PENGENALAN ANTIGEN TERHADAP IMUNITAS ADAPTIF

MAKALAH
Untuk Memenuhi Tugas Matakuliah Imunologi
yang Dibimbing oleh Dr. Sri Rahayu Lestari, M.Si

Oleh
Kelompok 5/Offering GHI-Kesehatan 2015
Awalia Siska Puji Lestari (150342605762)
Dyta Adilya (150342602105)
Qurin Nikmaturrohana (150342606771)

UNIVERSITAS NEGERI MALANG

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
JURUSAN BIOLOGI
Oktober 2018

i
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT, yang senantiasa

memberikan rahmat, taufiq, serta hidayah-Nya, sehingga kami dapat
menyelesaikan makalah Imonologi yang berjudul “Pengenalan Antigen terhadap
Sistem Imun Adaptif” dengan tepat waktu, guna melengkapi tugas matakuliah
Imunologi. Dalam pembuatan makalah ini, tentunya kami mendapat bantuan dari
berbagai pihak baik secara langsung maupun tidak langsung. Oleh karena itu,
dengan segala kerendahan hati, kami ucapkan terima kasih kepada :
1. Allah SWT yang telah memberikan rahmat dan hidayahnya dalam pembuatan
makalah ini.
2. Dosen pembimbing yang senantiasa memberikan tambahan ilmu dan
dukungan sehingga pembuatan makalah ini dapat berjalan dengan lancar.
3. Orang tua kami yang senantiasa memberikan dukungan dan doa.
4. Semua teman yang telah menemani dalam suka dan duka selama pembuatan
makalah ini.
Semoga dengan adanya makalah ini dapat memberikan manfaat bagi pembaca
untuk menambah wawasan dan pengetahuan.

Malang, Oktober 2018

Penulis

ii
iii
 BAB I
PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Reseptor antigen berperan penting dalam pematangan limfosit dari

progenitor dan di semua respon imun adaptif. Pada imunitas adaptif, limfosit naif
mengenali antigen untuk memulai respons, dan sel T efektor dan antibodi
mengenali antigen untuk menjalankan fungsinya. Limfosit B dan T
mengekspresikan reseptor berbeda yang mengenali antigen: antibodi yang terikat
membran pada sel B dan reseptor sel T (TCR) pada limfosit T. Fungsi utama
reseptor seluler dalam sistem kekebalan, seperti pada sistem biologis lainnya,
yakni untuk mendeteksi rangsangan eksternal (antigen, reseptor antigen dari
sistem imun adaptif) dan memicu respons sel-sel di mana reseptor diekspresikan.
Untuk mengenali berbagai macam antigen yang berbeda, reseptor limfosit
antigen harus dapat mengikat dan membedakan antara banyak struktur kimia yang
sering berkaitan erat. Reseptor antigen didistribusikan secara klonal, yang berarti
bahwa setiap klon limfosit spesifik untuk antigen yang berbeda dan memiliki
reseptor unik, berbeda dari reseptor dari semua klon lainnya. Jumlah total klon
limfosit yang berbeda sangat besar, dan seluruh koleksi ini membentuk repertoar
kekebalan tubuh. Meskipun setiap klon limfosit B atau limfosit T mengenali
antigen yang berbeda, reseptor antigen mengirimkan sinyal biokimia yang pada
dasarnya sama di semua limfosit dan tidak terkait dengan spesifisitas. Keragaman
pengenalan antigen menyiratkan adanya banyak reseptor protein antigen yang
berbeda secara struktural, lebih dari yang dapat dikodekan dalam genom warisan
(germline). Oleh karena itu, mekanisme khusus harus ada untuk menghasilkan
keragaman ini.
B. Rumusan Masalah
Adapun rumusan masalah dari makalah ini adalah sebagai berikut.
1. Bagaimanakah struktur reseptor antigen limfosit?
2. Bagaimanakah reseptor antigen pada limfosit mengenali antigen yang
sangat beragam?
3. Bagaimanakah keragaman reseptor antigen yang dihasilkan selama proses
perkembangan limfosit?
4. Bagaimanakah tahapan pematangan dan seleksi dari limfosit B dan T?

1
C. Tujuan
Adapun tujuan dari makalah ini adalah sebagai berikut.
1. Mengetahui struktur reseptor antigen pada limfosit.
2. Mengetahui mekanisme pengenalan reseptor limfosit antigen terhadap
antigen yang sangat beragam.
3. Mengetahui perbedaan dalam pengenalan pada reseptor antigen pada sel B
dan sel T.
4. Mengetahui keragaman struktur reseptor antigen yang dihasilkan selama
proses perkembangan limfosit.

BAB II
PEMBAHASAN

2
B. Perkembangan Repertoir Imun

Seperti yang diprediksi dalam hipotesis klonal, terdapat banyak klon

limfosit dengan kekhususan yang berbeda, yakni sekitar 10 9. Klon ini muncul
sebelum adanya interaksi dengan antigen. Tidak ada gen yang cukup dalam
genom manusia untuk setiap reseptor yang dapat disandikan oleh gen yang
berbeda. Bahkan, sistem kekebalan tubuh telah mengembangkan mekanisme
untuk menghasilkan reseptor antigen yang sangat beragam dari sejumlah gen
warisan yang jumlahnya terbatas. Generasi reseptor yang beragam sangat terkait
erat dengan proses pematangan limfosit B dan T.
Proses pematangan limfosit pertama menghasilkan sejumlah besar sel,
dimana masing-masing sel tersebut memiliki reseptor antigen yang berbeda dan
kemudian mempertahankan sel-sel dengan reseptor yang berguna. Generasi
sebanyak beberapa miliar reseptor adalah proses molekuler yang tidak dapat
dipengaruhi oleh apa yang dikenal oleh reseptor, karena pengenalan hanya dapat
terjadi setelah pembentukan dan ekspresi reseptor. Setelah reseptor antigen ini
diekspresikan pada pengembangan limfosit, proses seleksi ikut berperan yang
mempromosikan kelangsungan hidup sel dengan reseptor yang dapat mengenali
antigen, seperti antigen mikroba, dan menghilangkan sel yang tidak dapat
mengenali antigen pada individu atau yang berpotensi menimbulkan bahaya.

1. Pengembangan Limfosit

Perkembangan limfosit dari sel induk sumsum tulang melibatkan

komitmen progenitor hematopoietik terhadap garis turunan sel B atau T,
proliferasi progenitor ini, penataan ulang dan ekspresi gen reseptor antigen, dan
peristiwa seleksi untuk mempertahankan dan memperluas sel yang
mengekspresikan reseptor antigen berguna yang potensial. Langkah-langkah
dalam pematangan limfosit dapat dilihat pada Gambar 4.10. Langkah-langkah ini
umum untuk limfosit B dan T, meskipun limfosit B matang di sumsum tulang dan
limfosit T matang di timus. Setiap proses yang terjadi selama pematangan limfosit
memainkan peran khusus dalam pembentukan repertoar limfosit.

3
 Gambar 4.10. Langkah-langkah dalam pematangan limfosit. Selama pematangan mereka,
limfosit B dan T melalui siklus proliferasi dan ekspresi protein reseptor antigen oleh
rekombinasi gen. Sel-sel yang gagal mengekspresikan reseptor fungsional utuh mati oleh
apoptosis, karena mereka tidak menerima sinyal kelangsungan hidup yang diperlukan. Pada
akhir proses, sel-sel menjalani seleksi positif dan negatif. Limfosit yang ditunjukkan
mungkin B atau sel T.

 Pematangan progenitor limfoid umum di sumsum tulang menghasilkan

komitmen terhadap sel B atau garis sel T. Komitmen ini terkait dengan
aktivasi beberapa faktor transkripsi spesifik garis keturunan dan peningkatan
aksesibilitas gen Ig (Imunoglobulin) dan TCR (T Cell Reseptor) ke mesin
rekombinasi gen.

 Perkembangan limfosit mengalami proliferasi pada beberapa tahap

selama pematangannya. Proliferasi dari limfosit yang berkembang
diperlukan untuk memastikan bahwa jumlah sel yang memadai akan tersedia
untuk mengekspresikan reseptor antigen dan matang menjadi limfosit yang
fungsional. Kelangsungan hidup dan proliferasi prekursor limfosit awal
dirangsang terutama oleh faktor pertumbuhan interleukin-7 (IL-7), yang
diproduksi oleh sel-sel stroma di sumsum tulang dan thymus. IL-7

4
 mempertahankan dan memperluas jumlah progenitor limfosit (progenitor sel
T pada manusia, dan prekursor B dan sel T pada tikus) sebelum mereka
mengekspresikan reseptor antigen, sehingga menghasilkan kumpulan besar
sel di mana reseptor antigen yang beragam dapat dihasilkan. Perluasan
proliferasi yang lebih besar dari garis keturunan sel B dan T terjadi setelah
limfosit yang berkembang telah menyelesaikan penataan ulang reseptor
antigen reseptor pertama dan menyusun reseptor preantigen. Langkah ini
adalah pemeriksaan pengendalian mutu dalam perkembangan limfosit yang
memastikan ketetapan sel dengan reseptor fungsional.

 Limfosit dipilih pada beberapa langkah selama pematangannya untuk

mempertahankan kekhususan yang bermanfaat. Seleksi didasarkan pada
ekspresi komponen reseptor antigen utuh dan apa yang mereka kenali.
Kegagalan dalam menghasilkan reseptor antigen diakibatkan karena adanya
kesalahan selama proses rekombinasi gen. Oleh karena itu, check point
diperlukan untuk memilih bahwa hanya sel dengan reseptor antigen
fungsional yang utuh untuk bertahan hidup dan berproliferasi.
Prelymphocytes dan immature limfosit yang gagal untuk mengekspresikan
reseptor antigen mati oleh apoptosis.

Pengaturan ulang gen dalam limfosit berkembang secara acak

menghasilkan reseptor antigen dengan kekhususan yang sangat beragam.
Beberapa di antaranya mungkin tidak mampu mengenali antigen dalam individu,
misalnya jika TCR terjadi spesifik untuk molekul MHC yang tidak ada pada
individu. Untuk mepertahankan sel T yang akan fungsional, sel T yang belum
matang dipilih untuk bertahan hidup hanya jika mereka mengenali molekul MHC
di timus. Proses ini, yang disebut seleksi positif, memastikan bahwa sel-sel yang
matang sempurna akan mampu mengenali antigen yang ditampilkan oleh molekul
MHC yang sama pada APC (yang merupakan satu-satunya molekul MHC yang
biasanya ditemukan sel-sel ini). Reseptor antigen lain dapat mengenali peptida
protein diri. Oleh karena itu, proses seleksi lain diperlukan untuk menghilangkan
limfosit yang berpotensi berbahaya dan mencegah perkembangan respon
autoimun. Mekanisme yang menghilangkan limfosit B dan T yang sangat self-

5
reaktive (mengenali peptida protein diri sendiri) merupakan seleksi negatif.
Proses pematangan dan seleksi limfosit B dan T berbagi beberapa fitur penting
tetapi juga berbeda dalam banyak hal. Dimulai dengan peristiwa sentral yang
umum untuk kedua garis keturunan yakni rekombinasi dan ekspresi gen reseptor
antigen.

2. Produksi Reseptor Antigen yang Beragam

Pembentukan gen fungsional yang menyandikan reseptor antigen limfosit

B dan T diinisiasi oleh rekombinasi somatik segmen gen yang mengkode variabel
region pada reseptor, dimana selama proses ini dihasilkan keragaman.

Gen Reseptor Antigen yang Diwariskan

Sel induk hematopoietik di sumsum tulang dan Progenitor limfoid awal

mengandung gen Ig dan TCR dalam germline. Dalam konfigurasi ini, lokus
rantai-berat (heavy chain) dan rantai ringan light chain Ig dan rantai TCR α-dan
rantai β masing-masing mengandung beberapa segmen variable (V) segmen gen,
berjumlah sekitar 30-45, dan satu atau beberapa daerah constant (C) gen. Struktur
tersebut dapat dilihat pada Gambar 4.11. Diantara gen V dan C terdapat beberapa
kelompok sekuens pengkodean pendek yang disebut diversity (D) dan joining (J)
segmen gen. (Semua lokus gen reseptor antigen mengandung V, J, dan gen C,
tetapi hanya Ig rantai berat (heavy chain) dan rantai TCR β-chain yang
mengandung segmen gen D).

6
 Gambar 4.11. Organisasi germinal dari lokus reseptor gen antigen. Dalam germline,
warisan gen reseptor antigen yang diwariskan mengandung segmen pengkode (ekson,
ditampilkan sebagai blok berwarna dengan berbagai ukuran) yang dipisahkan oleh
segmen yang tidak diekspresikan (intron, ditampilkan sebagai bagian abu-abu). Setiap
immunoglobulin (Ig) rantai berat konstan (C) daerah dan T cell receptor (TCR) wilayah
C terdiri dari beberapa ekson yang menyandikan domain dari wilayah C; organisasi
ekson Cμ dalam lokus rantai berat Ig ditampilkan sebagai contoh. Diagram
menggambarkan lokus reseptor antigen pada manusia; organisasi dasarnya sama di
semua spesies, meskipun urutan dan jumlah segmen gen yang tepat dapat bervariasi.
Ukuran segmen dan jarak antara mereka tidak tertarik pada skala. D, Diversity; J,
Joining; L, Leader (hamparan kecil nukleotida yang mengkodekan peptida yang
memandu protein melalui retikulum endoplasma dan dibelah dari protein matang); V,
variable.

Rekombinasi Somatik dan Ekspresi Gen Reseptor Antigen

Tanggung jawab dari progenitor limfosit untuk menjadi limfosit B

dikaitkan dengan rekombinasi segmen gen yang dipilih secara acak di lokus rantai
berat (heavy chain) Ig - segmen gen D pertama dengan satu segmen J. Diikuti oleh
penataan ulang segmen V ke kompleks DJ yang menyatu, dapat dilihat pada

7
Gambar 4.12. Dengan demikian, sel B yang saat ini berkembang memiliki ekson
VDJ yang direkombinasi dalam lokus rantai berat (heavy chain). Gen ini
ditranskripsikan, dan dalam transkrip primer, ekson VDJ disambung ke ekson C-
region dari rantai μ, paling banyak 5′ region C, untuk membentuk μ messenger
RNA (mRNA) lengkap. μ mRNA ditranslasi untuk menghasilkan µ rantai berat
(heavy chain), yang merupakan Ig pertama protein disintesis selama pematangan
sel B. Pada dasarnya, urutan yang sama dari rekombinasi DNA dan
penyambungan RNA mengarah pada produksi rantai ringan dalam sel B, kecuali
bahwa rantai-rantai ringan tidak memiliki segmen D, sehingga ekson V region
mengkombinasikan kembali secara langsung dengan segmen J. Penataan ulang
gen TCR rantai-α dan rantai-β dalam limfosit T adalah mirip dengan masing-
masing rantai Ig L dan H.

Gambar 4.12. Rekombinasi dan ekspresi gen immunoglobulin (Ig). Ekspresi rantai berat Ig
melibatkan dua peristiwa rekombinasi gen (D-J bergabung, diikuti dengan bergabung
dengan wilayah V ke kompleks DJ, dengan penghapusan dan hilangnya segmen gen
intervening). Gen rekombinan ditranskripsikan, dan kompleks VDJ disambung ke ekson
wilayah C dari RNA rantai berat pertama (yang μ), untuk menghasilkan μ messenger RNA
(mRNA). MRNA diterjemahkan untuk menghasilkan μ protein rantai berat. Rekombinasi

8
gen reseptor antigen lainnya — yaitu, rantai ringan Ig dan rantai reseptor sel T (TCR) α dan
β — pada dasarnya mengikuti urutan yang sama, kecuali bahwa dalam loki yang tidak
memiliki segmen D (rantai ringan Ig dan TCR α), gen V mengkombinasikan kembali secara
langsung dengan segmen gen J.

Mekanisme Rekombinasi V (D) J

Rekombinasi somatik V dan J, atau V, D, dan J, segmen gen dimediasi

oleh enzim spesifik limfoid, VDJ rekombinase, dan enzim tambahan, yang
sebagian besar bukan limfosit spesifik dan terlibat dalam perbaikan
kerusakan DNA beruntai ganda yang diperkenalkan oleh rekombinase. VDJ
rekombinase terdiri dari protein recombination-activating gene 1 dan 2 (RAG-1
dan RAG-2). Ia mengenali sekuens DNA yang mengapit semua segmen gen
reseptor antigen V, D, dan J. Sebagai hasil dari pengenalan ini, rekombinase
membawa dua segmen gen Ig atau TCR berdekatan dan memotong DNA di situs
tertentu. DNA yang rusak kemudian diperbaiki oleh ligase, menghasilkan
rekombinasi ekson VJ atau VDJ lengkap tanpa segmen DNA pengganggu
(intervening DNA), dapat dilihat pada Gambar 4.12.

Rekombinasi VDJ diekspresikan hanya padalimfosit B dan T yang belum

matang. Meskipun enzim yang sama dapat memediasi rekombinasi semua gen Ig
dan TCR, gen-gen rantai-berat dan gen-gen rantai-ringan utuh diatur kembali dan
diekspresikan hanya dalam sel B, dan gen TCR α dan β diatur kembali dan
diekspresikan hanya dalam sel T. Kekhususan garis keturunan dari penyusunan
ulang gen reseptor tampaknya terkait dengan ekspresi faktor transkripsi spesifik
garis keturunan. Dalam sel B, faktor transkripsi spesifik garis keturunan
"membuka" lokus gen Ig pada tingkat kromatin tetapi tidak pada lokus TCR,
sedangkan dalam perkembangan sel T, regulator transkripsi membantu membuka
lokus TCR, tetapi bukan lokus Ig. Lokus-lokus yang "terbuka" adalah lokus yang
dapat diakses oleh rekombinase.

Generasi Ig dan Keragaman TCR

Keragaman reseptor antigen diproduksi oleh penggunaan kombinasi yang berbeda

dari segmen gen V, D, dan J dalam berbagai klon limfosit (disebut keragaman

9
kombinatorial) dan bahkan lebih oleh perubahan urutan nukleotida yang
diperkenalkan pada persimpangan penggabungan kembali segmen gen V, D, dan J
(disebut keragaman junctional), dapat dilihat pada Gambar 4.13. Keragaman
kombinatorial dibatasi oleh jumlah segmen gen V, D, dan J yang tersedia, tetapi
keragaman junctional hampir tidak terbatas. Keragaman junctional dihasilkan oleh
tiga mekanisme, yang menghasilkan lebih banyak urutan daripada yang terdapat
dalam gen germline:

 Eksonuklease dapat menghilangkan nukleotida dari segmen gen V, D, dan

J di lokasi rekombinasi.

 Enzim limfosit spesifik yang disebut terminal deoxyribonucleotidyl

transferase (TdT) mengkatalisis penambahan acak nukleotida yang bukan
bagian dari gen germline ke persimpangan antara segmen V dan D dan
segmen D dan J, membentuk apa yang disebut daerah N.

 Selama tahap peralihan dalam proses rekombinasi V (D) J, sebelum rusak

pada DNA yang diperbaiki, dapat dihsilkan urutan DNA yang menjorok,
yang kemudian diisi, membentuk nukleotida P, memperkenalkan lebih
banyak variabilitas di lokasi rekombinasi .

Sebagai hasil dari mekanisme ini, urutan nukleotida di lokasi rekombinasi

V (D) J pada gen antibodi atau TCR dalam satu klon limfosit berbeda dari urutan
di V (D) J situs antibodi atau molekul TCR yang dibuat oleh setiap klon lainnya.
Sekuen junctional ini dan segmen D dan J mengkode asam amino pada loop
CDR3, yang disebutkan sebelumnya sebagai variabel CDR paling banyak dan
yang paling penting untuk pengenalan antigen. Dengan demikian, keragaman
junctional memaksimalkan variabilitas di bagian antibodi dan TCR yang
mengenali antigen. Dalam proses menciptakan keragaman junctional, banyak gen
dapat diproduksi dengan urutan yang tidak dapat mengkode protein, sehingga
tidak bermanfaat. Risiko menghasilkan gen yang nonfungsional juga merupakan
alasan mengapa proses pematangan limfosit mengandung checkpoints di mana
hanya sel-sel dengan reseptor yang berguna yang dipilih untuk bertahan hidup.

10
 Gambar 4.13. Mekanisme keragaman reseptor antigen. Keanekaragaman dalam
imunoglobulin dan reseptor sel T dihasilkan oleh kombinasi acak dari segmen gen V, D, dan
J, yang dibatasi oleh jumlah segmen ini dan dengan penghapusan dan penambahan
nukleotida pada sambungan V-J atau V-D-J, yang hampir tidak terbatas. Jumlah segmen
gen mengacu pada jumlah rata-rata dari gen fungsional (yang diketahui diekspresikan
sebagai RNA atau protein) pada manusia. Keragaman junctional memaksimalkan variasi di
wilayah CDR3 dari protein reseptor antigen, karena CDR3 mencakup persimpangan di
lokasi rekombinasi V-J dan V-D-J. Kontribusi yang diperkirakan dari mekanisme ini untuk
ukuran potensial dari B matang dan repertoar sel T ditampilkan. Juga, keragaman
ditingkatkan oleh kemampuan rantai berat dan ringan Ig yang berbeda, atau rantai reseptor
sel T berbeda (TCR) α dan β, untuk bergabung dalam sel yang berbeda, membentuk
reseptor yang berbeda (tidak ditunjukkan). Meskipun batas atas pada jumlah protein
imunoglobulin (Ig) dan TCR yang dapat diekspresikan sangat besar, setiap individu
mengandung hanya pada urutan 107 klon sel B dan sel T dengan kekhususan dan reseptor
yang berbeda; dengan kata lain, hanya sebagian kecil dari potensi repertoar yang benar-
benar dapat diekspresikan. (Dimodifikasi dari Davis MM, Bjorkman PJ:
Gen reseptor antigen sel-T dan pengenalan sel-T. Nature 334: 395-402, 1988.)

11