Tujuan terapi

Hasil yang diharapkan dari manajemen anemia adalah:

 meningkatkan kapasitas pembawa oksigen
 mengurangi tanda dan gejala anemia
 meningkatkan kualitas hidup pasien
 mengurangi kebutuhan akan transfusi darah
Pencapaian tujuan ini membutuhkan kombinasi ESA dan suplementasi besi untuk mempromosikan dan
mempertahankan eritropoiesis. Hb adalah parameter pemantauan yang lebih disukai untuk produksi sel
darah merah, karena tidak seperti Hct, konsentrasinya tidak terpengaruh oleh kondisi penyimpanan
darah dan instrumentasi yang digunakan untuk analisis. Tabel 29-8 daftar indeks Hb dan besi untuk pasien
CKD nondialysis dan dialisis tergantung seperti yang disarankan oleh KDOQI dan pedoman KDIGO.

Target Hemoglobin dan Penggunaan ESA

Inisiasi terapi ESA harus dipertimbangkan pada semua pasien CKD ketika Hb antara 9 dan 10 g / dL (90
dan 100 g / L; 5,59 dan 6,21 mmol / L) dan pada pasien nondialysis ketika kriteria tambahan berikut
terpenuhi:
a. tingkat penurunan Hb menunjukkan kemungkinan membutuhkan transfusi RBC
b. mengurangi risiko alloimunisasi dan / atau risiko terkait transfusi RBC lainnya
Menurut label untuk ESA yang tersedia, dosis ESA harus dikurangi ketika Hb di atas 10 g / dL (100 g / L;
6,21 mmol / L) pada pasien CKD tidak menerima dialisis atau di atas 11 g / dL (110 g / L; 6,83 mmol / L)
pada pasien yang menerima dialisis. Ini berbeda dengan KDOQI dan rekomendasi KDIGO terbaru. Pada
tanggal 1 November 2011, Pusat Layanan Medicare dan Medicaid (CMS) menghapus persyaratan bahwa
penyedia dialisis mempertahankan tingkat Hb di atas 10 g / dL (100 g / L; 6,21 mmol / L) karena tidak ada
tingkat Hb yang lebih rendah terbukti aman untuk pasien dirawat dengan ESA.88 Perubahan ini berlaku
pada tahun pembayaran 2013.

Status besi
Suplementasi zat besi diperlukan oleh sebagian besar pasien CKD yang menerima ESA karena
meningkatnya permintaan zat besi yang dihasilkan dari stimulasi produksi sel darah merah. Karena CKD
memburuk, penurunan progresif dalam Hb meskipun terapi ESA dapat diamati. Indeks besi yang harus
dipantau termasuk TSat, indikator zat besi segera tersedia untuk pengiriman ke sumsum tulang, dan
serum ferritin, ukuran tidak langsung dari besi penyimpanan. Kandungan hemoglobin dalam retikulosit
(CHr) juga direkomendasikan sebagai parameter untuk menilai status zat besi pada pasien hemodialisis,
meskipun tidak umum digunakan dalam praktek klinis. Transferrin adalah protein pembawa untuk zat
besi dan, sebagai protein, dapat dipengaruhi oleh status gizi. Ferrit serum adalah reaktan fase akut, yang
berarti mungkin meningkat pada kondisi inflamasi tertentu dan memberikan indikasi yang salah dari besi
penyimpanan. Versi sebelumnya dari pedoman anemia KDOQI merekomendasikan tingkat atas untuk
TSat 50% (0,50) dan feritin serum 800 ng / mL (800 mcg / L; 1,800 pmol / L) untuk mengurangi risiko
kelebihan zat besi. Tidak ada tingkat atas untuk indeks zat besi ini yang telah ditetapkan dalam
rekomendasi saat ini; namun, pedoman menyatakan bahwa tidak ada cukup bukti untuk
merekomendasikan pemberian rutin besi IV jika tingkat feritin serum pasien lebih dari 500 ng / mL (500
mcg / L; 1,100 pmol / L) .51 Pedoman KDIGO tidak menyarankan besi yang ketat. indeks, tetapi
merekomendasikan bahwa suplementasi zat besi diberikan jika TSat adalah ≤30% (≤0.30) dan serum
feritin adalah ≤500 ng / mL (≤500 mcg / L; ≤1,100 pmol / L) jika tujuannya adalah untuk meningkatkan Hb
atau menurunkan dosis ESA (Tabel 29-8) .42 Karena feritin adalah reaktan fase akut, keputusan apakah
memberikan besi IV dalam kondisi feritin yang tinggi harus didasarkan pada parameter objektif seperti
TSat dan Hb selain kondisi klinis pasien (misalnya, infeksi, peradangan).

Suplemen zat besi diperlukan untuk defisiensi zat besi mutlak, ketika toko besi seluruh tubuh rendah,
tetapi mungkin juga diperlukan pada individu dengan defisiensi besi fungsional. Dalam kondisi terakhir,
individu dengan anemia mungkin memiliki TSat rendah, tetapi serum ferritin pada atau di atas sasaran.
Dalam situasi ini, toko besi gagal melepaskan besi cukup cepat untuk memenuhi tuntutan eritropoiesis.
Telah ditunjukkan bahwa pasien hemodialisis anemia dengan TSat kurang dari 25% (0,25) dan serum
feritin antara 200 dan 1.200 ng / mL (200 dan 1.200 mcg / L; 450 dan 2,700 pmol / L) memiliki respons
yang lebih baik terhadap ESA ketika mereka juga menerima 1 g saja besi IV.

Terapi nonfarmakologi
Terapi nonfarmakologis untuk anemia CKD termasuk mempertahankan asupan zat besi yang cukup serta
folat dan B12. Pasien pada hemodialisis atau dialisis peritoneal harus secara rutin dilengkapi dengan
vitamin yang larut dalam air (vitamin B, C, dan asam folat) karena vitamin ini sering habis dengan terapi
dialisis. Jumlah yang relatif kecil zat besi, sekitar 1 hingga 2 mg (atau sekitar 10%), diserap setiap hari,
terutama di duodenum. Meskipun ada beberapa perdebatan mengenai apakah penyerapan GI zat besi
secara signifikan diubah pada pasien dengan CKD berat, jelas bahwa asupan oral dari sumber makanan
saja tidak cukup untuk memenuhi peningkatan kebutuhan zat besi dari inisiasi terapi ESA.

Terapi farmakologi
Terapi farmakologis untuk anemia CKD didasarkan pada fondasi terapi ESA untuk memperbaiki defisiensi
eritropoietin dan suplementasi zat besi untuk memperbaiki dan mencegah defisiensi zat besi yang
disebabkan oleh kehilangan darah yang terus menerus dan peningkatan tuntutan zat besi yang terkait
dengan inisiasi terapi eritropoietik. Suplementasi zat besi adalah terapi lini pertama untuk anemia CKD
jika defisiensi zat besi didiagnosis, dan untuk beberapa pasien target Hb dapat dicapai tanpa terapi ESA
yang bersamaan. Untuk sebagian besar individu dengan CKD tingkat lanjut, bagaimanapun, terapi
kombinasi dengan besi dan ESA diperlukan.

Suplementasi Besi
Suplemen zat besi menyediakan unsur besi yang diperlukan untuk produksi Hb dan penggabungan
selanjutnya dalam sel darah merah, hasil bersihnya adalah peningkatan transportasi oksigen ke jaringan.

Opsi Terapi
Pilihan untuk suplementasi zat besi termasuk terapi oral dan IV. besi oral termasuk garam besi (sulfat
besi, fumarat besi, dan glukonat besi), kompleks besi polisakarida, dan formulasi polipeptida besi heme.
Banyak produk nonprescription tersedia dan berbeda dalam kandungan unsur besi mereka. Sekitar 10%
dari besi yang diberikan secara oral diserap di duodenum dan jejunum bagian atas. Penyerapan zat besi
menurun oleh makanan dan achlorhydria. Bentuk heme dari besi oral berikatan dengan reseptor yang
berbeda dalam saluran pencernaan daripada besi nonheme, diserap ke tingkat yang lebih besar, dan
dapat ditoleransi dengan lebih baik. Beberapa formulasi besi oral juga termasuk asam askorbat untuk
meningkatkan penyerapan zat besi. Konsentrasi besi serum dan AUC tidak berguna untuk menilai
keampuhan karena regulasi kompleks pengambilan besi oleh eritrosit dan penggabungan sebagai toko
besi setelah pemberian

besi IV adalah koloid yang terdiri dari inti yang mengandung besi yang dikelilingi oleh shell karbohidrat
untuk menstabilkan kompleks besi. Agen yang tersedia berbeda dalam ukuran inti dan komposisi
karbohidrat di sekitarnya. Perbedaan-perbedaan ini mempengaruhi tingkat disosiasi besi dari kompleks
ke fagosit dalam sistem retikuloendotelial di mana besi disimpan atau dilepaskan ke transferin protein
pembawa ekstraseluler, yang mengangkut besi ke sumsum tulang untuk produksi sel darah merah.
IV iron prepations

pemberian zat besi lainnya secara oral atau IV dianjurkan pada pasien CKD stadium 3 sampai 4 dan
mereka yang menerima dialisis peritoneal. Suplementasi zat besi oral lebih nyaman bagi pasien yang tidak
memiliki akses IV reguler; Namun, pada titik tertentu mereka cenderung memerlukan suplementasi besi
IV untuk memenuhi kebutuhan zat besi dan memperbaiki defisiensi besi absolut, terutama jika mereka
menerima ESA. Pada pasien HD dengan ESRD, penyerapan zat besi GI sering tidak memadai untuk
memenuhi peningkatan permintaan zat besi dari terapi ESA dan kehilangan darah kronis. Pedoman
KDOQI merekomendasikan besi IV sebagai rute administrasi yang lebih disukai dalam populasi HD. Besi
parenteral meningkatkan respon terhadap terapi ESA dan dengan demikian dosis yang lebih rendah
dapat digunakan untuk mempertahankan target Hb pada pasien hemodialisis.

Pemberian besi pada pasien dengan defisiensi besi fungsional dapat dipertanyakan. Percobaan terapi
besi IV dapat dibenarkan jika Hb kurang dari yang diinginkan.

Efek merugikan Efek samping dari besi oral terutama di alam dan termasuk sembelit, mual, dan kram
perut. Efek samping ini lebih mungkin karena dosisnya meningkat dan dapat hadir di lebih dari 50% pasien
yang menerima 200 mg zat besi per hari. Efek yang tidak menguntungkan ini sering membuat pasien
enggan menggunakan obat ini secara kronis. Beberapa efek samping GI ini dapat diminimalkan jika
produk-produk besi oral diambil dengan makanan; Namun, makanan dapat menurunkan absorpsi besi
oral.

Efek merugikan dari besi IV termasuk reaksi alergi, hipotensi, pusing, dyspnea, sakit kepala, nyeri
pinggang, arthralgia, sinkop, dan arthritis. Beberapa dari reaksi ini, khususnya hipotensi, dapat
diminimalkan dengan mengurangi dosis atau laju infus besi. Konsekuensi potensial yang paling
memprihatinkan dari pemberian besi IV adalah anafilaksis. Reaksi anafilaksis terhadap dekstran besi telah
dilaporkan pada 1,8% pasien, dengan reaksi serius termasuk komplikasi pernapasan dan kolaps
kardiovaskular yang terjadi pada sekitar 0,6% hingga 0,7% pasien. Reaksi-reaksi semacam itu diyakini
sebagian merupakan respons terhadap pembentukan antibodi terhadap komponen dekstran. Reaksi
yang merugikan telah dilaporkan lebih sering pada mereka yang menerima Dexferrum dibandingkan
dengan INFeD.

Sodium ferric gluconate, besi sukrosa, dan ferumoxytol memiliki catatan keamanan yang lebih baik
daripada salah satu produk dekstran besi, berdasarkan sejarah penggunaannya di Eropa selama 4 dekade
terakhir (sodium ferric gluconate dan besi sukrosa) dan data di Amerika Serikat sejak produk-produk ini
disetujui. Perbandingan tingkat kejadian merugikan yang dilaporkan ke FDA untuk produk besi IV
mengungkapkan bahwa ferumoxytol memiliki tingkat kejadian buruk yang lebih tinggi daripada natrium
besi glukonat atau besi sukrosa. Efek samping yang serius termasuk reaksi tipe anafilaksis dan henti
jantung mendorong perubahan dalam pelabelan produk pasca pemasaran. Sebagai oksida
superparamagnetik, ferumoxytol dapat mempengaruhi kemampuan diagnostik pencitraan resonansi
magnetik; Oleh karena itu, studi pencitraan ini harus dilakukan sebelum pemberian ferumoxytol bila
memungkinkan. Efek ini dapat bertahan hingga 3 bulan setelah pemberian ferumoxytol. Ferumoxytol
tidak akan mengganggu x-ray, computed tomography, positron emission tomography, tomografi emisi
foton tunggal, ultrasonografi, atau pencitraan kedokteran nuklir.

Pemberian besi IV juga menimbulkan risiko kelebihan zat besi. Deposisi kelebihan zat besi dapat
mempengaruhi beberapa sistem organ, yang menyebabkan disfungsi hati, pankreas, dan jantung. Biopsi
sumsum tulang memberikan diagnosis yang paling pasti dari kelebihan zat besi, tetapi karena ini
merupakan prosedur yang sangat invasif, prosedur ini tidak digunakan secara luas di sebagian besar
pengaturan klinis. Mempertahankan nilai serum ferritin dan TSat yang menunjukkan keampuhan dalam
mencegah defisiensi zat besi, namun aman, adalah pendekatan yang paling masuk akal untuk
meminimalkan risiko toksisitas besi. Tantangannya adalah dalam menentukan batas-batas atas ini,
terutama untuk feritin serum, yang mungkin meningkat pada kondisi peradangan dan tidak
mencerminkan simpanan besi yang sebenarnya dalam situasi seperti itu. Jika terjadi overload simtomatik,
deferoxamine (Desferal), deferiprone (Ferriprox), atau phlebotomy mungkin diperlukan.

Terapi Erythropoietic-Stimulating Agent

Sejak persetujuan FDA dari epoetin alfa pada tahun 1989, terapi ESA telah menjadi bagian integral dari
perawatan untuk pasien dengan CKD. ESA yang tersedia di Amerika Serikat termasuk epoetin alfa
(didistribusikan sebagai Epogen dan Procrit), dan darbepoetin alfa (Aranesp). Peginesatide, peptida
pegilasi sintetik yang tidak memiliki homologi urutan asam amino terhadap erythropoietin, tersedia pada
Maret 2012 dan disetujui untuk digunakan pada pasien dialisis, tetapi ditarik dari pasar pada awal 2013
karena laporan efek samping yang serius.
Mekanisme kerja Epoetin alfa adalah glikoprotein yang diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan yang
memiliki urutan asam amino yang sama dengan eritropoietin endogen. Darbepoetin alfa memiliki dua
rantai karbohidrat tambahan N-linked yang mengurangi afinitas untuk reseptor erythropoietin, tetapi
menghasilkan durasi aktivitas yang lebih lama dibandingkan dengan erythropoietin. Semua ESA memiliki
aktivitas biologis yang sama dengan eritropoietin endogen di mana mereka mengikat dan mengaktifkan
reseptor erythropoietin untuk merangsang eritropoiesis.

Efek samping ESA

Hipertensi adalah efek samping yang paling umum dilaporkan dengan ESA dan mungkin terkait dengan
tingkat kenaikan Hb. Protokol yang ditetapkan dalam beberapa pengaturan klinis merekomendasikan
menahan terapi ESA jika tekanan darah di atas ambang batas yang ditentukan. Pedoman KDOQI untuk
anemia tidak merekomendasikan pemotongan terapi ESA untuk peningkatan tekanan darah, tetapi
sebaliknya menganjurkan penggunaan obat antihipertensi dan dialisis yang lebih bijaksana untuk
mengontrol tekanan darah; namun, menurut pelabelan produk yang disetujui FDA, ESA tidak boleh
digunakan pada mereka dengan tekanan darah yang tidak terkontrol. Kejang telah terjadi pada pasien
yang diobati dengan epoetin, terutama dalam 90 hari pertama terapi awal. Trombosis akses vaskular
mungkin juga lebih sering selama terapi ESA. Potensi efek samping ini memerlukan pemantauan ketat
terhadap laju peningkatan Hb, perubahan tekanan darah, dan gejala neurologis setelah memulai terapi
atau perubahan dalam dosis ESA.
Algoritma

Transfusi dan Terapi Tambahan

Transfusi sel darah merah membawa banyak risiko dan oleh karena itu hanya boleh digunakan dalam
situasi tertentu, seperti manajemen akut anemia simptomatik, setelah kehilangan darah akut yang
signifikan, dan sebelum prosedur bedah yang membawa risiko tinggi kehilangan darah, dengan tujuan
mencegah oksigenasi jaringan yang tidak adekuat atau gagal jantung. Suplementasi L-Carnitine dan
vitamin C sebelumnya disarankan sebagai terapi tambahan anemia yang terkait dengan penyakit ginjal,
tetapi tidak direkomendasikan karena kurangnya bukti yang mendukung perbaikan manajemen anemia
dengan terapi-terapi ini.

Evaluasi hasil terapi

Status zat besi harus dinilai setidaknya setiap 3 bulan pada pasien yang menerima rejimen ESA stabil atau
untuk pasien hemodialisis yang tidak diterapi dengan ESA untuk mendeteksi defisiensi besi sebagai
penyebab anemia. Status zat besi harus dipantau lebih sering (mis., Setiap bulan) saat memulai atau
meningkatkan dosis ESA, mengikuti rangkaian zat besi IV, atau ketika faktor lain menempatkan pasien
pada risiko kehilangan zat besi (misalnya, perdarahan). Untuk semua ESA, dosis awal dan penyesuaian
selanjutnya harus ditentukan oleh tingkat Hb pasien dan tingkat peningkatan Hb yang diamati. Pada
pasien dengan anemia yang tidak diterapi dengan ESA, kadar Hb harus dipantau minimal setiap 3 bulan
pada tahap 3 sampai 5 pasien CKD yang tidak memerlukan hemodialisis dan setidaknya setiap bulan pada
pasien hemodialisis.42 Hb harus dipantau setidaknya setiap bulan (mingguan disukai) pada pasien yang
memulai terapi ESA sampai Hb stabil. Setelah Hb stabil, frekuensi pemantauan yang direkomendasikan
adalah bulanan pada pasien dialisis dan setiap 3 bulan pada pasien CKD nondialysis.