksaan tersebut bersifat invasif dan mahal dan tidak dianjurkan untuk
penelitian epidemiologis berskala besar. Metode yang lebih sederhana dan praktis
dkk., 2006)
HOMA-IR merupakan perkiraan resistensi insulin yang dinilai dari gula darah
puasa dan kadar insulin, dengan kadar yang lebih tinggi menunjukkan derajat
resistensi insulin yang lebih tinggi. HOMA-IR telah divalidasi sebagai metode
HOMA-IR dihitung dengan membagi kadar insulin (mikrounit/ml) dan gula darah
Hingga saat ini belum terdapat standar nilai cut-off HOMA-IR untuk
Keskin dkk. (2005) pada anak dan remaja menemukan nilai cut-off untuk
diagnosis resistensi insulin sebesar 3,16 dengan sensitifitas dan spesifisitas yang
cukup baik yaitu sensitivitas 76% dan spesifisitas 66%. Sementara itu, beberapa
penelitian lain menganjurkan nilai cut off yang berbeda-beda seperti penelitian
oleh Burrows dkk. pada remaja Chili (cut off 2,6; sensitivitas 59%; spesifisitas
87%), penelitian oleh Yin dkk. pada anak dan remaja di Cina (cut off 2,6;
sensitivitas 78%; spesifisitas 67%), dan penelitian oleh Singh dkk. pada remaja di
India (cut off 2,5; sensitivitas >70%; spesifisitas >60%). Untuk mendapatkan nilai
standar baku HOMA-IR serta dengan memperhitungkan faktor jenis kelamin dan
epidemiologis dengan sampel yang representative (Keskin dkk., 2005; Yin dkk.,
dipicu oleh obesitas yang melibatkan banyak komponen dari respon inflamasi
klasik terhadap patogen dan termasuk peningkatan sitokin inflamasi dan protein
fase akut yang beredar, penarikan leukosit ke jaringan inflamasi, aktivasi leukosit
meningkat pada anak obesitas sejak usia 3 tahun (Lumeng dan Saltiel, 2011).
dan komunikasi antara sel inflamasi dan metabolik (Lumeng dan Saltiel, 2011).
masih belum dimengerti hingga saat ini, mendasari hubungan antara sel lemak dan
sistem imun. Aspek fisiologis dan patologis yang menghasilkan berbagai hasil
dan mensekresi beberapa faktor yang secara kolektif disebut adipokin. Beberapa
makrofag dan limfosit, dan sedikit oleh jaringan adiposa. Peningkatan kadar TNF-
α pada pasien obesitas diperkirakan bukan karena produksi yang berlebih oleh
jaringan adiposa. Diperkirakan bahwa efek sistemik leptin atau adipokin lainnya
dapat menginduksi sekresi TNF-α dari makrofag dan limfosit (Arslan dkk., 2010).
Dua efek TNF-α yang bermakna secara klinis pada anak dan orang dewasa
obesitas adalah resistensi insulin dan perubahan inflamasi endotel. Pada tikus,
insulin melalui fosforilasi protein insulin receptor substrate-1 (IRS-1) pada residu
pada tikus yang obesitas. Peningkatan kadar dalam plasma dari reseptor 2 TNF
dkk., 2010).
dan CRP meningkat secara bermakna pada anak obesitas dibandingkan dengan
pada jaringan vaskuler ini menghasilkan disfungsi endotel dan hipertensi. Pada
penelitian yang melibatkan 64 anak dan remaja 911 anak dengan obesitas, 11 anak
dengan peningkatan kadar TNF-α dan IL-6. Peningkatan kadar IL-6 dan TNF-α
dkk., 2010).
Fungsi adiposit dalam regulasi metabolisme lipid berdasarkan kebutuhan
energi fisiologis. Tiga lokasi biokimiawi regulasi adalah uptake asam lemak,
lipogenesis, dan lipolisis. Tiga tempat regulasi bisa berubah sebagai respon
subyek yang obesitas. Pemberian TNF-α eksogen dapat menstimulasi lipolisis dan
meningkatkan kadar asam lemak bebas in vivo maupun in vitro. Karena asam
lemak bebas juga memediasi resistensi insulin, kerja TNF-α pada sensitifitas
1999).
Pada adiposit, asam lemak terutama berasal dari uptake dari sirkulasi atau dari
lipolisis intraseluler dan sedikit secara de novo dari sintesis glukosa. Uptake asam
lemak difasilitasi oleh aktivitas ekstraseluler dari lipoprotein lipase (LPL) yang
LPL dan men-down regulasi ekspresi protein in vitro dan in vivo. TNF-α juga
menurunkan ekspresi transporter asam lemak pada jaringan adiposa. Kerja TNF-α
dapat menurunkan uptake asam lemak dari sirkulasi dan berkontribusi terhadap
hiperlipidemia pada infeksi maupun pada obesitas. Meskipun demikian, efek yang
sama pada sel lemak manusia masih kontroversial. (Sethi dan Hotamisligil, 1999).
Pada inhibisi uptake asam lemak bebas, TNF-α juga bekerja menurunkan
ekspresi enzim yang terlibat dalam lipogenesis yaitu asetil-Coa karboksilase dan
fatty acid synthase. Meskipun demikian TNF-α juga dapat menurunkan mRNA
acyl-CoA synthetase (ACS) dan aktivitasnya pada jaringan adiposa. Hal ini akan
Hotamisligil, 1999).
Target ketiga dari kerja TNF α adalah kerja lipolitik dari adiposit. Proses
lipolisis terutama diatur oleh stimulasi adrenergik dan dimediasi oleh suatu jalur
akibat dari berbagai kondisi katabolik termasuk kanker, sepsis, dan trauma. Pada
jaringan otot. Kadar TNF-α meningkat pada individu dengan diabetes mellitus
dan berkorelasi dengan penurunan produksi TNF-α. Kerja inhibisi TNF-α juga
sensitivitas insulin pada berbagai target yang terlibat seperti transportasi glukosa,
produksi leptin, sinyal reseptor insulin dan peningkatan metabolisme lipid (Sethi
TNF-α bekerja pada tahapan akhir sinyal insulin. Pada jaringan adiposa, TNF-
gangguan pada akitivitas tirosin kinase pada reseptor insulin. Inhibisi pada
aktivitas tirosin kinase ini menyebabkan penurunan semua fungsi biologis insulin
seperti fosforilasi tirosin IRS-1 yang diinduksi insulin dan transpor glukosa
fosforilasi serin IRS-1. IRS-1 yang terfosforilasi ini bertindak sebagai inhibitor
sehingga terjadi penurunan transpor glukosa dan penurunan sintesis glikogen serta
mengakibatkan suatu keadaan resistensi insulin (Peraldi dan Spiegelman, 1998;
insulin melalui mekansime autokrin dan parakrin (Sethi dan Hotamisligil, 1999).