BAGIAN PULMONOLOGI JURNAL

FAKULTAS KEDOKTERAN Mei 2018

UNIVERSITA HALUOLEO

HOSPITAL ACQUIRED PNEUMONIA

OLEH:

Nurfitrah Wahyuni
K1 A1 14 033
PEMBIMBING
dr. Iwan Derma Karya, Sp.P

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HALUOLEO

SULAWESI TENGGARA

KENDARI

2018
 Pneumonia Didapat di Rumah sakit *
Faktor Risiko, Mikrobiologi, dan Pengobatan
Joseph P. Lynch III, MD, FCCP
Pneumonia akibat perwatan di rumah sakit berkisar 0,5 sampai 2,0% hal ini berkaitan dengan
tingkat kecacatan dan kematian yang cukup besar. Faktor risiko hospita acuired pneumonia
(HAP) meliputi penggunaan ventilasi mekanik > 48 jam, tinggal di ICU, durasi berada di ICU
atau rumah sakit, tingkat keparahan penyakit yang mendasari, dan kehadiran komorbiditas.
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, dan Enterobacter adalah penyebab paling
umum dari HAP. Hampir setengah dari kasus HAP yang polymicrobial. Pada pasien yang
menerima ventilasi mekanis, P. aeruginosa, Acinetobacter, methicillin-resistant S aureus, dan
bakteri resisten antibiotik lainnya diperkirakan meningkat. Terapi yang optimal untuk HAP
harus memperhitungkan tingkat keparahan penyakit, demografi, patogen tertentu yang
terlibat, dan faktor risiko resistensi antimikroba. Ketika P. aeruginosa yang terlibat,
monoterapi, bahkan dengan antibiotik spektrum luas, sangat cepat mengalami resistensi dan
tingkat kegagalan yang tinggi. Untuk HAP karena pseudomonas, kami menyarankan terapi
kombinasi dengan ß-laktam antipseudomonas ditambah aminoglikosida atau fluoroquinolone
(misalnya, ciprofloxacin).
(CHEST 2001; 119: 373S-384S)
Kata kunci: antibiotik; terapi kombinasi; penentu terapi; infeksi nosokomial; faktor risiko
Singkatan: APACHE fisiologi akut dan evaluasi kesehatan kronis; EGNB enterik basil Gram-negatif;
HAP didapat di rumah sakit pneumonia; MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus; MSSA
methicillin-sen- rahasia dan sensitif Staphylococcus aureus; Ventilasi mekanis MV; Rasio odds OR;
VAP ventilator-associated pneumonia

Hospital acquired pneumonia (HAP) menyumbang 15% dari semua kasus nosokomial dan
mempengaruhi 0,5 sampai 2,0% dari pasien rawat inap.2,3 Tingkat kematian untuk HAP melebihi
30%, meskipun tingkat kematian rendah.4-9 Penggunaan antibiotik yang tepat merupakan hal
terpenting untuk mengoptimalkan pengobatan HAP.10-12
Strategi antimikroba yang mencakup organisme penyebab paling mungkin sementara
mencegah timbulnya resistensi dan mengendalikan biaya yang diperlukan.13,14 Sayangnya, resistensi
antimikroba telah meningkat secara dramatis dalam dekade terakhir15-18 dan telah menciptakan
hambatan untuk pilihan antibiotik yang efektif. Tren ini paling bermasalah di ICU.17-24 Pilihan tepat
antibiotik membutuhkan kesadaran patogen yang relevan, pola resistensi antimikroba, dan host dan
faktor-faktor demografi yang dapat menyebabkan infeksi dan atau evolusi resistensi antibiotik.
Mikrobiologi HAP
Agen etiologi yang bertanggung jawab terjadinya HAP telah dijelaskan dalam berbagai
studi.1,7,9,25,32 Bakteri Gram-negatif, termasuk Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Acinetobacter,
dan enterik batang Gram-negatif, yang terlibat dalam 55-85% kasus HAP; Gram-positif cocci
(terutama Staphylococcus aureus) sekitar 20-30%; dan 40-60% dari kasus yang polimikroba.1,7,9,25-29
Kesulitan dan tingkat keparahan penyakit, durasi rawat inap, dan paparan antibiotik sebelumnya
merupakan penentu utama dari kemungkinan patogen.9,28,30 Pada pasien kritis yang membutuhkan
ventilasi mekanis berkepanjangan (MV) di ICU, P.aeruginosa dan Acinetobacter (misalnya,
Acinetobacter calcoaceticus dan Acinetobacter baumanii),30 yang resisten terhadap berbagai
antibiotik, sekitar 30-50% dari HAP; patogen ini jarang terjadi di non-ICU.5,20,27,30 -32
Selama 2 dekade terakhir, resistensi antimikroba telah meningkat secara dramatis di Amerika
Serikat dan di seluruh dunia. The National nosokomial Infeksi Surveillance System, yang
menggabungkan data dari masyarakat, universitas, dan rumah sakit kota, menjelaskan patogen utama
yang bertanggung jawab untuk HAP di Amerika Serikat sejak tahun 1970-an.25,29,33,34 Selama ini,
beberapa patogen telah muncul sebagai patogen oportunistik penting di ICU (Acinetobacter,
methicillin-resistant Staphylococcus aureus [MRSA], Enterobacter), sedangkan prevalensi patogen
lainnya (Klebsiella pneumoniae dan P.aeruginosa) tetap stabil atau menurun. S.aureus terlibat dalam
13% dari HAP 1981-1986, 16% pada 1986-1989, dan 19% dari tahun 1990-1996.25,33,34 Selama
interval ini, Enterobacter terlibat dalam 7%, 11%, dan 11 % kasus HAP, masing-masing priode.
Prevalensi K.pneumoniae selama periode waktu ini adalah 12%, 7%, dan 8%. Prevalensi
P.aeruginosa tetap konstan, menyebabkan 17% dari HAP selama setiap periode waktu tersebut.
Peningkatan prevalensi Enterobacter mencerminkan tekanan seleksi dari penggunaan sefalosporin
generasi ketiga (terutama ceftazidime), yang memfasilitasi evolusi kromosom diinduksi b-
laktamase.35,36 S.aureus juga telah meningkat dalam frekuensi sebagai penyebab infeksi nosokomial,
bacteremias, dan pneumonia.25,29,37 Analisis 112 ICU medis dari 97 rumah sakit Sistem Surveillance
Infeksi nosokomial Nasional tahun 1992-1997 menemukan S.aureus sebagai penyebab 20% HAPS
dan 13% dari bacteremias.29 Penggunaan kateter intravaskular dan kereta hidung yang bebas
merupakan faktor risiko utama untuk pneumonia yang disebabkan oleh S.aureus.37- 40 Saat ini, 30%
dari isolat nosokomial S.aureus di Amerika Serikat resisten terhadap methicillin.1,22
Kesadaran terhadap patogen yang relevan sangat penting untuk kesuksesan secara empiris
terhadap pathogen yang diarahkan terapi antibiotik untuk HAP. Memahami faktor risiko penting
untuk HAP dan untuk pengembangan resistensi antimikroba dapat memfasilitasi pengembangan
strategi untuk menurunkan angka kematian dan kesakitan akibat HAP. Hal ini akan mengurangi
biaya keseluruhan dan beban pada sistem perawatan kesehatan.
Pneumonia onset awal dan akhir: Pengaruh Durasi Rawat Inap terhadap agen penyebab
Onset awal HAP (terjadi pada 4 hari pertama rawat inap) sering disebabkan oleh patogen yang
diperoleh dari masyarakat seperti Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae,atau
methicillin resistant S.aureus (MSSA). Dalam konteks ini, patogen dengan resistensi antimikroba
yang kuat atau resistensi antimikroba yang diperoleh merupakan hal yang jarang terjadi. Sebaliknya,
HAP berkembang ≥ 5 hari setelah rawat inap ( “late onset”) sering disebabkan oleh basil aerob
Gram-negatif (misalnya, P.aeruginosa,Enterobacteriaceae, atau Acinetobacter) atau MRSA.27,30,32
Pneumonia onset akhir disebabkan oleh Paeruginosa,Acinetobacter, atau MRSA dalam 30 sampai
71% kasus 26,27,30,41,42
P.aeruginosa dan patogen yang resistan terhadap obat jarang terjadi pada individu yang belum
mendapat terapi antibiotik sebelumnya atau faktor risiko lain. Dalam dua studi dari pneumonia
karena vintilator (VAP), P.aeruginosa tidak pernah terlibat dalam 35 kasus awal VAP tapi
merupakan agen penyebab di 6 dari 29 kasus (28%)41 dan 6 dari 21 (29%) kasus onset akhir VAP.27
Satu studi41 dari 24 pasien dengan VAP awal melibatkan S.pneumoniae, H.influenzae, atau S.aureus
dalam 54% kasus VAP. Hanya 17% memiliki infeksi gram negatif. Dalam sebuah studi terpisah,27
S.pneumoniae dan H.influenzae yang terlibat dalam 25% kasus VAP onset awal tapi tidak pernah
ditemukan pada VAP onset akhir. Peneliti Prancis 30 dievaluasi 135 episode berturut-turut VAP dan
menemukan bahwa VAP terjadi 6 hari setelah MV disebabkan oleh P.aeruginosa, A.baumanii,
S.tenotrophomonas maltophilia, atau MRSA di 93 dari 101 episode (92%). Sebaliknya, hanya 6 dari
34 kasus (18%) dari VAP terjadi dalam 6 hari pertama disebabkan oleh empat patogen ini. Semua
pasien dengan organisme yang resisten telah menerima antibiotik sebelumnya. Dalam sebuah studi
terpisah, P.aeruginosa,Acinetobacter, atau Xanthomonas maltophilia yang terlibat dalam 20 dari 87
 kasus (23%) dari VAP yang terjadi 5 hari setelah MV.42 Kematian dengan “risiko tinggi” akibat
patogen tersebut adalah 65%. Sebaliknya, tingkat kematian akibat patogen lainnya adalah 31%.
Studi-studi lain 6,8,9,28 telah dikonfirmasi tingkat kematian yang lebih tinggi ketika patogen ini terlibat.

Pengaruh Antibiotik Sebelum di tentukan Patogen kausatif

Penggunaan antibiotik sebelumnya, terutama penggunaan antibiotik spektrum luas,
merupakan faktor risiko penting untuk kolonisasi atau infeksi P.aeruginosa, Acinetobacter, MRSA,
dan bakteri resisten antibiotik lainnya. Sebuah studi penjaga9 VAP di ICU Perancis mencatat bahwa
terapi antimikroba sebelumnya adanya bukti kausatif meningkatkan tingkat VAP disebabkan oleh
P.aeruginosa atau Acinetobacter. Kedua patogen menyumbang 65% dari kasus VAP antara pasien
yang sebelumnya telah menerima antibiotik, dibandingkan dengan hanya 19% dari kasus VAP antara
pasien antibiotik-naif.9 Dalam sebuah studi berikutnya 8 dari 48 pasien dengan VAP, peneliti ini
menegaskan angka kematian lebih tinggi ketika VAP disebabkan oleh P .aeruginosa atau
Acinetobacter (71% angka kematian), dibandingkan dengan patogen lainnya (41% angka kematian).
Peneliti Spanyol28 dibuktikan dampak penggunaan antibiotik sebelumnya pada patogen yang
bertanggung jawab untuk VAP; dalam penelitian mereka dari 129 pasien ICU berturut-turut dengan
VAP, P.aeruginosa adalah agen penyebab pada 40% pasien yang sebelumnya menerima antibiotik
(dalam sebelumnya 10 hari) tetapi hanya 5% dari mereka yang tidak menerima antibiotik. Patogen
yang diperoleh masyarakat (misalnya,Gram-positif cocci atau H.influenzae) bertanggung jawab
untuk hanya 19% dari kasus VAP antara pasien yang menerima antibiotik sebelum tetapi untuk 77%
dari VAP pada pasien antibiotik-naif. Konsisten dengan laporan sebelumnya,8,9 kematian secara
substansial lebih tinggi bila P.aeruginosa merupakan agen penyebab.28 Kematian yang disebabkan
hanya 4% di antara antibiotik-naif kohort vs 28% di antara pasien yang memiliki antibiotik yang
diterima sebelumnya.28
Tidak ada pasien dengan VAP karena Gram-positif cocci atau H.influenzae meninggal.
Kematian ini meningkat terkait dengan penggunaan antibiotik sebelumnya yang menunjukkan untuk
menjadi lebih virulen si organisme yang berhubungan dengan resisten antibiotik. Faktor risiko
tambahan yang terkait dengan kematian dalam penelitian yang usia lanjut, penggunaan
kortikosteroid, kehadiran shock, onset akhir VAP, dan PPOK bersamaan. Lainnya 42 telah
mengkonfirmasi bahwa VAP onset akhir sering disebabkan patogen yang berpotensi tahan terhadap
antibiotik, yang secara independen mempengaruhi kematian.
Penggunaan antibiotik sebelumnya merupakan faktor risiko yang paling umum untuk
kolonisasi dan infeksi MRSA. Dalam sebuah penelitian retrospektif 43 dari Jepang, 31 dari 32 pasien
(97%) dengan HAP karena MRSA telah menerima antibiotik sebelumnya. Rello dan rekan 44 ulasan
49 pasien dengan VAP karena S.aureus. Sebanyak 11 pasien dengan MRSA telah menerima
antibiotik sebelumnya selama rawat inap. Sebaliknya, hanya 8 dari 38 pasien (21%) dengan MSSA
telah menerima antibiotik sebelumnya. Faktor risiko lain untuk pneumonia karena MRSA termasuk
penggunaan kortikosteroid, berkepanjangan (6 hari) MV, dan COPD (Tabel 1). Trauma
Cranioencephalic lebih umum (58%) di antara pasien dengan HAP karena MSSA dibandingkan
mereka dengan MRSA (18%). Sebuah studi terbaru 37 dari 86 kasus pneumonia bakteremik karena
S.aureus diperoleh tingkat yang lebih tinggi dari penggunaan antibiotik sebelumnya (38%) di antara
32 pasien dengan MRSA daripada di antara 54 kasus MSSA (7%). Tingkat kematian lebih tinggi
pada pasien dengan pneumonia yang disebabkan oleh MRSA dibandingkan pada mereka dengan
pneumonia yang disebabkan oleh strain rentan methicillin.37,44,45 Tingkat kematian tinggi ini
mungkin mencerminkan komorbiditas yang lebih serius daripada perbedaan dalam virulensi dari
organisme.46
Tabel 1. Faktor yang berkaitan dengan pneumonia akibat S.aureus
faktor MSSA (n=38) MRSA (n=11)
Antibiotik dini 21 100
Tingkat kematian 3 55
bakterimia 11 36
Shok septik 8 27

Penelitian di Prancis 30 mengevaluasi 135 episode berturut-turut dari VAP di ICU untuk
mengidentifikasi faktor risiko P.aeruginosa, A.cinetobacter, MRSA, dan S.maltophilia. Faktor risiko
independen untuk patogen ini termasuk penggunaan antibiotik sebelum (rasio odds [OR], 13,5), MV
abadi 6 hari (OR, 6.0), dan penggunaan sebelum antibiotik spektrum luas (OR, 4.1). Dari 39 pasien
dengan VAP disebabkan oleh P.aeruginosa, 37 pasien (90%) antibiotik telah diterima sebelumnya
dan 35 (90%) telah menerima MV untuk 6 hari.

MV sebagai faktor risiko terhadap HAP

Faktor risiko penting untuk mengembangkan HAP diringkas dalam Tabel 2. MV
berkepanjangan (> 48 h) adalah faktor yang paling penting terkait dengan HAP, dengan kejadian
pneumonia pada 9-40% dari pasien yang membutuhkan MV >48 jam.4,7-9,26,27,47- 49 Namun, HAP
dapat terjadi dalam waktu 48 jam pertama pada penggunaan intubasi.50 Faktor risiko untuk VAP
dalam 48 jam pertama intubasi ditentukan dengan analisis univariat meliputi besaran volume
aspirasi, sedasi, penurunan tingkat kesadaran, Glasgow coma scale <9, prosedur darurat, resusitasi
cardiopulmonal, dan gagal napas/ jantung sebagai penyebab digunakanya intubasi.50 Analisis
multivariat, resusitasi cardiopulmonal (OR, 5.1) dan sedasi terus menerus (OR, 4.4) sebagai faktor
risiko untuk HAP, sementara penggunaan antibiotik dini (OR, 0,29).

Tabel 2. Faktor resiko HAP

M V >24 jam
Antibiotik dini dan resistensi di ICU
Durasi tinggal di ICU
Tingkat keparahan penyakit (APACHE)
ARDS, dan permasalahan lain

Dalam sebuah studi prospektif,27 HAP ditemukan pada 27 dari 223 pasien (12,1%) yang
menerima MV tetapi hanya 1 dari135 pasien (0,7%) tidak menerima MV. Dalam studi ini,27 faktor
risiko independen untuk VAP adalah kadar albumin rendah pada saat masuk rumah sakit (≤ 2,2 g /
dL), tinggi maksimum tekanan positif akhir ekspirasi (≥7,5 cm H2O), tidak adanya terapi antibiotik,
kolonisasi oleh Gram basil negatif di saluran napas atas, merokok, dan durasi MV. Dalam sebuah
penelitian prospektif multicenter 49 dari 16 ICU di Kanada, VAP ditemukan terjadi pada 177 dari
1.014 pasien (17,5%) yang membutuhkan MV untuk >48 jam. Risiko harian untuk VAP tertinggi
(3,3%) pada pasien yang berada di ICU selama 5 hari dan menurun menjadi 1,3% untuk pasien yang
berada di ICU selama 15 hari.49 Penurunan risiko pneumonia dari MV mungkin sulit, karena risiko
terbesar terletak pada intubasi itu sendiri. Meningkatnya penggunaan metode ventilasi noninvasif
51,52
sebagai pengganti MV konvensional pada akhirnya dapat menyebabkan lebih sedikit kasus VAP,
tetapi belum dikonfirmasi.
 Peran orofaringeal, trakea, dan Lambung Kolonisasi
27,53-56
Beberapa studi menunjukkan bahwa mekanisme yang dominan bertanggung jawab untuk
HAP adalah kolonisasi bakteri patogen pada saluran pernapasan atas (yaitu,orofaring dan trakea),
diikuti oleh mikroaspirasi subklinis, sedangkan kolonisasi saluran pencernaan memainkan peran kecil.
Kolonisasi orofaringeal atau trakea oleh P.aeruginosa atau enterik basil Gram-negatif (EGNB)
merupakan hal umum pada pasien ICU, meningkat dengan panjang rawat inap dan tingkat keparahan
penyakit, dan merupakan faktor risiko penting untuk HAP.53-55 Dalam sebuah penelitian prospektif 27
dari VAP, organisme penyebab itu berasal dari sekresi trakea pada 29 dari 31 pasien (93,5%) sebelum
timbulnya pneumonia. Daerah lain lebih jarang ditemuan, termasuk orofaring (42%), nares (42%),
dan perut (36%). Kolonisasi lambung didahului pajanan pada trakea hanya empat kasus.
Dalam satu studi prospektif,56 perhatian orofaring, trakea, dan perut dilakukan pada141 pasien
ICU yang memerlukan MV untuk >48 jam. VAP karena EGNB atau P.aeruginosa ditemukan pada 26
pasien (18%). Kolonisasi sebelumnya dengan spesies yang sama didokumentasikan dalam orofaring
sebesar 85% dan di trakea 96% dari pasien dengan VAP. Kolonisasi lambung bukan faktor risiko
untuk VAP. Talon dan rekan 54 prospektif menilai tingkat kolonisasi dengan P.aeruginosa antara 190
pasien yang membutuhkan MV di ICU bedah. Selama ICU tinggal, P.aeruginosa tumbuh dari aspirasi
trakea pada 44 pasien (23%), 13 di antaranya berkembang menjadi pneumonia. Konsisten dengan
penelitian lain,27,56 saluran pernapasan bagian bawah (bukan saluran GI) adalah situs pertama
kolonisasi, dan kontribusi sumber lingkungan kecil. Faktor risiko untuk trakea atau kolonisasi bronkial
dengan P.aeruginosa termasuk panjang rawat inap >10 hari, penggunaan sebelum sefalosporin ketiga
generasi, keadaan darurat bedah, dan alkoholisme. Analisis multivariat mengungkapkan dua faktor
risiko pneumonia pseudomonas: pengobatan dengan metronidazole (OR, 16) dan PPOK (OR, 37,9).
Sebuah studi prospektif baru-baru ini 26 dari 48 pasien cedera kepala yang membutuhkan MV
ditemukan hubungan yang kuat antara kolonisasi pada saluran napasa atas dan kolonisasi di
trakeobronkial. Selama tinggal di ICU, kolonisasi oleh P.aeruginosa atau EGNB meningkat secara
signifikan di semua situs (yaitu,saluran napas bagian atas, saluran napas bagian bawah, perut).26
penggunaan antibiotik dini meningkatkan risiko kolonisasi EGNB atau P.aeruginosa (OR, 6.1) tapi
terlindungi dari kolonisasi Spneumoniae, H.influenzae, atau S.aureus (OR, 0,20).26 Faktor yang terkait
dengan VAP onset akhir yaitu sebagai berikut: kolonisasi trakeobronkial dengan EGNB atau
P.aeruginosa (OR, 5.4), durasi MV (OR, 7.7), dan pengobatan antibiotik berkepanjangan (OR, 11.1).26
Dengan analisis multivariat, hanya penggunaan antibiotik untuk >24 jam dalam sebelumnya 15 hari
merupakan faktor risiko untuk pneumonia onset akhir (OR, 9.2).
Meskipun berbagai studi menunjukkan bahwa kolonisasi lambung bukan merupakan faktor
yang dominan, hal itu tidak diragukan lagi dalam beberapa kasus VAP. Mikroaspirasi langsung isi
lambung untuk menurunkan saluran udara, terutama dalam posisi terlentang, dapat menyebabkan VAP
pada beberapa pasien.32,57 Strategi untuk membasakan saluran pencernaan dapat mempromosikan
kolonisasi dan infeksi.57-59 Penggunaan antasida atau histamin H2reseptor antagonis tampaknya
meningkatkan risiko HAP bila dibandingkan dengan sukralfat,57- 60 tetapi pentingnya klinis temuan ini
masih diperdebatkan.59-62

Potensi Penyebab lain dari HAP

Meskipun jarang, menghirup aerosol yang terkontaminasi dari sumber-sumber lingkungan
seperti nebulizer atau ventilator tabung telah terlibat dalam epidemi infeksi karena beragam
patogen.32,54,57 mencuci tangan yang tidak bersih oleh tenaga medis dapat memfasilitasi penyebaran
bakteri resisten.32,53 Sinusitis nosokomial juga dapat menyebabkan VAP. Dalam tiga studi 63- 65 pada
pasien yang membutuhkan MV, kejadian VAP berkisar 29-67% di antara pasien dengan sinusitis,
dibandingkan dengan 5-43% pada pasien tanpa sinusitis. Mikroorganisme yang sama diisolasi dari
paru-paru dan sinus di 38-56% pasien.63- 65 Sinusitis mungkin kurang umum pada intubasi orotrakhea
dibanding nasotrakheal.65 Pencarian giat menentukan pengobatan sinusitis dapat mengurangi insiden
VAP. Penyebaran hematogen dari situs luar paru akibat infeksi (misalnya,luka, jaringan lunak, atau
saluran kemih) adalah penyebab terdokumentasi dengan baik tetapi kurang umum dari HAP.59

ARDS
VAP mempersulit ARDS di 34- 60% pasien, biasanya >7 hari setelah inisiasi dari MV.7,66,67
Kriteria klinis dan radiografi tidak dapat membedakan VAP dari perkembangan fase fibroproliferatif
ARDS.67 Chastre dan rekan 7 mengevaluasi 243 pasien berturut-turut yang memerlukan MV untuk
>48 jam. VAP ditemukan pada 31 dari 56 pasien (55%) dengan ARDS tetapi hanya 53 dari 187
(28%) pasien tanpa ARDS. Risiko aktuaria dari VAP pada pasien dengan ARDS adalah 14% pada 10
hari dan 58% dari hari ke hari 20. Penelitian prospektif lain66 meneliti 30 pasien dengan ARDS
parah; 24 episode VAP ditemukan pada 18 pasien (60%) pada rata-rata 9,8 hari setelah timbulnya
ARDS. Kolonisasi yang terjadi di saluran pernapasan bagian bawah terdeteksi pada 18 episode pada
14 pasien, 16 di antaranya berkembang menjadi VAP dalam waktu 2 sampai 6 hari. Dengan
demikian, penjajahan didahului VAP di 16 dari 24 kasus (67%). Infeksi berulang yang disebabkan
oleh menginfeksi organisme yang sama.
Patogen yang menyebabkan VAP dengan ARDS sering sangat resisten, yang mencerminkan
selektivitas dari penggunaan antibiotik sebelumnya.7 P.aeruginosa yang terlibat dalam 20-43% kasus
MRSA dalam 15 sampai 28%, dan Acinetobacter dalam 6 sampai 25%.7,66,67 Tingkat kematian dari
VAP pada pasien dengan ARDS sangat tinggi (>50%).7,66,67

Peran Antibiotik profilaksis

Penggunaan antibiotik profilaksis untuk mencegah HAP masih kontroversial. Beberapa
penelitian 27,50 telah mendokumentasikan efek perlindungan antibiotik (yaitu,mengurangi risiko HAP)
di antara pasien ICU yang berisiko tinggi. Dalam satu percobaan terkontrol secara acak,68 dua dosis
1,5 g cefuroxime diberikan 12 jam terpisah mengurangi kejadian VAP dan memperpendek waktu
tinggal di ICU pada 100 pasien dengan cedera kepala tertutup atau stroke yang memerlukan MV >3
hari. VAP ditemukan pada 12 dari 50 pasien (24%) menerima cefuroxime dibandingkan dengan 25
dari 50 pasien (50%) pada kelompok kontrol yang tidak menerima antibiotik profilaksis. Profilaksis
singkat dengan antibiotik tunggal mungkin memiliki peran untuk indikasi terfokus (misalnya,pasien
cedera kepala di ICU), namun penggunaan bebas dan berkepanjangan antibiotik profilaksis dapat
berkontribusi untuk akuisisi P.aeruginosa, Acinetobacter, dan patogen yang berpotensi resisten
lainnya.26,28,30,54,69 Rejimen kuat multi agen profilaksis yang bertujuan mengurangi kejadian HAP dan
rejimen antibiotik yang tidak diserap, antibiotik oral, dan agen parenteral untuk mengurangi kolonisasi
dan infeksi pada saluran GI oleh EGNB yang tidak menyebabkan kematian atau panjangnya durasi
perawatan di rumah sakit.69 Rejimen tersebut mahal dan sulit didapatkan karena ketersediaan yang
sedikt dapat meningkatkan resistensi antimikroba. Studi tambahan yang diperlukan untuk menentukan
apakah terapi antibiotik profilaksis dapat menurunkan morbiditas, mortalitas, atau biaya dalam
kelompok pasien yang dipilih. Strategi pencegahan tambahan non antibiotik untuk mencegah HAP
yang menjanjikan dan dibahas di tempat lain.32,59

Pengobatan empiris HAP

Antimikroba sebagai terapi awal yang tidak memadai untuk HAP merupakan faktor risiko
independen untuk peningkatan mortalitas.11,12 Penggunaan antibiotik yang sesuai untuk HAP sangat
penting untuk optimalisasi hasil. Karena kematian yang tinggi terkait dengan HAP, terapi awal
(sambil menunggu hasil kultur) harus empiris dan mencakup spektrum yang luas dari kemungkinan
patogen. Demografi, faktor host (misalnya,tingkat keparahan dan ketajaman penyakit, komorbiditas),
durasi rawat inap, penggunaan antibiotik sebelumnya, dan pola resistensi antimikroba dalam rumah
sakit atau ICU perlu diperhitungkan ketika memilih antibiotik untuk pengobatan empiris. Tingkat
resistansi dipengaruhi oleh jenis dan ukuran rumah sakit, ICU atau perawatan non-ICU, situs isolasi
anatomi, dan pola penggunaan antibiotik sebelumnya dalam pasien atau lembaga individu.17,70
Pengobatan empiris untuk HAP terjadi dalam 4 hari pertama rawat inap pada pasien tanpa
komorbiditas berat atau paparan antibiotik tidak perlu mencakup P.aeruginosa atau patogen yang
berpotensi resisten. Namun, cakupan spektrum yang lebih luas (untuk memasukkan patogen ini)
disarankan untuk HAP pada pasien ICU sakit kritis yang menggunakan MV dalam waktu yang lama
atau mereka yang telah menerima antibiotik sebelumnya. Dalam konteks ini, kita menggabungkan b-
laktam antipseudomonas ditambah aminoglikosida (jika tidak ada kontraindikasi untuk penggunaan
aminoglikosida ada) atau, fluorokuinolon dapat digantikan aminoglikosida.

Pengobatan Pseudomonas HAP

Karena tingkat kematian tinggi di antara pasien dengan HAP pseudomonas, kebanyakan
peneliti menggunakan dua antibiotik in vitro dengan aktivitas terhadap Paeruginosa.6 P aeruginosa
secara intrinsik resisten terhadap sebagian besar antibiotik. Para agen yang paling aktif (Aktivitas
>80%) adalah carbapenems, piperasilin, sefepim, seftazidim, siprofloksasin, dan
aminoglikosida.17,71,72 Agen optimal (s) untuk pseudomonas HAP tidak jelas, karena uji coba terapi
acak belum dilakukan. Data telah diekstrapolasi dari subset pasien dengan pneumonia pseudomonas
terdaftar dalam studi HAP 5,73,74 atau dari ulasan retrospektif.75 Khasiat terapi antibiotik yang terbatas
oleh ukuran sampel yang kecil dan populasi pasien heterogen. Beberapa studi 5,75,76 telah
menunjukkan bahwa monoterapi untuk pseudomonas HAP adalah berhubungan dengan tingkat
kegagalan yang tinggi klinis, kambuh, kematian, dan pengembangan resistensi dalam 30 sampai 50%
dari pasien. Sebuah percobaan multicenter 5 acak 405 pasien dengan pneumonia berat (78% adalah
nosokomial; 79% diperlukan MV) dengan monoterapi dengan baik imipenem / cilastatin, 1 g q8h,
atau ciprofloxacin, 500 mg setiap 8 jam. Tanggapan klinis terjadi pada 59% dengan imipenem/
cilastatin dan 69% dengan ciprofloxacin. Namun, ketika P.aeruginosa diisolasi, hanya 41%
menanggapi imipenem / cilastatin dan 33% menanggapi ciprofloxacin. Perlawanan dikembangkan di
53% dari pasien yang diobati dengan imipenem / cilastatin dan di 33% dari pasien yang diobati
dengan ciprofloxacin. Penelitian lain74,77,78 menggunakan rejimen cephalosporin telah mencatat
tingkat kegagalan yang tinggi ketika Pseudo Monas bertanggung jawab untuk HAP. Satu studi 77 acak
pasien ICU dengan pneumonia untuk pengobatan dengan ceftazidime atau cefpirome (dengan atau
tanpa agen kedua). Dari 49 pasien dengan pseudomonas HAP, 18 pasien (37%) meninggal.
Percobaan acak lainnya dari HAP menggunakan ceftazidime plus aminoglycoside dikutip tanggapan
klinis hanya 33% dari pasien74-50% pasien78 ketika P.aeruginosa adalah agen penyebab.
Secara teoritis, menggabungkan agen antimikroba yang bekerja pada bagian yang berbeda
dalam sel bakteri dapat membatasi perlawanan. Namun, keuntungan dari menambahkan agen kedua
belum terbukti dalam uji klinis. Sebuah tinjauan retrospektif 75 dari 38 pasien ICU dengan VAP
karena P.aeruginosa tidak menemukan manfaat kelangsungan hidup dengan terapi antibiotik
kombinasi. Secara keseluruhan angka kematian adalah 69% (angka kematian disebabkan setidaknya
38%). Sembilan dari 10 pasien yang kematian dikaitkan dengan P.aeruginosa telah menerima terapi
kombinasi dengan b-laktam dan glikosida amino. Mortalitas lebih rendah pada pasien yang
menerima ciprofloxacin sebagai bagian dari rejimen. Dampak pilihan antibiotik tidak dapat
dipastikan, karena faktor-faktor lain(yaitu,kegagalan multiorgan, syok septik, dan skor APACHE III
[acute physiology and chronic health evaluation]) secara independen berhubungan dengan
kematian.75 Rello dan rekan6 prospektif tively mempelajari 30 pasien dengan pseudomonas VAP.
Semua empat pasien yang menerima terapi yang tidak tepat meninggal. Sisa 26 pasien menerima
terapi kombinasi dengan amikasin ditambah baik piperacillin, ciprofloxacin, atau imipenem/
cilastatin. Dalam kelompok ini, over semua kematian adalah 42%, meskipun angka kematian
disebabkan hanya 14%. Sekali lagi, pengaruh regimen antibiotik pada kematian dalam penelitian ini 6
tidak jelas, karena faktor risiko independen untuk kematian termasuk sepsis berat, komorbiditas
berat, kegagalan organ multipel, tinggal di ICU, dan meningkatkan skor APACHE II. Infeksi
berulang pada pasien dengan P.aeruginosa HAP adalah umum dan biasanya mencerminkan kambuh
karena infeksi persisten daripada infeksi baru.79 Persistent atau kambuh penyakit dapat terjadi
meskipun penggunaan kombinasi agen yang P.aeruginosa rentan dalam pengujian invitro.6,75,79

Kombinasi dari aminoglikosida dan bAntibiotik -Lactam

Aminoglikosida tidak memadai sebagai monoterapi untuk mengobati HAP, tetapi kombinasi
aminoglikosida ditambah b-lactam dapat memperpanjang spektrum, mencapai sinergi, dan (secara
teoritis) mengurangi munculnya resistensi. Meskipun penggunaan klinis yang luas, manfaat tambahan
bagi aminoglikosida dalam mengobati HAP masih kontroversial. Aminoglikosida buruk dalam
menembus sekresi bronkopulmoner dan paru-paru, tidak aktif dalam kondisi pH rendah, dan memiliki
potensi toksisitas yang serius (terutama nefrotoksisitas).80 Optimalisasi dosis dan farmakodinamik
aminoglikosida mungkin penting untuk keberhasilan pengobatan HAP parah yang disebabkan oleh
bakteri gram negatif. Dalam salah satu seri81 dari 78 pasien dengan HAP, respon klinis terhadap terapi
lebih cepat ketika rasio target konsentrasi maksimal aminoglikosida dalam serum dengan konsentrasi
hambat minimal dicapai.
Data pendukung manfaat tambahan dari aminoglikosida untuk pengobatan HAP jarang. Suatu
studi prospektif82 dari 200 pasien dengan P.aeruginosa bacteremias didapatkan tingkat kematian yang
lebih rendah dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan monoterapi (Tabel 3). Kombinasi
antibiotik yang paling umum digunakan adalah piperacillin/tobramycin (25%) dan
tikarsilin/tobramycin (24%). Pada beberapa pasien dengan pneumonia Pseudomonas, terapi
kombinasi memberikan manfaat yang mencolok (Tabel 3). Studi kontrol, multicenter, percobaan acak
Eropa83 dari 129 pasien dengan kanker, granulositopenia, dan bakteremia Gram-negatif didukung
peran tambahan untuk aminoglikosida. Dalam penelitian tersebut, pasien diacak untuk salah satu dari
tiga kelompok pengobatan (Tabel 4). Tingkat respons klinis tertinggi dengan ceftazidime ditambah
lama penggunaan amikasin (9 hari). Manfaat aminoglikosida lebih jelas ketika P.aeruginosa itu
terlibat. Di antara pasien dengan bacteremias Pseudomonas, hanya 5 dari 13 pasien (38%)
menanggapi ceftazidime/ amikasin jangka pendek saja, sedangkan 8 dari 9 pasien (89%) menanggapi
ceftazidime /amikasin jangka panjang.

Tabel 3. Perkembangan pasien dengan penggunaan monoterapi dan kombinasi

Pasien Tingkat kematian
Terapi kombinasi monoterapi P value
Pneumonia 7/20 (35) 7/8 0.033
Penyakit kritis 18/37 (49) 11/12 0.016
Penyakit non kritis 20/106 (19) 9/31 NS
Keganasan 21/66 (32) 9/19 NS
Semua 38/143 (27) 20/43 0.023
Tabel 4. Keberhasilan klinis terapi kombinasi pada bakteri gram negatif

Sebaliknya, dua studi retrospektif84,85 dari bacteremias karena P.aeruginosa didapatkan

tingkat kematian yang sama dengan monoterapi atau terapi kombinasi. Namun, beberapa pada pasien
menderita pneumonia, sehingga data ini tidak mudah berlaku untuk HAP Pseudomonas.
Monoterapi mungkin cukup untuk terapi HAP karena Enterobacteriaceae dan organisme
rentan tetapi suboptimal karena P.aeruginosa atau Acinetobacter.5,19,20 Dalam uji coba secara acak dari
405 pasien dengan pneumonia berat, monoterapi dengan ciprofloxacin (400 mg/ 8 jam) atau
imipenem (1 g/ 8 jam) setara dalam tingkat respons klinis secara keseluruhan (69% dan 59%, masing-
masing). Tingkat respons terhadap Enterobacteriaceae lebih tinggi (93% dengan ciprofloxacin; 65%
dengan imipenem) dari melawan P.aeruginosa (hanya 33% dan 41%, masing-masing).5 Selanjutnya,
P.aeruginosa isolat yang diperoleh perlawanan selama terapi di 33% dari pasien yang diobati dengan
ciprofloxacin dan di 53% dari pasien yang menerima imipenem/cilastatin.

Carbapenems
Carbapenem (misalnya,imipenem/cilastatin, meropenem) memiliki aktivitas spektrum luas dan
menahan degradasi oleh b-lactamases mampu menghidrolisis penisilin atau sefalosporin.16 Meskipun
aktivitas invitro antimikroba sangat baik,tingkat respon dalam HAP pseudomonas dengan monoterapi
imipenem/cilastin yang suboptimal (40 sampai 80%); resistensi, mungkin tidak dapat dicegah dengan
penambahan aminoglikosida,86 berkembang sampai 53% dari pasien yang diobati dengan
imipenem/cilastatin.5,73 Penggunaan bebas imipenem dapat mengakibatkan strain yang sangat resisten
terhadap P.aeruginosa,72 Acinetobacter,87 dan Burkholderiacepacia.88-90 Resiko timbulnya resistensi
di kalangan P.aeruginosa lebih tinggi dengan imipenem/cilastatin daripada dengan antibiotik
lainnya.91 Dalam sebuah penelitian terbaru 91 dari 271 pasien dengan infeksi yang disebabkan oleh
P.aeruginosa ,resistensi terjadi pada 10,2% dari pasien yang menerima terapi antibiotik. Rasio bahaya
munculnya resistensi terhadap antibiotik tunggal adalah sebagai berikut: ceftazidime, 0,8; piperacillin,
5.2; ciprofloxacin, 5.2; dan imipenem, 44. Mengingat kecenderungan untuk evolusi perlawanan,
imipenem/cilastatin digunakan sebagai cadangan untuk pengobatan infeksi yang terbukti atau
dicurigai resistens terhadap antibiotik b-lactam lainnya.
Data mengenai evaluasi meropenem untuk HAP terbatas. Dalam satu percobaan
multicenter,92 pasien acak dengan HAP untuk pengobatan dengan meropenem (1 g/8 jam) sendiri atau
ceftazidime (2 g/8jam) ditambah tobramycin. Tanggapan klinis didapatkan pada 56 dari 63 pasien
(89%) menerima meropenem dan di 42 dari 58 pasien (72%) menerima ceftazidime/tobramycin.
P.aeruginosa itu diberantas di 12 dari 15 patogen (80%) yang diisolasi dari pasien yang menerima
meropenem. Studi tambahan yang diperlukan untuk menilai peran meropenem untuk pseudomonas
HAP. Sebuah keuntungan klinis yang terkait dengan penggunaan carbapenem adalah kurangnya efek
inokulum. Efek inokulum adalah fenomena laboratorium di mana peningkatan konsentrasi hambat
minimum dari hasil antibiotik diberikan dari peningkatan jumlah organisme diinokulasi. 93 Imipenem
dan meropenem telah terbukti tidak terpengaruh oleh efek seperti itu di inokulum tinggi.94,95

Sefalosporin
Sejumlah penelitian (sebagai ditinjau oleh Lynch96) telah menyebutkan tingkat kesembuhan
yang tinggi (> 80%) dengan sefalosporin generasi ketiga saja pada HAP. Namun, monoterapi dengan
cephalosporin mungkin tidak cukup untuk HAP parah akibat P.aeruginosa, Acinetobacter, atau isolat
menampilkan resistensi bermutu tinggi pada antibiotik b-lactam. Ketika P.aeruginosa merupakan
penyebab HAP, tingkat kegagalan dengan sefalosporin (tunggal atau dikombinasikan dengan
aminoglikosida) yang tinggi (sering. 50%).74,77,78 Selanjutnya, penggunaan sefalosporin generasi
ketiga yang luas dikaitkan dengan munculnya resistensi terhadap b-lactamases antara Enterobacter35
dan diperpanjang spektrum b-lactamases antara Enterobacteriaceae.36,97 Tren resistensi ini dapat
dikurangi dengan beralih dari sefalosporin ke b-lactam/ inhibitor -lactamaseb.36,97
Mungkin penggunaan yang lebih besar adalah generasi keempat cephalosporin cefepime.
Efektif terhadap Gram positif dan Gram bakteri aerob negatif, cefepime tidak hanya memiliki
spektrum yang lebih luas dari aktivitas antimikroba dari sefalosporin generasi ketiga, juga memiliki
afinitas dikurangi untuk sebagian besar b-lactamases.98,99 Cefepime demikian kurang rentan terhadap
hidrolisis dan degradasi oleh b-lactamase dibandingkan dengan sefalosporin lainnya.98,99

Terapi Kombinasi Dengan b-Lacta dan Fluoroquinolones

Strategi menggabungkan antibiotik b-lactam dengan fluorokuinolon dengan aktivitas sebagai
antipseudomonas (misalnya,ciprofloxacin, levofloxacin) sangat menarik, tetapi data klinis mengenai
kombinasi tersebut terbatas. Ciprofloxacin adalah fluorokuinolon yang paling aktif secara in vitro
terhadap P.aeruginosa (berdasarkan konsentrasi penghambatan minimal)100.101; Namun, aktivitas
levofloxacin mungkin cukup berdasarkan konsentrasi waktu kurva dan farmakodinamik.102 Sementara
pengalaman klinis yang luas telah diperoleh dengan ciprofloxacin untuk HAP,5.103.104 Data mengenai
evaluasi levofloxacin untuk HAP terbatas. Ciprofloxacin sebagai monoterapi mungkin cukup untuk
Enterobacteriaceae dan patogen yang lainnya, tetapi tidak cukup untuk infeksi karena P.aeruginosa.
Dalam sebuah penelitian terhadap 47 pasien ICU dengan HAP Gram-negatif, 63% menanggapi
ciprofloxacin (antibiotik diberikan bersamaan 42%).104 Namun, ketika P.aeruginosa diisolasi,
organisme bertahan dalam 10 dari 13 pasien dan resistensi ditemukan pada semua 10 pasien selama
terapi. Penggunaan fluoroquinolones berlebihan dapat menyebabkan tingkat resistensi yang lebih
tinggi terhadap fluoroquinolones105 serta resistansi silang terhadap jenis antibiotik lainnya. Tingginya
tingkat kegagalan klinis dan evolusi resistensi diamati pada P.aeruginosa 5104 tidak begitu unik untuk
ciprofloxacin tetapi menyiratkan bahwa monoterapi, terlepas dari agen, tidak cukup untuk mengobati
patogen ini.

Piperacillin / Tazobactam
Piperacillin/Tazobactam, sebuah ureidopenicillin dengan aktivitas yang sangat baik terhadap
P.aeruginosa,30,71 dapat digunakan untuk infeksi nosokomial yang serius (termasuk HAP). Untuk
terapi empiris dari HAP, agen ini harus dikombinasikan dengan aminoglikosida atau fluorokuinolon
sampai P.aeruginosa dikecualikan sebagai agen penyebab. Tiga uji acak73,74,78 dievaluasi
piperacillin/Tazobactam (dengan atau tanpa aminoglikosida) sebagai terapi untuk HAP. Satu studi74
dari 27 ICU di Perancis acak 127 pasien dengan VAP untuk pengobatan dengan amikasin ditambah
baik piperacillin/ Tazobactam 4,5 g qid, atau ceftazidime 1 g qid. Tingkat kesembuhan klinis 51%
dalam kelompok piperacillin/Tazobactam, dibandingkan dengan 36% dari pasien yang diobati dengan
ceftazidime/amikasin (tidak signifikan). Kegagalan bakteriologis lebih umum terjadi pada pasien yang
menerima ceftazidime (51%) dibandingkan dengan mereka yang dirawat dengan
piperacillin/Tazobactam (33%). Namun, tingkat kematian 28 hari yang sama (16% dan 20%, masing-
masing). Ketika P.aeruginosa diisolasi, tingkat keberhasilan masing-masing piperacillin/Tazobactam
atau ceftazidime adalah 40% atau 39%. Superinfeksi pada saluran pernapasan atas lebih umum
dengan ceftazidime (21%) dibandingkan dengan piperacillin/Tazobactam ditambah kombinasi
amikasin (9%).
 Sebuah percobaan multisenter78 di Amerika Serikat secara acak terhadap 300 pasien dengan
HAP untuk terapi kombinasi dengan tobramycin ditambah piperacillin/Tazobactam 3,375g q4h, atau
ceftazidime 2g q8h. Terapi aminoglikosida dapat dihentikan pada upaya mencari patogen penyebab.
Di antara pasien yang dievaluasi, respon klinis akhir, tingkat respons mikrobiologi keseluruhan, dan
P.aeruginosa pemberantasanl ebih tinggi dengan piperacillin/Tazobactam dari pada dengan
ceftazidime (Tabel 5). Kematian pasien yang diobati dengan piperacillin Tazobactam 7,7%
dibandingkan dengan 17% dengan ceftazidime (p 5 0,03).
Percobaan lain73 di Swiss pasien secara acak dengan HAP dengan monoterapi piperacillin/
Tazobactam, 4,5 g qid, atau imipenem/cilastatin, 0,5 g qid. Di antara 154 pasien yang dievaluasi,
tingkat keberhasilan klinis adalah serupa dengan piperasilin/Tazobactam dan imipenem/cilastatin
(Tabel 6). Namun, di antara 45 pasien dengan pseudomonas HAP, persentase yang lebih tinggi dari
pasien merespon pengobatan dengan piperacillin/Tazobactam dibandingkan dengan
imipenem/cilastatin (Tabel 6). Resistensi antimikroba ditemukan pada enam pasien yang diobati
dengan imipenem/cilastatin tetapi hanya satu pasien yang diobati dengan piperacillin / Tazobactam.
Gabungan, hasil dari penelitian yang dikutip di atas menunjukkan bahwa piperacillin/Tazobactam
setidaknya sama efektif (dan mungkin lebih efektif) dibandingkan ceftazidime atau
imipenemcilastatin untuk HAP, terutama ketika P.aeruginosa terisolasi.
Tabel 5. Piperacillin/ Tazobactam kombinasi dengan ceftazidime pada infeksi saluran napas bawah

Tabel 6. Kesuksesan klinis Piperacillin/ Tazobactam kombinasi dengan ceftazidime pada pneumonia
nasokomial

Kesimpulan
HAP adalah masalah serius di ICU, yang mengarah ke waktu perawatan di rumah sakit, biaya
perawatan kesehatan yang lebih tinggi, dan peningkatan tingkat morbiditas dan mortalitas.
Masalahnya diperkuat dengan meningkatnya jumlah resisten antibiotik terhadap patogen oportunistik
yang sering menyebabkan HAP. MV yang lama merupakan faktor risiko penting untuk HAP. Selain
itu, penggunaan antibiotik dini dan terapi antimikroba yang tidak memadai meningkatkan risiko
terinfeksi patogen yang resisten terhadap antibiotik. P.aeruginosa adalah salah satu patogen yang
paling sulit untuk diobati dan bertanggung jawab untuk HAP; mungkin disebabkan oleh faktor
intrinsik dan diperoleh terhadap resistensi antibiotik. Pengobatan empiris HAP onset akhir harus
mencakup agen antipseudomonas sampai P.aeruginosa dinyatakan bukan sebagai agen penyebab.
 Referensi

1. Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology (ICARE) Surveillance Report, data

summary from January 1996 through December 1997: a report from the National Nosocomial
Infections Surveillance (NNIS) System. Am J Infect Control 1999; 27:279 ±284
2. Mayhall CG. Nosocomial pneumonia: diagnosis and prevention. Infect Dis Clin North Am 1997;
11:427± 457
3. Campbell GD, Niederman MS, Broughton WA, et al. Hospital acquired pneumonia in adults:
diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy, and preventative strategies; a
consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1711±1725
4. Timsit J-F, Chevret S, Valcke J, et al. Mortality of nosocomial pneumonia in ventilated patients:
influence of diagnostic tools. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:116 ±123 5 Fink MP,
Snydman DR, Niederman MS, et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients:
results of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous
5. ciprofloxacin with imipenem-cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:547±557
6. Rello J, Jubert P, Valle s J, et al. Evaluation of outcome for intubated patients with pneumonia
due to Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 1996; 23:973±978
7. Chastre J, Trouillet JL, Vuagnat A, et al. Nosocomial pneumonia in patients with acute
respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1165±1172
8. Fagon J-Y, Chastre J, Hance AJ, et al. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort
study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993; 94:281±288
9. Fagon J-Y, Chastre J, Domart Y, et al. Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous
mechanical ventilation: prospective analysis of 52 episodes with use of a protected specimen
brush and quantitative culture techniques. Am Rev Respir Dis 1989; 139:877± 884
10. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of
ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111:676 ±685
11. Kollef MH, Sherman G, Ward S, et al. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk
factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:462±474
12. Sanchez-Nieto J-M, Torres A, Garcia-Cordoba F, et al. Impact of invasive and noninvasive
quantitative culture sampling on outcome of ventilator-associated pneumonia: a pilot study. Am J
Respir Crit Care Med 1998; 157:371±376
13. Shlaes DM, Gerding DN, John JF Jr, et al. Society for Healthcare Epidemiology of America and
Infectious Diseases Society of America Joint Committee on the Prevention of Antimicrobial
Resistance: guidelines for the prevention of antimicrobial resistance in hospitals. Clin Infect Dis
1997; 25:584 ±599
14. Goldmann DA, Weinstein RA, Wenzel RP, et al. Strategies to prevent and control the emergence
and spread of antimicrobial-resistant microorganisms in hospitals: a challenge to hospital
leadership. JAMA 1996; 275:234 ±240
15. Acar JF, Goldstein FW. Trends in bacterial resistance to fluoroquinolones. Clin Infect Dis 1997;
24(suppl 1):S67±S73
16. Gold HS, Moellering RC Jr. Antimicrobial-drug resistance. N Engl J Med 1996; 335:1445±1453
17. Itokazu GS, Quinn JP, Bell-Dixon C, et al. Antimicrobial resistance rates among aerobic Gram-
negative bacilli recovered from patients in intensive care units: evaluation of a national
postmarketing surveillance program. Clin Infect Dis 1996; 23:779 ±784
18. Flaherty JP, Weinstein RA. Nosocomial infection caused by antibiotic-resistant organisms in the
intensive-care unit. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17:236 ±248
19. Lucet J-C, Chevret S, Decre D, et al. Outbreak of multiply resistant enterobacteriaceae in an
intensive care unit: epidemiology and risk factors for acquisition. Clin Infect Dis 1996; 22:430
±436
20. Lortholary O, Fagon J-Y, Hoi AB, et al. Nosocomial acquisition of multiresistant Acinetobacter
baumannii: risk factors and prognosis. Clin Infect Dis 1995; 20:790 ±796
21. Corbella X, Pujol M, Ayats J, et al. Relevance of digestive tract colonization in the epidemiology
of nosocomial infections due to multiresistant Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1996;
23:329 ±334
22. Archibald L, Phillips L, Monnet D, et al. Antimicrobial resistance in isolates from inpatients and
outpatients in the United States: increasing importance of the intensive care unit. Clin Infect Dis
1997; 24:211±215
23. Coronado VG, Edwards JR, Culver DH, et al, and The National Nosocomial Infections
Surveillance (NNIS) System. Ciprofloxacin resistance among nosocomial Pseudomonas
aeruginosa and Staphylococcus aureus in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol
1995; 16:71±75
24. Fridkin SK, Steward CD, Edwards JR, et al. Surveillance of antimicrobial use and antimicrobial
resistance in United States hospitals: project ICARE phase 2. Clin Infect Dis 1999; 29:245±252
25. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) report, data summary from October 1986-
April 1996, issued May 1996: a report from the National Nosocomial Infections Surveillance
(NNIS) System. Am J Infect Control 1996; 24:380 ±388
26. Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, et al. Bacterial colonization patterns in mechanically ventilated
patients with traumatic and medical head injury incidence, risk factors, and association with
ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:188 ±198
27. George DL, Falk PS, Wunderink RG, et al. Epidemiology of ventilator-acquired pneumonia
based on protected bronchoscopic sampling. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1839±1847
28. Rello J, Ausina V, Ricart M, et al. Impact of previous antimicrobial therapy on the etiology and
outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1993; 104:1230 ±1235
29. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, et al. Nosocomial infections in medical intensive care
units in the United States. Crit Care Med 1999; 27:887± 892
30. Trouillet J-L, Chastre J, Vuagnat A, et al. Ventilator-associated pneumonia caused by potentially
drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:531±539
31. Bergogne-BeÂre zin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. As nosocomial pathogens:
microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1996; 9:148 ±165
32. Kollef MH. The prevention of ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 1999; 340:627±
634
33. Schaberg DR, Culver DH, Gaynes RP. Major trends in the microbial etiology of nosocomial
infection. Am J Med 1991; 91:72S±75S
34. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) report, data summary from October 1986-
April 1997, issued May 1997: a report from the NNIS System. Am J Infect Control 1997;
25:477± 487
35. Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM, et al. Enterobacter bacteremia: clinical features and emergence
of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med 1991; 115:585±590
36. Rice LB, Eckstein EC, DeVente J, et al. Ceftazidimeresistant Klebsiella pneumoniae isolates
recovered at the Cleveland Department of Veterans Affairs Medical Center. Clin Infect Dis 1996;
23:118 ±124
37. Gonza lez C, Rubio M, Romero-Vivas J, et al. Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus
aureus: a comparison of disease caused by methicillin-resistant and methicillin-susceptible
organisms. Clin Infect Dis 1999; 29:1171±1177
38. Steinberg JP, Clark CC, Hackman BO. Nosocomial and community-acquired Staphylococcus
aureus bacteremias from 1980 to 1993; impact of intravascular devices and methicillin
resistance. Clin Infect Dis 1996; 23:255±259
39. Pujol M, Pena C, Pallares R, et al. Nosocomial Staphylococcus aureus bacteremia among nasal
carriers of methicillinresistant and methicillin-susceptible strains. Am J Med 1996; 100:509 ±516
40. Bradley SF. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: long-term care concerns. Am J Med
1999; 106:2S±10S
41. Prod'hom G, Leuenberger P, Koerfer J, et al. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated
patients receiving antacid, ranitidine, or sucralfate as prophylaxis for stress ulcer: a randomized
controlled trial. Ann Intern Med 1994; 120:653± 662
42. Kollef MH, Silver P, Murphy DM, et al. The effect of late-onset ventilator-associated pneumonia
in determining patient mortality. Chest 1995; 108:1655±1662
43. Iwahara T, Ichiyama S, Nada T, et al. Clinical and epidemiologic investigations of nosocomial
pulmonary infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Chest 1994;
105:826 ±831
44. Rello J, Torres A, Ricart M, et al. Ventilator-associated pneumonia by Staphylococcus aureus:
comparison of methicillin-resistant and methicillin-sensitive episodes. Am J Respir Crit Care
Med 1994; 150:1545±1549
45. Conterno LO, Wey SB, Castelo A. Risk factors for mortality in Staphylococcus aureus
bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol 1998; 19:32±37
46. McClelland RS, Fowler VG Jr, Sanders LL, et al. Staphylococcus aureus bacteremia among
elderly vs younger adult patients: comparison of clinical features and mortality. Arch Intern Med
1999; 159:1244 ±1247
47. Baker AM, Meredith JW, Haponik EF. Pneumonia in intubated trauma patients: microbiology
and outcomes. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:343±349
48. Papazian L, Bregeon F, Thirion X, et al. Effect of ventilatorassociated pneumonia on mortality
and morbidity. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:91±97
49. Cook DJ, Walter SD, Cook RJ, et al. Incidence of and risk factors for ventilator-associated
pneumonia in critically ill patients. Ann Intern Med 1998; 129:433± 440
50. Rello J, Diaz E, Roque M, et al. Risk factors for developing pneumonia within 48 hours of
intubation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1742±1746
51. Antonelli M, Conti G, Rocco M, et al. A comparison of noninvasive positive-pressure ventilation
and conventional mechanical ventilation in patients with acute respiratory failure. N Engl J Med
1998; 339:429 ±435
52. Brochard L, Mancebo J, Wysocki M, et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of
chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1995; 333:817± 822
53. Bergmans DC, Bonten MJ, van Tiel FH, et al. Crosscolonization with Pseudomonas aeruginosa
of patients in an intensive care unit. Thorax 1998; 53:1053±1058
54. Talon D, Mulin B, Rouget C, et al. Risks and routes for ventilator-associated pneumonia with
Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:978 ±984
55. Bonten MJ, Gaillard CA, van Tiel FH, et al. The stomach is not a source for colonization of the
upper respiratory tract and pneumonia in ICU patients. Chest 1994; 105:878 ±884
56. Bonten MJ, Gaillard CA, van der Geest S, et al. The role of intragastric acidity and stress ulcus
prophylaxis on colonization and infection in mechanically ventilated ICU patients: a stratified,
randomized, double-blind study of sucralfate versus antacids. Am J Respir Crit Care Med 1995;
152:1825± 1834
57. Craven DE, Steger KA. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated adult patients:
epidemiology and prevention in 1996. Semin Respir Infect 1996; 11:32±53
58. Driks MR, Craven DE, Celli BR, et al. Nosocomial pneumonia in intubated patients given
sucralfate as compared with antacids or histamine type 2 blockers: the role of gastric
colonization. N Engl J Med 1987; 317:1376 ±1382
59. Vincent J-L. Prevention of nosocomial bacterial pneumonia. Thorax 1999; 54:544 ±549
60. Thomason MH, Payseur ES, Hakenewerth AM, et al. Nosocomial pneumonia in ventilated
trauma patients during stress ulcer prophylaxis with sucralfate, antacid, and ranitidine. J Trauma
1996; 41:503±508
61. Cook D, Guyatt G, Marshall J, et al. A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention
of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. N Engl J Med
1998; 338:791±797
62. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: resolving
discordant metaanalyses. JAMA 1996; 275:308 ±314
63. Holzapfel L, Chastang C, Demingeon G, et al. A randomized study assessing the systematic
search for maxillary sinusitis in nasotracheally mechanically ventilated patients: influence of
 nosocomial maxillary sinusitis on the occurrence of ventilator-associated pneumonia. Am J
Respir Crit Care Med 1999; 159:695±701
64. Rouby JJ, Laurent P, Gosnach M, et al. Risk factors and clinical relevance of nosocomial
maxillary sinusitis in the critically ill. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:776 ±783
65. Holzapfel L, Chevret S, Madinier G, et al. Influence of long-term oro- or nasotracheal intubation
on nosocomial maxillary sinusitis and pneumonia: results of a prospective, randomized, clinical
trial. Crit Care Med 1993; 21:1132± 1138
66. Delclaux C, Roupie E, Blot F, et al. Lower respiratory tract colonization and infection during
severe acute respiratory distress syndrome: incidence and diagnosis. Am J Respir Crit Care Med
1997; 156:1092±1098
67. Meduri GU, Reddy RC, Stanley T, et al. Pneumonia in acute respiratory distress syndrome. Am J
Respir Crit Care Med 1998; 158:870 ±875
68. Sirvent JM, Torres A, El-Ebiary M, et al. Protective effect of intravenously administered
cefuroxime against nosocomial pneumonia in patients with structural coma. Am J Respir Crit
Care Med 1997; 155:1729 ±1734
69. Duncan RA, Steger KA, Craven DE. Selective decontamination of the digestive tract: risks
outweigh benefits for intensive care unit patients. Semin Respir Infect 1993; 8:308 ±324
70. Quinn JP. Clinical problems posed by multiresistant nonfermenting Gram-negative pathogens.
Clin Infect Dis 1998; 27(suppl 1):S117±S124
71. Jones RN, Pfaller MA, Doern GV, et al, and the Cefepime Study Group. Antimicrobial activity
and spectrum investigation of eight broad-spectrum b-lactam drugs: a 1997 surveillance trial in
102 medical centers in the United States. Diagn Microbiol Infect Dis 1998; 30:215±228
72. Troillet N, Samore MH, Carmeli Y. Imipenem-resistant Pseudomonas aeruginosa: risk factors
and antibiotic susceptibility patterns. Clin Infect Dis 1997; 25:1094 ±1098
73. Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomized comparison of imipenem-
cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob
Agents Chemother 1998; 42:2966 ±2972
74. Brun-Buisson C, Sollet JP, Schweich H, et al. Treatment of ventilator-associated pneumonia with
piperacillin-tazobactam/amikacin versus ceftazidime/amikacin: a multicenter, randomized
controlled trial. Clin Infect Dis 1998; 26:346 ± 354
75. Crouch Brewer S, Wunderink RG, Jones CB, et al. Ventilator-associated pneumonia due to
Pseudomonas aeruginosa. Chest 1996; 109:1019 ±1029
76. Chastre J, Fagon JY, Trouillet JL. Diagnosis and treatment of nosocomial pneumonia in patients
in intensive care units. Clin Infect Dis 1995; 21(suppl 3):S226 ±S237
77. Wolff M. Comparison of strategies using cefpirome and ceftazidime for empiric treatment of
pneumonia in intensive care patients. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 28±36
78. Joshi M, Bernstein J, Solomkin J, et al, for the Piperacillin/ tazobactam Nosocomial Pneumonia
Study Group. Piperacillin/tazobactam plus tobramycin versus ceftazidime plus tobramycin for
the treatment of patients with nosocomial lower respiratory tract infection. J Antimicrob
Chemother 1999; 43:389 ±397
79. Rello J, Mariscal D, March F, et al. Recurrent Pseudomonas aeruginosa pneumonia in ventilated
patients: relapse or reinfection? Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:912±916
80. Edson RS, Terrell CL. The aminoglycosides. Mayo Clin Proc 1999; 74:519 ±528
81. Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, et al. Optimizing aminoglycoside therapy for
nosocomial pneumonia caused by Gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 1999;
43:623± 629
82. Hilf M, Yu VL, Sharp J, et al. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia:
outcome correlations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989; 87:540 ±546
83. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Ceftazidime combined with a
short or long course of amikacin for empirical therapy of Gram-negative bacteremia in cancer
patients with granulocytopenia. N Engl J Med 1987; 317:1692±1698
84. Bodey GP, Jadeja L, Elting L. Pseudomonas bacteremia: retrospective analysis of 410 episodes.
Arch Intern Med 1985; 145:1621±1629
85. Vidal F, Mensa J, Almela M, et al. Epidemiology and outcome of Pseudomonas aeruginosa
bacteremia, with special emphasis on the influence of antibiotic treatment: analysis of 189
episodes. Arch Intern Med 1996; 156:2121±2126
86. Cometta A, Baumgartner JD, Lew D, et al. Prospective randomized comparison of imipenem
monotherapy with imipenem plus netilmicin for treatment of severe infections in nonneutropenic
patients. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38:1309 ±1313
87. Meyer KS, Urban C, Eagan JA, et al. Nosocomial outbreak of Klebsiella infection resistant to
late-generation cephalosporins. Ann Intern Med 1993; 119:353±358
88. Modakkas EM, Sanyal SC. Imipenem resistance in aerobic Gram-negative bacteria. J Chemother
1998; 10:97±101
89. Lu DC, Chang SC, Chen YC, et al. In vitro activities of antimicrobial agents, alone and in
combinations, against Burkholderia cepacia isolated from blood. Diagn Microbiol Infect Dis
1997; 28:187±191
90. Pitt TL, Kaufmann ME, Patel PS, et al. Type characterization and antibiotic susceptibility of
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia isolates from patients with cystic fibrosis in the United
Kingdom and the Republic of Ireland. J Med Microbiol 1996; 44:203±210
91. Carmeli Y, Troillet N, Eliopoulos GM, et al. Emergence of antibiotic-resistant Pseudomonas
aeruginosa: comparison of risks associated with different antipseudomonal agents. Antimicrob
Agents Chemother 1999; 43:1379 ±1382
92. Sieger B, Berman SJ, Geckler RW, et al. Empiric treatment of hospital-acquired lower
respiratory tract infections with meropenem or ceftazidime with tobramycin: a randomized study.
Crit Care Med 1997; 25:1663±1670
93. Brook I. Inoculum effect. Rev Infect Dis 1989; 11:361±368
94. Aldridge KE, Schiro DD. Anaerobic susceptibility testing: slight differences in inoculum size can
make a difference in minimum inhibitory concentrations. Diagn Microbiol Infect Dis 1994;
18:191±195
95. Jones RN, Barry AL, Thornsberry C. In vitro studies of meropenem. J Antimicrob Chemother
1989; 24(suppl A): 9±29
96. Lynch JP III. Combination antibiotic therapy is appropriate for nosocomial pneumonia in the
intensive care unit. Semin Respir Infect 1993; 8:268 ±284
97. Rahal JJ, Urban C, Horn D, et al. Class restriction of cephalosporin use to control total
cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella. JAMA 1998; 280:1233±1237
98. Barradell LB, Bryson HM. Cefepime: a review of its antibacterial activity, pharmacokinetic
properties and therapeutic use. Drugs 1994; 47:471±505
99. Hardin TC, Jennings TS. Cefepime. Pharmacotherapy 1994; 14:657± 668
100. Piddock LJV, Johnson M, Ricci V, et al. Activities of new fluoroquinolones against
fluoroquinolone-resistant pathogens of the lower respiratory tract. Antimicrob Agents Chemother
1998; 42:2956 ±2960
101. Wong-Beringer A, Beringer P, Lovett MA. Successful treatment of multidrug-resistant
Pseudomonas aeruginosa meningitis with high-dose ciprofloxacin. Clin Infect Dis 1997; 25:936
±937
102. MacGowan AP, Wootton M, Holt HA. The antibacterial efficacy of levofloxacin and
ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa assessed by combining antibiotic exposure and
bacterial susceptibility. J Antimicrob Chemother 1999; 43:345±349
103. Lode H, Wiley R, HoÈ ffken G, et al. Prospective randomized controlled study of
ciprofloxacin versus imipenem-cilastatin in severe clinical infections. Antimicrob Agents
Chemother 1987; 31:1491±1496
104. Peloquin CA, Cumbo TJ, Nix DE, et al. Evaluation of intravenous ciprofloxacin in patients
with nosocomial lower respiratory tract infections: impact of plasma concentrations, organism,
minimum inhibitory concentration, and clinical condition on bacterial eradication. Arch Intern
Med 1989; 149:2269 ±2273
105. Carratala J, Ferna ndez-Sevilla A, Tubau F, et al. Emergence of quinolone-resistant
Escherichia coli bacteremia in neutropenic patients with cancer who have received prophylactic
norfloxacin. Clin Infect Dis 1995; 20:557±560