BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF JOURNAL READING

FAKULTAS KEDOKTERAN November 2018

UNIVERSITAS PATTIMURA

PENDEKATAN AHLI SARAF TERHADAP DELIRIUM: DIAGNOSIS DAN

MANAJEMEN ENSEFALOPATI METABOLIK TOKSIK

Oleh :
Alvionita N. A. Letelay
201183047

Pembimbing:
dr. Laura B. S. Huwae, Sp. S, M.Kes

DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK

PADA BAGIAN ILMU PENYAKIT SARAF
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PATTIMURA
AMBON
2018
 PENDEKATAN AHLI SARAF TERHADAP DELIRIUM: DIAGNOSIS DAN
MANAJEMEN ENSEFALOPATI METABOLIK TOKSIK

abstrak

Ensefalopati metabolik toksik, atau Toxic Metabolic Encephalopathies (TME) hadir

sebagai gangguan akut dalam kesadaran, kognisi dan perilaku, dan dapat disebabkan
oleh berbagai pemicu, termasuk gangguan endokrin dan metabolik, toksin eksogen,
nyeri dan infeksi. Juga disebut sebagai "delirium" atau "keadaan bingung yang akut,"
TME dicirikan oleh 1) tingkat kesadaran dan aktivitas yang berubah, 2) perubahan
global dalam kognisi dengan kurangnya perhatian, 3) keadaan fluktuasi dengan
gangguan dalam siklus bangun tidur, dan 4) asterixis dan mioklonus. Patofisiologi
sindrom ini kurang dipahami. Pensinyalan neurotransmiter yang tidak seimbang dan
kondisi meningkatnya pensinyalan sitokin inflamasi pada otak secara patologis telah
diusulkan sebagai salah satu mekanisme. Lesi otak fokal juga kadang-kadang bisa
meniru TMEs. Pemeriksaan neurologis diperlukan untuk mengidentifikasi adanya
temuan-temuan fokal, yang saat ini, mengidentifikasi lesi fokal baru atau luapan dari
riwayat iskemik, peradangan, atau neoplastik sebelumnya. Pengujian diagnostik harus
mencakup pencarian gangguan metabolik dan infeksi. Obat-obatan yang dapat
memicu harus dihentikan. Pencitraan resonansi magnetik, analisis cairan
serebrospinal dan elektroensefalografi harus dipertimbangkan dalam situasi klinis
tertentu. Selain menjadi pengalaman yang tidak menyenangkan bagi pasien dan
keluarga, kondisi ini terkait dengan lama rawat inap di rumah sakit yang
diperpanjang, peningkatan mortalitas dan biaya tinggi. Pada individu dengan
cadangan kognitif berkurang, episode TME mengarah pada penurunan yang cepat
dalam fungsi kognitif. Dimulai dengan kasus ilustratif, makalah ini memberikan
pendekatan ahli saraf untuk diagnosis, diagnosis banding dan manajemen ensefalopati
metabolik toksik.
 1. Perkenalan

Ensefalopati metabolik toksik, atau Toxic Metabolic Encephalopathies (TME), yang

dikenal sebagai "keadaan bingung yang akut," "sepsis terkait ensefalopati,"
"delirium," atau " psikosis unit perawatan intensif (ICU) " merupakan sindrom
neuropsikiatrik yang serius dan terkait dengan morbiditas, rawat inap yang
berkepanjangan dan biaya keuangan, serta tekanan psikologis yang meningkat pada
pasien dan keluarga [1-3]. TMEs adalah demonstrasi kanonik tentang bagaimana
sirkuit yang tersebar dari sistem saraf pusat bertanggung jawab terhadap gairah,
persepsi dan fokus rentan terhadap gangguan infeksi, betoksin atau metabolik
sistemik. Reaksi otak terhadap gangguan semacam itu sering terjadi relatif akut, dan
berbagai iritasi yang berbeda sering menghasilkan reaksi perilaku nonspesifik yang
sama [4]. Namun demikian, mungkin karena heterogenitas dalam simtomatologi dan
presentasi klinisnya, kondisi ini tetap kurang diakui [5], dan hal itu telah memacu
generasi beberapa alat psikometri untuk membantu diagnosis dengan cepat kondisi ini
[6]. TMEs sering menyebabkan perubahan neurokognitif persisten bahkan setelah
pemicunya telah diatasi secara efektif [7]. Ketika melayani di layanan konsultasi
neurologi di pusat rujukan tersier multispesial, kami memperoleh banyak konsultasi
untuk “perubahan status mental.” Pertanyaan spesifik berkisar dari kekhawatiran
tentang status nonconvulsive atau stroke iskemik terhadap kekhawatiran tentang
adanya demensia yang tidak terdiagnosis. Dalam ulasan klinis ini dirancang untuk
internis, kami menyediakan pendekatan ahli saraf untuk diagnosis dan diagnosis
diferensial dari keadaan bingung yang akut (acute confusional states).

2. Kasus

Seorang wanita berusia 91 tahun dengan gagal jantung kongestif sistolik datang ke
klinik kardiologi. Pada dasarnya, dia independen secara fisik dan kognitif. Dia
mengalami kelebihan beban volume dengan pemeriksaan, dan begitu juga secara
elektif dilakukan diuresis. Selama 48 jam berikutnya, furosemid intravena dosis
tinggi diberikan dengan reaksi pengobatan yang tepat. Namun, kreatinin serumnya
meningkat dari 1,0 hingga 1,8 mg/dL (estimasi creatine clearance [CrCl] 17
mL/menit], dan tekanan darah sistoliknya berkurang dari kisaran 130-140 mm
menjadi 90-100 mm. Dia dipindahkan ke unit perawatan jantung (CCU) untuk terapi
milrinone, yang meningkatkan fungsi ginjal dan tekanan darahnya. Namun, pada hari
kedua CCU-nya, ia terlihat bingung, paranoid, dan gemetar dengan gerakan
menyentak intermiten di keempat ekstremitas. Ketika dimobilisasi oleh staf terapi
fisik, dia tidak dapat bergerak secara independen, dan lututnya lemas sebentar-
sebentar. Scan tomografi computed non-kontras dari kepalanya mengidentifikasi
atrofi serebral ringan tanpa perdarahan, dan pemeriksaan laboratorium yang
komprehensif hanya menunjukkan Scan tomografi computed non-kontras dari
kepalanya mengidentifikasi atrofi serebral ringan tanpa perdarahan, dan pemeriksaan
laboratorium yang komprehensif hanya menunjukkan peningkatan kreatinin (1,3,
CrCl 22 mL/menit). Neurologi dikonsultasikan terhadap “perubahan status mental
dengan gerakan menyentak.” Saat penilaian, pasien terjaga, waspada dan hanya
berorientasi pada namanya. Dia mudah teralihkan dan tidak dapat mengingat bulan-
bulan dalam setahun mundur. Dia mengikuti perintah dan tidak tampak paraphasia.
Pemeriksaan saraf kranial normal, dan gerakan ekstremitas terpengaruh oleh sentakan
mioklonik intermiten yang akan mempengaruhi satu ekstremitas pada saat bersamaan.
Kekuatan kelompok otot secara individual adalah normal, tetapi menunjukkan
peningkatan tonus yang tidak konsisten dan involunter. Dia memiliki asteriks
bilateral yang prominen. Dia didiagnosis dengan ensefalopati metabolik toksik dan
tidak ada tes diagnostik lebih lanjut atau neuroimaging yang dilakukan. Selama
beberapa hari berikutnya, status mentalnya berangsur membaik ketika parameter
jantung dan ginjalnya kembali ke garis baseline. Pada hari rawat jalan lima hari
kemudian, keluarganya mencatat bahwa responnya masih tertunda, tetapi dia
berorientasi baik dan jauh lebih tidak terganggu.

3. Patofisiologi

Menguraikan biologi dasar ensefalopati metabolik dan status delirium tetap menjadi
subjek investigasi translasi aktif. Hipoksia, hipoperfusi, infeksi, obat-obatan,
penghentian alkohol, dan pemicu lainnya semua muncul untuk menimbulkan
perubahan neurofisiologis serupa yang mengarah ke disfungsi kognitif global TME.
Usia dan demensia yang sudah ada sebelumnya merupakan faktor risiko utama untuk
perkembangan keadaan delirium, menunjukkan bahwa berkurangnya “cadangan
kognitif” tetap menjadi faktor kerentanan utama [8]. Untuk penyederhanaan, kami
mengidentifikasi tiga tema patofisiologi utama yang pantas mendapat perhatian yang
signifikan.

Pertama, dua sistem neurotransmiter utama telah terlibat dalam manifestasi klinis dari
keadaan bingung yang akut. Pengurangan pemberian acetylcholinergic sentral dapat
secara langsung menghasilkan gangguan kognitif: ini dicontohkan oleh
perkembangan iatrogenik dari delirium pada individu yang rentan setelah pemberian
obat dengan aktivitas antikolinergik yang menonjol. Dalam hal ini termasuk
antihistamin generasi pertama (misalnya, diphenhydramine, meclizine), antidepresan
trisiklik (misalnya, imipramine, amitriptyline) dan agen antispasmodic untuk kandung
kemih terlalu aktif (misalnya, tolterodine, oksibutin). Sebuah model tikus dari
administrasi atropin dosis rendah meringkas gangguan neurokognitif, pelambatan
electroencephalographic dan gangguan tidur dari status anticholinergic
encephalopathic [7,9], tetapi belum diimplementasikan secara lebih luas untuk
mengidentifikasi area otak khusus yang dihuni secara kolinergik yang bertanggung
jawab untuk gangguan perilaku pada ensefalopati metabolik [10]. Keberhasilan agen
antidopaminergik dalam mengatasi hiperaktivitas dan agitasi delirium telah
menyebabkan beberapa orang mengusulkan bahwa pensinyalan dopaminergik
berlebih juga memainkan peran. Untuk mendukung teori ini terdapat pengamatan
bahwa suplementasi dopamin berlebih pada pasien dengan penyakit Parkinson dapat
menyebabkan delirium. Secara keseluruhan, kedua sistem neurotransmitter ini paling
baik dianggap sebagai modulator daripada mediator utama kurangnya perhatian dan
disorientasi.

Kedua, kadar serum berbagai sitokin proinflamasi (misalnya, interleukin-8 dan tumor
necrosis factor alpha) dan sitokin anti-inflamasi (misalnya, interleukin-10) tampak
meningkat pada pasien dengan keadaan konfusional akut [7]. Penelitian terbaru telah
mengidentifikasi panel spesifik sitokin yang tampaknya membedakan ensefalopati
"Radang" (yaitu, mereka dengan infeksi atau sepsis) dibandingkan dengan pasien
"noninflamasi" [11]. Sitokin dianggap bekerja pada neuron melalui rute humoral
(dengan secara langsung mengaktifkan makrofag di daerah yang kurang memiliki
blood brain barrier fungsional, seperti organ circumventricular) atau melalui aktivasi
reseptor sitokin pada neuron vagal aferen [12,13]. Pro-inflamasi sitokin dapat
bertindak langsung pada endotelium untuk menghasilkan gangguan autoregulasi
serebrovaskular pada sepsis [14]. Sitokin memang melewati sawar darah otak, tetapi
dengan munculnya tes sitokin yang lebih sensitif dan kuantitatif, kita baru mulai
mengumpulkan data tentang bagaimana tingkat sitokin cairan serebrospinal dapat
memprediksi terjadinya delirium [15,16]. Percobaan awal menggunakan model sepsis
polimikrobial pada tikus telah menunjukkan bahwa elevasi otak yang persisten TNF-
α (tumor necrosis factor-α) dan IL-6 (interleukin-6) mungkin bertanggung jawab
untuk sekuel neuropsikologis jangka panjang setelah infeksi bakteri [17].

Ensefalopati yang terkait dengan gagal ginjal atau hati kemungkinan terkait dengan
akumulasi obat-obatan yang tidak diekskresikan atau metabolit fisiologis betoksin
(banyak yang belum diidentifikasi). Encephalopathy hepatik secara tradisional telah
dikonseptualisasikan sebagai konsekuensi langsung dari peningkatan kadar amonia
[18], yang cukup memadai untuk meningkatkan glikolisis dan menekan fungsi
mitokondria [19]. Pasien dengan ensefalopati hepatik minimal, atau minimal hepatic
encephalopathy (MHE, pasien sirosis yang memiliki sedikit gangguan dalam fungsi
kognitif hanya dideteksi dengan tes neuropsikologis) telah menjadi subyek dari studi
pencitraan resonansi magnetik fungsional. Pasien MHE menunjukkan perubahan
konektivitas fungsional di sejumlah "resting state networks” [20]. Resting state
networks adalah daerah-daerah otak kortikal dan subkortikal yang saling
berhubungan yang diaktifkan ketika subjek terjaga dan beristirahat dan menunjukkan
konektivitas abnormal dalam sejumlah kondisi neurodegeneratif termasuk penyakit
Alzheimer awal. Berbeda dengan amonia, ensefalopati terkait dengan gagal ginjal
(“ensefalopati uremik” atau “demensia dialisis”) dapat berakibat pada akumulasi dari
senyawa "guanidino" (termasuk asam guanidinosuccinic dan methylguanidine) [21].
Derageasi elektrolit dan asam-basa terkait juga dapat berkontribusi, meskipun kurang
signifikan [18].

Untuk pasien yang terkait, satu atau banyak dari faktor-faktor ini mungkin
berkontribusi. Demensia premorbid yang mengakibatkan berkurangnya cadangan
kognitif [22], deprivasi sensorik (mis. Kurangnya alat bantu dengar), bersama dengan
pemicu lingkungan yang mengakibatkan rasa sakit dan imobilisasi tidak disengaja
(misalnya, penggunaan pengekangan, kateter urin), mungkin semua bergabung
dengan etiologi medis dan iatrogenik di atas untuk meningkatkan risiko dan
memperpanjang keadaan ensefalopati metabolik [1].

4. Manifestasi klinis dan pendekatan untuk pemeriksaan fisik

Onset gejala perilaku baru yang relatif akut dengan keadaan fluktuasi tetap menjadi
fitur pembeda utama antara demensia dan ensefalopati metabolik toksik; oleh karena
itu, ahli saraf lebih menyukai istilah “keadaan bingung yang akut.” Asosiasi Psikiatri
Amerika secara resmi mengidentifikasi delirium sebagai memiliki i) fitur utama yaitu
onset cepat dan tiba-tiba dari gangguan perhatian dan perubahan sensorium, bersama
dengan ii) perubahan dalam “setidaknya satu domain kognitif.” (Mis., Memori
terbaru dan orientasi.) Dan iii) “fitur yang berhubungan” (mis., Perubahan siklus
bangun tidur, memburuk di malam hari) [23].

Daripada menggambarkan pasien sebagai "altered" (berubah), lebih baik untuk

melaporkan perubahan spesifik dalam i) aktivitas (mulai dari abulia hipoaktif hingga
delirium gelisah), ii) gairah (mulai dari alterness sampai stupor), dan iii) kognisi,
yang terjadi dalam domain spesifik (perhatian, memori, bahasa, dll.) [24]. Gangguan
perseptual seperti halusinasi audiovisual dan delusi mungkin merupakan fitur yang
menonjol. Sedikit adanya kesulitan dengan fokus dan perhatian sering merupakan
tanda pertama dari ensefalopati berikutnya, dan ditandai oleh waktu reaksi yang
tertunda dan mudah teralihnya perhatian. Kurangnya perhatian secara keseluruhan
biasanya memicu kelainan lain pada pengujian status mental, seperti kesulitan
berhitung, ingatan jangka pendek dan respons yang salah terhadap pertanyaan
orientasi sederhana.

Ketidak-pedulian biasanya diikuti oleh berkurangnya gairah atau perubahan dalam

tingkat aktivitas (mulai dari agitasi berat dan hiperaktif ke abulia, keadaan hipoaktif
dengan spontanitas berkurang). Ada upaya untuk membedakan antara status delirium
"hipoaktif" dan "hiperaktif". Dari studi pasien dengan lesi fokal, abulia telah
dikaitkan dengan disfungsi dalam sirkuit yang menghubungkan lobus frontal ke
struktur ganglia basal, termasuk nukleus kaudatus dan accumbens, thalamus dan otak
tengah [25]. Sebaliknya, lesi fokal pada pasien hiperaktif biasanya mengganggu
sirkuit posterior yang menghubungkan korteks occipitoparietal ke struktur limbik
dalam lobus temporal mesial [26]. Pada pasien tanpa lesi fokal, perbedaan ini hanya
mencerminkan respon spektral terhadap neurologis mendasar yang sama [22]. Contoh
klasik dari delirium hiperaktif tanpa lesi fokal adalah tremens delirium, sindrom
kebingungan, agitasi, hiperaktivitas otonom, tremor dan kejang yang terjadi pada
keadaan penghentian alkohol [27].

Manifestasi motorik dari ensefalopati metabolik cenderung menciptakan kebingungan

yang signifikan di antara non-neurolog. Asterixis, suatu keadaan kehilangan tiba-tiba
tonus postural, ketika terjadi secara bilateral, adalah tanda karakteristik ensefalopati
metabolik dan tidak spesifik untuk disfungsi hati. Mioklonus, kedutan singkat otot
atau kelompok otot, adalah tanda lain yang biasa diamati. Ketika ini mempengaruhi
otot-otot ekstremitas bawah, hal tersebut menghasilkan kesulitan gait dan
ketidakstabilan postural. Bersama-sama, asterixis dan multifokal myoclonus sering
digambarkan sebagai "gemetar" atau "menyentak" dan dilaporkan sebagai "kejang"
atau "tremor." Akhirnya, seseorang juga dapat mengamati paratonia atau
gegenhalten, sejenis hiponia di mana pasien menunjukkan peningkatan ketidak-
konsistenan dan involunter dari resistensi terhadap gerakan ekstremitas pasif.
Paratonia juga dapat menyebabkan kesulitan jalan.
Ketika ensefalopati metabolik toksik sangat dicurigai, kami merekomendasikan
mengklarifikasi riwayat dari perawat tentang kemampuan kognitif awal pasien dan
waktu keadaan di mana perubahan dalam perilaku terjadi. Daftar dari obat-obatan
rumah dan rumah sakit memerlukan tinjauan teliti untuk mengidentifikasi
benzodiazepin, narkotik opiat atau antikolinergik. Mengingat bahwa paranoia dan
halusinasi yang menakutkan seringkali dapat menjadi komponen penting dari
ensefalopati metabolik, seseorang perlu mendekati pasien dengan lembut dan dengan
cara yang akan meningkatkan kepercayaan dan kolaborasi. Daripada melompat
langsung ke pertanyaan yang berkaitan dengan orientasi ke tempat dan tanggal, kami
menyarankan untuk mengevaluasi terlebih dahulu adanya kesulitan dengan tugas-
tugas atensional sederhana (seperti mengingat bulan-bulan tahun dari belakang, atau
tes rentang digit). Kemudian, fokus harus digeser untuk menunjukkan adanya atau
kurangnya tanda-tanda disfungsi kortikal fokal. Kesulitan dengan bahasa
menunjukkan disfungsi fokal di lobus frontal atau temporal dominan dan struktur
terkait. Ini dapat bermanifestasi sebagai adanya sedikit paraphasic eror (seperti
"truk" bukan "bebek"), cara bicara yang agramatik atau terfragmentasi, atau adanya
kesulitan menyangkut kelancaran berbicara dan pemahaman. Membaca dan menulis
juga dapat diuji untuk menilai fungsi-fungsi bahasa ini. Tes lapangan visual sangat
penting karena ini mungkin satu-satunya tanda dasar dari lesi lobus temporal dan
parietal fokal. Jika memungkinkan, seseorang perlu mengamati dengan seksama
adanya hemi-inattentiveness atau hemineglect, yang menunjukkan adanya lesi
hemisfer otak kontralateral.

Pasien yang stupor mungkin memiliki partisipasi yang dapat diabaikan dalam tes
status mental formal. Perhatian kemudian harus dialihkan ke pengujian fungsi saraf
kranial dan pemeriksaan sensorimotor untuk mengecualikan penjelasan focality atau
struktural untuk stupor tersebut [28]. Defisit fokal dapat menunjukan adanya
fenomena pasca-iktal. Pemeriksaan fisik umum sangat penting untuk
mengidentifikasi meningismus dan sumber infeksi atau rasa sakit yang mungkin.
 5. Lesi fokal/struktural

Sejumlah lesi fokal dapat meniru gambaran klinis ensefalopati toksik dan metabolik
dengan tanda-tanda lokalisasi yang sangat sedikit. Daripada menyediakan katalog
yang komprehensif, kami daftar beberapa skenario umum di sini dan merujuk
pembaca kami ke referensi terkait:

 Pada pasien dengan faktor risiko kardiovaskular, onset akut dari pemrosesan
perubahan perhatian (altered attentional processing), terutama ketika
dikaitkan dengan tekanan darah yang ekstrim, harus meningkatkan kecurigaan
untuk stroke iskemik atau perdarahan intraparenchymal yang melibatkan
lobus parietal atau temporal non-dominan [26,29,30]. Terdapatnya sedikit
Hemiparesis dengan pengabaian ipsilateral mungkin satu-satunya petunjuk.
 Pada pasien yang berisiko cardioembolism, banyaknya emboli kecil dapat
menyebabkan gangguan yang menyebar dalam kecepatan pemrosesan tanpa
menghasilkan tanda-tanda fokal yang jelas. Hal ini meluas ke pasien dengan
atrial fibrilasi yang tidak dengan antikoagulan, penyakit katup jantung, atau
mengikuti kateterisasi atau manipulasi bedah dari jantung kiri dan aorta.
 Trombosis sinus vena serebral kadang-kadang dapat menyebabkan edema
talamik bilateral dari kongesti vena atau infark yang dapat menyebabkan
keadaan konfusional akut, pingsan atau koma [31,32]. Pencarian terhadap
trombosis vena harus dilakukan ketika pasien memiliki kondisi komorbid
yang terkait dengan hiperkoagulabilitas sistemik, seperti keganasan, sepsis,
dll.
 Adanya keadaan kebingungan terkait dengan halusinasi visual, sentuhan dan
pendengaran mungkin menunjukkan kerusakan dalam distribusi arteri serebral
posterior bilateral [33]. Demikian pula, bentuk ensefalopati hipertensi yang
dikenal sebagai sindrom leukoensefalopati reversibel posterior, atau posterior
reversible leukoencephalopathy syndrome (PRLS atau PRES) dapat
menyebabkan edema vasogenik transien pada bagian putih dari
occipitoparietal dan dapat menyebabkan kebingungan disertai kebutaan
 kortikal atau kejang [34]. PRES sering diamati pada pasien yang
imunosupresi pada inhibitor kalsineurin termasuk tacrolimus.
 Encephalopathy dapat disebabkan oleh perdarahan subdural akut atau kronis,
terutama pada pasien dengan atrofi otak yang diketahui signifikan, pada
pecandu alkohol, dan pada pasien yang diberikan antikoagulan seperti
warfarin. Perdarahan subdural sepanjang verteks atau di kutub anterior lobus
temporal dapat mengiritasi korteks yang mendasarinya dan menghasilkan
sedikit kejang, yang bermanifestasi sebagai ensefalopati fluktuasi klasik [28].
 Meningoencephalitis yang terkait dengan virus herpes simpleks (HSV)
menghasilkan kerusakan istimewa pada lobus temporal mesial dan korteks
orbitofrontal medial, yang menyebabkan disfungsi bahasa, kejang, kehilangan
memori jangka pendek, dan ensefalopati abulik [35].

6. Diagnostik, tes tambahan dan peran konsultasi neurologis

Investigasi metabolik dan infeksi yang komprehensif kemungkinan akan

mengidentifikasi etiologi yang terkait dalam sebagian besar kasus TME. Pengujian
harus mencakup panel elektrolit, hitung darah lengkap dengan diferensial, tes fungsi
hati, urinalisis, film dada polos, serta kultur darah dan urin. Memeriksa kadar amonia
serum, gas darah arteri dan pemeriksaan cairan serebrospinal dapat digunakan secara
selektif. Secara paralel, seseorang harus meninjau daftar obat pasien untuk
mengidentifikasi dan menghentikan atau menghindari obat dengan aktivitas
antikolinergik yang diketahui, serta narkotik opiat, kortikosteroid, obat penenang dan
obat lain dengan aktivitas penenang (misalnya, cyclobenzaprine dan gabapentin).
Pada pasien dengan demensia, deprivasi sensorik dan imobilitas (yaitu melalui
pembatasan pergelangan tangan dan kateterisasi urin) dapat menjadi satu-satunya
penyebab dari keadaan konfusional akut tanpa gangguan metabolik atau infeksius,
dan oleh karena itu intervensi ini perlu diminimalkan.

Jika memungkinkan, kami sarankan untuk melakukan CT scan noncontrast

(computed tomography) pada kepala. Selain mengidentifikasi perdarahan (termasuk
perdarahan subdural akut dan kronis), CT masa kini ini dapat menambah penilaian
klinis kesehatan otak secara keseluruhan. Seseorang dapat menemukan atropi fokal,
atau hipoattenuasi struktur putih periventrikular bilateral (menandakan perubahan
iskemik mikrovaskuler kronis), keduanya mungkin menunjukkan kecenderungan
untuk perkembangan delirium. CT imaging juga dapat menunjukkan infark kecil
sebelumnya seperti hypodensities terbatas atau infark yang lebih besar sebagai lobar
encephalomalacia, dan temuan ini dapat menjelaskan perkembangan berulang tanda-
tanda neurologis fokal bersamaan dengan keadaan confusional akut ("luapan"). Untuk
mendiagnosis stroke iskemik akut atau untuk mengecualikan lesi atau kondisi
neoplastik baru seperti PRES, MRI (magnetic resonance imaging) sangat penting.
Kontras gadolinium dapat dipertimbangkan ketika neoplasia dan infeksi fokal atau
abses adalah paling tinggi pada diferensial. MR atau CT venography adalah suatu
keharusan ketika trombosis sinus vena sentral dicurigai.

Continuous video-electroencephalography (cvEEG) tetap menjadi standar emas

untuk mendiagnosis kejang nonconvulsive atau status epileptikus nonconvulsive
(NCSE), manifestasi klinis yang dapat berkisar dari "keadaan senja" dengan respon
yang sebentar-sebentar tertunda terhadap koma [36]. EEG dalam sebagian besar
kasus TME biasanya akan menunjukkan berbagai derajat etiologically nonspesifik
difus yang melambat di theta (3–7 Hz) atau rentang delta (1–3 Hz), dan mungkin juga
memiliki beberapa pelepasan epileptiform atau gelombang triphasic (sejenis
pelepasanyang diamati secara kanonik pada gagal hati) [37]. "Kelainan" ini tidak
boleh ditangani tidak secara keseluruhan dengan agen antikonvulsan. Tidak adanya
pengeluaran epileptiform dalam 4 jam pertama pencatatan umumnya menunjukkan
bahwa kejang nonconvulsive tidak mungkin menjadi penjelasan untuk kondisi
kebingungan yang persistent [38] .Untuk menghindari penggunaan EEG yang tidak
perlu dan berlebihan, kami merekomendasikan bahwa cvEEG menjadi sangat
dipertimbangkan hanya dalam skenario klinis berikut:

 Mereka yang diketahui memiliki riwayat epilepsi atau yang mengalami kejang
klinis pada saan dalam kondisi kebingungan mereka.
  Pasien yang lebih muda dari 18 [39].
 Pasien dengan riwayat cedera otak akut atau lama (termasuk trauma, stroke
sebelumnya atau anoxia). Produk darah segar dari perdarahan intrakranial
akut (termasuk subarachnoid, intraventricular dan subdural hemorrhages)
sangat rentan memicu seizure [40].
 Pasien yang terpajan dengan obat yang diketahui menurunkan ambang kejang
(bupropion, tramadol, fluororoolonon dan metronidazol, antara lain).
 Individu comatose atau stuporous dengan sedikit kelainan gerakan okular
(misalnya, nystagmus, bobbing) atau perubahan tekanan darah atau denyut
jantung yang tidak dapat dijelaskan, sementara, dan tiba-tiba [41].

Secara keseluruhan, kami merekomendasikan konsultasi neurologis cepat untuk

pasien yang dicurigai TME ketika 1) evaluasi laboratorium dan farmakologis yang
komprehensif belum mengidentifikasi adanya gangguan yang jelas, 2) pasien
memiliki riwayat epilepsi drug-refractory atau penyakit otak struktural dengan atau
tanpa fokus atau fitur lateralisasi pada pemeriksaan mereka, dan 3) pencitraan MR
atau EEG video jangka panjang sedang dipertimbangkan.

7. Manajemen dan prognosis

Penekanan utama harus pada hal yang menjelaskan penyebab yang mendasari, dan
terapi harus ditargetkan untuk memulihkan semua kondisi yang diidentifikasi. Pada
pasien dengan cadangan kognitif yang buruk, gangguan yang sangat halus mungkin
cukup untuk memicu TME (misalnya, sedikit hiponatremia).

Dosis terapi benzodiazepine yang sering dalam hubungannya dengan suplementasi

cairan dan tiamin tetap menjadi andalan terapi dalam manajemen hiperaktivitas
otonom dan kejang yang terkait dengan penghentian alkohol [27]. Selain dari
penghentian alkohol, ketika kejang terjadi dalam kondisi ensefalopati metabolik,
seseorang dapat memulai terapi antikonvulsan pada dosis nonsedasi untuk
menurunkan risiko kejang dan menghindari suntikan benzodiazepine yang sering.
Antipsikotik generasi pertama dan kedua, agen prokolinergik dan benzodiazepin telah
digunakan untuk "mengobati" kebingungan, agitasi dan disorientasi keadaan
kebingungan akut. Penggunaan antipsikotik untuk delirium sama sekali masih
kontroversial: efek obat penenang yang kuat, yang mungkin bermanfaat dalam
agitasi, dapat menyebabkan encephalopathy yang terus menerus. Risiko gejala
ekstrapiramidal (dystonia akut, tremor dan kekakuan) dan perpanjangan QTc
mengharuskan pendekatan "mulai dari rendah dan lambat" saat menggunakan agen
ini. Sementara antipsikotik generasi pertama dan kedua mungkin tidak berbeda dalam
efikasi, efek samping dari agen generasi pertama termasuk haloperidol memerlukan
pemantauan lebih sering [42,43]. Untuk alasan ini, kami mendesak penghindaran
haloperidol dan antipsikotik generasi pertama lainnya, terutama dengan penggunaan
berulang dalam dosis tinggi. Sejumlah percobaan pencegahan delirium menggunakan
agen antipsikotik “profilaksis” belum menunjukkan efikasi yang signifikan [42,44].
Penghambatan kolinesterase profilaksis seperti rivastigmine mungkin sebenarnya
menyebabkan peningkatan mortalitas [45]. Sebagaimana pengetahuan kita tentang
mekanisme neurobiologis dasar status encephalopathic terus berkembang, kami akan
terus membutuhkan terapi farmakologis dan uji pencegahan acak skala besar untuk
menjawab pertanyaan ini dengan lebih baik.

Desain strategi pencegahan delirium telah menerima lebih banyak perhatian akhir-
akhir ini, karena dapat dikatakan bahwa banyak kasus delirium dapat diprediksi [7].
Sejumlah delirium multi-komponen protokol pencegahan yang hemat biaya telah
berhasil diimplementasikan [46-48]. Program-program ini biasanya melibatkan
kombinasi: penilaian awal fungsi usus dan kandung kemih, mobilisasi agresif, hidrasi
intravena dan pemantauan ketat elektrolit, tinjauan obat dan penghindaran
polifarmasi, penilaian nyeri yang sering, struktur untuk meningkatkan kualitas tidur,
dan jalur untuk meningkatkan defisit dalam penglihatan dan pendengaran [2]. Lebih
banyak penekanan perlu ditempatkan pada formalisasi dan pengembangan protokol
untuk metode nonfarmakologi seperti Program Rumah Sakit Manula [47,49].

Telah lama diamati bahwa pasien-pasien yang mengalami gangguan yang

mengembangkan keadaan kebingungan akut tetap agak lebih terganggu setelah
resolusi penyakit akut, dan tampaknya menunjukkan “baseline baru.” Di antara
pasien dengan penyakit Alzheimer (AD)yang didiagnosis secara klinis, terjadinya
delirium selama rawat inap cenderung mempercepat penurunan kognitif terkait
sekitar 50% [50,51]. Bahkan di antara pasien tanpa demensia, terjadinya delirium
setelah operasi penggantian katup jantung atau pengikatan bypass arteri koroner
menghasilkan kemungkinan yang secara signifikan lebih rendah dari pasien yang
kembali ke tingkat fungsi pra operasi mereka [52]. Seperti disebutkan di atas, bidang
ini memiliki pemahaman yang terbatas tentang dasar patofisiologis untuk fenomena
semacam itu dan kemungkinan harus mengembangkan alat neuroimaging dan
bioinformatika baru untuk lebih memperjelas mekanisme tersebut.

8. Kesimpulan dan arah penelitian di masa depan

Episode delirium atau kebingungan akut merupakan konsekuensi serius dari

gangguan metabolisme, infeksi atau peradangan yang mendasari. Ini terkait dengan
rawat inap yang lama, peningkatan mortalitas dan peningkatan biaya finansial. Usia,
demensia yang sudah ada sebelumnya, komorbiditas medis multipel dan polifarmasi
merupakan faktor risiko penting. Karena beban demensia populasi kita terus
meningkat tanpa adanya terapi khusus yang mengubah penyakit, mengembangkan
cara yang efektif untuk mencegah penurunan kognitif yang disebabkan delirium akan
sangat penting. Pertama dan terpenting, kita perlu mempromosikan kesadaran yang
lebih besar terhadap kondisi ini di semua komunitas penyedia layanan kesehatan. Kita
harus meningkatkan metode kami untuk mengidentifikasi pasien berisiko melalui
penggunaan serologi, cairan serebrospinal dan analisis genetik, dan menerapkan
teknik nonfarmakologis rutin untuk mencegah dan mengatasi delirium [7]. Hanya
dengan pemahaman yang lebih dalam tentang mekanisme molekuler yang mendasari
dapat kita mulai merancang perawatan medis yang dirancang secara rasional untuk
mencegah dan mengobati delirium [49]. Akhirnya, penelitian klinis berkualitas tinggi
diperlukan untuk memperjelas pentingnya i) perbedaan fenomenologis dalam subtipe
delirium (hipoaktif versus hiperaktif), ii) nilai terapi farmakologi profilaksis, dan iii)
terapi potensial untuk membalikkan perubahan kognitif persisten.
Poin pembelajaran

• Ensefalopati metabolik toksik (TME), juga dikenal sebagai "delirium" atau

"keadaan bingung akut" merupakan gangguan akut yang difusif dalam fungsi kognitif
dan dapat disebabkan oleh berbagai pemicu, termasuk infeksi, gangguan metabolik,
nyeri dan dehidrasi.

• Keunggulan klinis TME termasuk tidak adanya perhatian dan keadaan yang
berfluktuasi, dan mungkin terkait dengan manifestasi motorik simetris seperti
asterixis, mioklonus, dan paratonia.

• Metabolisme yang komprehensif harus dilakukan pada setiap pasien dengan

keadaan bingung akut. Temuan fokal pada pemeriksaan neurologis, termasuk
hemiparesis, hemianopia, kebutaan kortikal atau afasia mungkin menunjukkan proses
fokal yang mendasarinya seperti stroke iskemik, trombosis sinus vena atau
ensefalopati hipertensi. Atau, mereka mungkin mewakili luapan lesi otak lama.
Pemindaian tomografi computed nonkontras harus diperoleh untuk menyingkirkan
“lesi akut” (misalnya, perdarahan dan abses) dan juga dapat meningkatkan penilaian
klinis seseorang terhadap kesehatan otak secara keseluruhan.

• Dalam beberapa, bahkan setelah kondisi telah teratasi, terjadinya sindrom ini dapat
menyebabkan gangguan fungsi kognitif terus-menerus, menyiapkan "baseline baru".

• Kami menyarankan konsultasi neurologis segera pada pasien dengan bingung yang
memiliki riwayat penyakit otak struktural dan epilepsi refrakter, sehingga kami dapat
memandu penggunaan teknik elektroensefalografi dan neuroimaging.

• Pada pasien dengan agitasi yang menonjol, benzodiazepin dosis rendah dan
antipsikotik generasi kedua harus digunakan secara bijaksana hanya dalam situasi di
mana keselamatan pasien dan perawat menjadi taruhannya.