Chapter 8 : Nonvolatile Anesthetic Agents

Anestesi umum tidak terbatas pada penggunaan agen inhalasi. Sejumlah obat yang
diberikan secara oral, intramuskular, dan pemberian intravena atau menghasilkan keadaan anestesi
dalam kisaran dosis terapeutiknya. Sedasi pra operasi, topik dari studi kasus bab ini, secara
tradisional dilakukan dengan memakai cara lewat oral atau intravena. Induksi anestesi pada pasien
dewasa biasanya melibatkan pemberian intravena, dan pengembangan krim EMLA (eutektik
[mudah dilelehkan] anestesi lokal), LMX (krim lidocaine polos 4% dan 5%), dan lidokain jeli 2%
(lihat Bab 14 ) Telah secara signifikan meningkatkan popularitas induksi intravena pada anak-
anak. Bahkan perawatan anestesi umum dapat dicapai dengan teknik anestesi intravena total (lihat
Pembahasan Kasus, Bab 46). Bab ini dimulai dengan tinjauan prinsip farmakokinetik dan
farmakodinamik, farmakologi dan bagaimana penerapannya pada kelas obat ini. Farmakologi
klinis beberapa agen anestesi disajikan: barbiturat, benzodiazepin, opioid, ketamin, etomidat,
propofol, dan droperidol.

FARMAKOKINETIKA

Seperti yang dijelaskan di Bab 7, farmakokinetik adalah studi tentang hubungan antara dosis
obat, konsentrasi dalam jaringan, dan waktu sejak pemberian. Secara sederhananya, ini
menggambarkan bagaimana tubuh mempengaruhi suatu obat. Farmakokinetik didefinisikan oleh
empat parameter: penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi. Penghapusan menyiratkan
penghilangan obat biotransformasi dan ekskresi. Clearance adalah pengukuran tingkat eliminasi.

Absorbsi
Ada banyak kemungkinan cara penyerapan obat sistemik: oral, sublingual, dubur, inhalasi,
transdermal, subkutan, intramuskular, dan intravena. Penyerapan, proses dimana obat
meninggalkan tempat administrasinya untuk memasuki aliran darah, dipengaruhi oleh
karakteristik fisik obat (kelarutan, pKa, dan konsentrasi) dan lokasi penyerapan (sirkulasi, pH, dan
luas permukaan). Penyerapan berbeda dari bioavailabilitas, yang merupakan fraksi obat yang tidak
berubah yang mencapai sirkulasi sistemik. Misalnya, nitrogliserin diserap dengan baik oleh saluran
cerna. Ini memiliki bioavailabilitas rendah bila diberikan secara oral, karena dimetabolisme secara
ekstensif oleh hati sebelum dapat mencapai sirkulasi sistemik dan miokardium (metabolisme hati
pertama-pass).
Administrasi lisan mudah dilakukan, ekonomis, dan relatif toleran terhadap kesalahan
dosis. Namun, hal ini tidak dapat diandalkan karena bergantung pada kerja sama pasien,
memperlihatkan bahwa obat tersebut ke metabolisme hati yang pertama, dan memungkinkan
gangguan dengan pH lambung, enzim, motilitas, makanan, dan obat-obatan lainnya.
Bentuk obat yang tidak terionisasi secara khusus diserap. Oleh karena itu, lingkungan asam
menguntungkan penyerapan obat asam (A- + H + AH), sedangkan lingkungan alkalin lebih
menyukai obat-obatan dasar (BH + H + + B). Terlepas dari pertimbangan ionisasi, luas permukaan
usus kecil dan besar memberi situs preferensi penyerapan sebagian besar obat dibandingkan
dengan perut.
Karena urat-urat dari mulut mengalir ke vena kava superior, penyerapan obat sublingual atau
bukal melewati metabolisme hati dan metabolisme pertama. Pemberian rektal merupakan alternatif
pengobatan oral pada pasien yang tidak kooperatif (misalnya, pasien anak-anak) atau tidak dapat
mentolerir konsumsi oral. Karena drainase vena rektum melewati jantung, metabolisme first-pass
kurang signifikan dibandingkan dengan penyerapan usus kecil. Penyerapan rektal bisa tidak
menentu, namun, dan banyak obat menyebabkan iritasi pada mukosa rektum. Penyerapan zat
inhalasi dibahas pada Bab 7.
Pemberian obat transdermal memiliki keuntungan penyerapan berkepanjangan dan terus
menerus dengan dosis obat total minimal. Stratum korneum berfungsi sebagai penghalang efektif
untuk semua kecuali obat terlarang lipid (misalnya, klonidin, nitrogliserin, skopolamin).
Injeksi parenteral mencakup rute administrasi subkutan, intramusclular, dan intravena.
Penyerapan subkutan dan intramuskular bergantung pada difusi dari tempat suntikan ke sirkulasi.
Laju difusi tergantung pada aliran darah ke daerah dan kendaraan pembawa (larutan diserap lebih
cepat dari suspensi). Sediaan yang mengiritasi bisa menyebabkan nyeri dan jaringan nekrosis.
Injeksi intravena benar-benar melewati proses penyerapan, karena obat tersebut ditempatkan
langsung ke aliran darah.
Distribusi
Distribusi memainkan peran kunci dalam farmakologi klinis karena ini merupakan penentu
utama konsentrasi obat end-organ. Distribusi obat terutama bergantung pada perfusi organ,
pengikatan protein, dan kelarutan lipid.
Setelah terserap, obat tersebut didistribusikan oleh aliran darah ke seluruh tubuh. Organ yang
sangat perfusi (vessel rich) mengkonsumsi obat dalam jumlah yang tidak proporsional
dibandingkan dengan organ yang kurang perfusi (kelompok otot, lemak, dan kelompok yang
miskin pembuluh darah). Jadi, meskipun total massa kelompok kaya bejana kecil, ini dapat
menjelaskan serapan obat awal yang substansial (Tabel 8-1).

Table 8–1. Komposisi Kelompok Jaringan, Massa Tubuh Relatif, dan Persentase Keluaran Jantung.

Tissue Composition Body Mass Cardiac Output

Group (%) (%)

Vessel-rich Brain, heart, liver, kidney, 10 75

endocrine glands

Muscle Muscle, skin 50 19

Fat Fat 20 6

Vessel-poor Bone, ligament, cartilage 20 0

Selama obat terikat pada protein plasma, obat ini tidak tersedia untuk dikonsumsi oleh
organ terlepas dari tingkat perfusi pada organ tersebut. Albumin sering mengikat obat asam
(misalnya barbiturat), sedangkan 1-acid glycoprotein (AAG) mengikat obat-obatan dasar
(anestetik lokal). Jika protein ini berkurang atau jika tempat pengikatan protein ditempati
(misalnya obat lain), jumlah obat bebas yang tersedia untuk pengambilan jaringan meningkat.
Penyakit ginjal, penyakit hati, gagal jantung kongestif kronis, dan keganasan menurunkan
produksi albumin. Trauma (termasuk operasi), infeksi, infark miokard, dan tingkat nyeri kronis
meningkatkan kadar AAG.
 Ketersediaan obat ke organ tertentu tidak menjamin penyerapan oleh organ tersebut.
Misalnya, permeasi sistem saraf pusat dengan obat terionisasi dibatasi oleh sel glikem
perikapillaris dan selubung ketat sel endotel, yang merupakan sawar darah otak. Molekul yang
larut dalam lipid dan non ionisasi lewat dengan bebas melalui membran lipid. Faktor lain, seperti
ukuran molekul dan pengikatan jaringan - terutama oleh paru-paru - juga dapat mempengaruhi
distribusi obat.

Setelah organ yang sangat perfusi jenuh saat distribusi awal, massa yang lebih besar dari
organ yang kurang perfusi terus mengambil obat dari aliran darah. Saat konsentrasi plasma turun,
beberapa obat meninggalkan organ yang sangat perfusi untuk menjaga keseimbangan. Redistribusi
ini dari kelompok vessel rich bertanggung jawab atas penghentian efek obat anestesi banyak.
Misalnya, terbangunnya efek thiopental bukan karena metabolisme atau ekskresi melainkan untuk
redistribusi obat dari otak ke otot. Sebagai akibat wajar, jika organ yang kurang perfusi jenuh dari
dosis obat berulang, redistribusi tidak dapat terjadi dan terbangun bergantung pada tingkat
eliminasi obat yang lebih tinggi. Dengan demikian, obat-obatan dengan aksi cepat seperti
thiopental dan fentanyl akan menjadi lebih lama setelah pemberian berulang kali atau bila diberi
dosis tunggal yang besar.

Volume yang jelas dimana obat telah didistribusikan disebut volume distribusinya (Vd) dan
ditentukan dengan membagi dosis obat yang diberikan oleh konsentrasi plasma yang dihasilkan:

Perhitungan ini diperumit oleh kebutuhan untuk menyesuaikan efek eliminasi obat dan
redistribusi terus-menerus. Vd kecil menyiratkan pengurungan relatif obat ke ruang intravaskular,
yang menyebabkan konsentrasi plasma tinggi (misalnya, Vd pancuronium = 10 L pada orang
dengan berat 70 kg). Penyebab Vd kecil termasuk pengikatan protein atau ionisasi tinggi. Di sisi
lain, Vd yang terlihat bisa melebihi total air tubuh (kira-kira 40 L). Penjelasan untuk ini termasuk
kelarutan tinggi atau pengikatan obat dalam jaringan selain plasma (misalnya, Vd fentanil = 350
L). Oleh karena itu, Vd tidak mewakili volume nyata melainkan mencerminkan volume plasma
yang diperlukan untuk memperhitungkan konsentrasi plasma yang diamati.
Biotransformasi
Biotransformasi adalah perubahan substansi dengan proses metabolisme. Hati adalah organ
utama biotransformasi. Produk akhir biotransformasi biasanya-tapi tidak harus-tidak aktif dan
larut dalam air. Properti yang terakhir memungkinkan ekskresi oleh ginjal.
Metabolik biotransformasi dapat dibagi menjadi reaksi fase I dan fase II. Reaksi fase I
mengubah obat induk menjadi metabolit polar lebih banyak melalui oksidasi, reduksi, atau
hidrolisis. Reaksi fase II (konjugasi) obat induk atau metabolit fase I dengan substrat endogen
(misalnya asam glukuronat) untuk membentuk produk akhir yang sangat polar yang dapat
dihilangkan dalam urin. Meskipun ini biasanya merupakan proses sekuensial, metabolit fase I
dapat diekskresikan tanpa menjalani biotransformasi fase II, dan reaksi fase II dapat mendahului
reaksi fase I.
Clearence hepatik adalah tingkat eliminasi obat akibat biotransformasi hati. Lebih khusus
lagi, pembersihan adalah volume plasma yang dibersihkan dari obat per unit waktu dan dinyatakan
sebagai mililiter per menit. Pembersihan hati tergantung pada aliran darah hepar dan fraksi obat
dikeluarkan dari darah oleh hati (rasio ekstraksi hati). Obat yang dibersihkan secara efisien oleh
hati memiliki rasio ekstraksi hati yang tinggi, dan pembersihannya sebanding dengan aliran darah
hepar. Di sisi lain, obat-obatan dengan rasio ekstraksi hati rendah dibersihkan dengan baik oleh
hati, dan pembersihannya dibatasi oleh kapasitas sistem enzim hati. Oleh karena itu, efek penyakit
hati pada farmakokinetik obat tergantung pada rasio ekstraksi hati obat dan kecenderungan
penyakit untuk mengubah aliran darah hepatik atau fungsi hepatoselular.

Excretion
Ginjal adalah organ utama ekskresi. Obat bebas protein terikat secara bebas dari plasma
ke dalam filtrat glomerulus. Fraksi obat yang tidak diionisasi diserap kembali ke dalam tubulus
ginjal, sedangkan bagian terionisasi diekskresikan dalam urin. Dengan demikian, perubahan pH
urin bisa mengubah ekskresi ginjal. Ginjal juga secara aktif mengeluarkan beberapa obat.
Pembersihan ginjal adalah tingkat eliminasi obat dari ekskresi ginjal. Gagal ginjal mengubah
farmakokinetik banyak obat dengan mengubah ikatan protein, volume distribusi, dan tingkat
pembersihan.
 Relatif sedikit obat tergantung pada ekskresi empedu, karena biasanya diserap kembali ke
dalam usus dan akibatnya dikeluarkan dalam urin. Efek toksik yang tertunda dari beberapa obat
(misalnya fentanil) mungkin disebabkan oleh resirkulasi enterohepatik ini. Paru-paru bertanggung
jawab atas ekskresi agen volatil, seperti anestesi inhalasi (lihat Bab 7).

Kompartemen Model
Model kompartemen menawarkan cara sederhana untuk menandai distribusi dan
penghapusan obat-obatan dalam tubuh. Kompartemen dapat dikonseptualisasikan sebagai
kelompok jaringan yang memiliki farmakokinetik serupa. Misalnya, plasma dan kelompok kaya
bejana bisa mewakili kompartemen sentral, sedangkan otot, lemak, dan kulit bisa mewakili
kompartemen perifer. Namun, harus ditekankan bahwa kompartemen bersifat konseptual dan tidak
mewakili jaringan sebenarnya.
Dua model kompartemen berkorelasi baik dengan fase distribusi dan eliminasi banyak
obat (Gambar 8-1). Setelah bolus intravena, konsentrasi obat plasma akan segera meningkat.
Penurunan cepat dalam konsentrasi plasma, yang disebut fasa distribusi atau fase alfa (), sesuai
dengan redistribusi obat dari plasma dan kelompok komplemen padat kapal dari kompartemen
pusat ke jaringan kompartemen yang kurang perfusi. Karena distribusi melambat, penghapusan
obat dari kompartemen pusat bertanggung jawab atas penurunan konsentrasi plasma yang terus
berlanjut namun kurang tajam, yang disebut tahap eliminasi atau fase beta (). Waktu paruh
eliminasi obat sebanding dengan volume distribusi (Vd) dan berbanding terbalik dengan laju
pembersihan. Kurva konsentrasi plasma dari banyak obat lebih baik dicirikan oleh model tiga
kompartemen yang terdiri dari kompartemen sentral dan dua kompartemen perifer.
Dua model kompartemen menunjukkan fase distribusi (fase) dan fase eliminasi (fase). Selama
fase distribusi, obat bergerak dari kompartemen sentral ke kompartemen perifer. Fase eliminasi
terdiri dari metabolisme dan ekskresi.

Konsentrasi plasma (Cp) setelah pemberian bolus obat dapat dinyatakan dengan persamaan
triexponential:

Dimana Cp (t) sama dengan konsentrasi plasma pada waktu t, dan A, B, dan C adalah
koefisien pecahan yang menunjukkan kontribusi relatif masing-masing dari tiga konstanta laju
hibrida (sesuai dengan waktu paruh distribusi yang cepat, ke distribusi lambat setengah- Hidup,
dan paruh eliminasi terminal). Karena koefisien fraksional menghitung jumlah yang setiap paruh
berkontribusi terhadap penurunan konsentrasi obat secara keseluruhan, sama pentingnya dengan
separuh kehidupan dalam memprediksi penghentian tindakan obat. Misalnya, obat x mungkin
memiliki waktu paruh distribusi dan eliminasi yang lebih lama daripada obat y, namun konsentrasi
plasmanya bisa turun lebih cepat jika koefisien distribusi fraksinya (A) lebih besar. Dengan kata
lain, konsentrasi plasma obat dengan waktu paruh yang lama mungkin akan turun dengan cepat
jika distribusi menyumbang sebagian besar penurunan dan eliminasi merupakan kontributor yang
relatif tidak signifikan. Oleh karena itu, tingkat pemulihan klinis dari obat tidak dapat diprediksi
oleh waktu paruh saja.

Tingkat distribusi dan biotransformasi biasanya dapat dijelaskan dalam bentuk kinetika
orde pertama. Dengan kata lain, fraksi konstan atau persentase obat didistribusikan atau
dimetabolisme per unit waktu, terlepas dari konsentrasi plasma. Misalnya, 10% obat
biotransformasi per jam apakah konsentrasi plasma adalah 10 atau 100 g / mL. Jika konsentrasi
obat melebihi kapasitas biotransformasi, bagaimanapun, maka jumlah obat yang konstan dapat
dimetabolisme per satuan waktu (kinetika orde-nol). Dengan menggunakan contoh serupa, 500 g
obat dapat dimetabolisme setiap jam terlepas dari apakah konsentrasi plasma 10 atau 100 g / mL.
Metabolisme alkohol dapat diprediksi dengan kinetika dengan urutan nol

FARMACODINAMIKA
Farmakodinamik adalah studi tentang efek sistem obat terapeutik dan beracun dari obat-
obatan (bagaimana obat mempengaruhi tubuh). Tingkat efek ini menentukan rasio kemanjuran,
potensi, dan terapi obat. Farmakodinamik juga bertanya ke mekanisme tindakan, interaksi obat,
dan hubungan aktivitas struktur. Memahami kurva dosis-respons dan reseptor obat menyediakan
kerangka kerja untuk membantu menjelaskan beragam parameter farmakodinamik ini.

Kurva Dosis-Respon.

Kurva dosis-dosis menunjukkan hubungan antara dosis obat dan efek farmakologis.
Dosis obat atau konsentrasi plasma steady-state diplot pada absis (sumbu x) dan diwakili dalam
skala linier (Gambar 8-2A) atau logaritmik (Gambar 8-2B). Efek farmakologis diplot pada sumbu
ordinat (y axis) dalam satuan absolut (Gambar 8-2A) atau sebagai fraksi efek maksimal (Gambar
8-2B). Posisi kurva respons dosis sepanjang absis adalah indikasi potensi obat. Efek maksimal
obat berkaitan dengan khasiatnya. Kemiringan kurva respons dosis mencerminkan karakteristik
pengikat reseptor. Pengaruh farmakokinetik pada kurva dosis-respons dapat diminimalkan dengan
mempelajari hubungan konsentrasi darah dengan respon farmakologis
Figure 8–2.

Bentuk kurva dosis-respons bergantung pada apakah konsentrasi plasma dosis atau steady-state
(Ccpss) diplot pada skala linier (A) atau logaritmik (B). MAP, berarti tekanan arteri.
dosis efektif median (ED50) adalah dosis obat yang dibutuhkan untuk menghasilkan efek yang
diberikan pada 50% populasi. Perhatikan bahwa ED50 bukan dosis yang dibutuhkan untuk
menghasilkan satu setengah efek maksimal. ED50 anestesi inhalasi sama dengan konsentrasi alveolar
minimum (lihat Bab 7). Dosis mematikan rata-rata (LD50) adalah dosis yang menyebabkan kematian
pada 50% populasi terpapar pada dosis tersebut. Indeks terapeutik adalah rasio dosis mematikan
median terhadap dosis efektif median (LD50: ED50).

Reseptor obat
 Reseptor obat adalah makromolekul - biasanya protein yang dimasukkan ke dalam
membran sel yang berinteraksi dengan obat untuk menengahi perubahan intraselular karakteristik.
Mekanisme kerja beberapa obat (tidak semua) bergantung pada interaksi dengan reseptor. Zat
endogen (misalnya, hormon) atau zat eksogen (misalnya obat-obatan) yang secara langsung
mengubah fungsi sel dengan mengikat reseptor disebut agonis. Antagonis juga mengikat reseptor
tapi tidak menyebabkan efek langsung pada sel. Efek farmakologis obat antagonis bergantung pada
ketidakmampuan zat agonis selanjutnya untuk mengaktifkan reseptor.

Antagonis kompetitif mengikat secara reversibel ke reseptor dan dapat digantikan oleh
konsentrasi agonis yang lebih tinggi. Antagonis yang tidak kompetitif (irreversible) mengikat
reseptor dengan afinitas sedemikian rupa sehingga bahkan agonis konsentrasi tinggi tidak dapat
membalik blokade reseptor. Persaingan dua obat untuk reseptor yang sama merupakan salah satu
sumber interaksi obat

Reseptor mempengaruhi fungsi sel baik secara langsung (misalnya dengan mengubah
fluks ion transmembran) atau dengan mengendalikan produksi molekul peraturan lain (misalnya,
pembawa pesan kedua siklik adenosin monofosfat). Variabilitas individu dalam menanggapi
ikatan reseptor merupakan penyebab signifikan ketidakkonsistenan respons obat. Aktivasi reseptor
yang terus berlanjut sering menyebabkan hiperaktif, sedangkan kurangnya stimulasi menghasilkan
hiperaktivitas. Struktur kimia menentukan tingkat afinitas antara obat dan reseptor (hubungan
struktur-aktivitas). Perubahan kecil dalam konfigurasi molekuler dapat memiliki efek dramatis
pada farmakologi klinis.