H A SIL P EN ELI T I A N
dan berat badan normal rendah (21,86
kg/m2) (status gizi normal 18,5-24,9 kg/m2).
Pemberian CGF di sini ditujukan untuk me-
ningkatkan proses reparasi fungsi sel endo-
tel vaskuler, memacu fungsi produksi sumsum
tulang, ketahanan tubuh, serta menekan
stres oksidatif dalam konsep kedokteran
regeneratif.
Pemberian CGF di kelompok perlakuan ter-
bukti memperpendek masa perawatan di
rumah sakit (2,76 hari) secara bermakna
(p=0,000); padahal jumlah trombosit saat
masuk perawatan lebih rendah dibanding-
kan dengan pok kontrol. Bila dicermati lebih
lanjut, pada kelompok terapi CGF, lama
penyembuhan mereka yang memiliki jumlah
trombosit awal < 50.000 lebih pendek
daripada mereka yang trombosit awalnya
> 50.000, namun tidak berbeda bermakna
(p=0,112). Begitu pula pada mereka yang
memiliki kadar GPT baik [ < 80 IU/L ] maupun
tinggi [ > 80 IU/L ], kelompok terapi CGF
lebih cepat sembuh secara bermakna (p=0,001
dan 0,000).
Pemberian CGF pada penelitian ini tampak
memberikan pola tersendiri kenaikan trom-
bosit, penurunan kadar hemoglobin serta
hematokrit; pola kenaikan trombosit lebih
progresif dan cepat. Pada kelompok terapi
standar kenaikan lebih lamban, bahkan di-
dahului oleh penurunan jumlah trombosit,
dengan R2 nyaris mendekati 1. Artinya, CGF
mampu merangsang fungsi produksi sumsum
tulang, mencegah perusakan trombosit serta
menekan stres oksidatif akibat infeksi VDEN.
UCAPAN TERIMAKASIH
Para peneliti mengucapkan banyak terima kasih ke pada Dr. Mismasdi Mihadi, Direktur RS Karya
Bhakti Bogor, beserta para staf direksi RS Karya Bhakti Dr. Bambang Soebianto, SpS, Dr. Hadian
Setia, SpB dan Dr. Eko, MBA. Ucapan terima kasih ditujukan pula ke pada Dr. Maria, para dokter
jaga beserta para perawat RS Karya Bhakti Bogor yang telah membantu menyelesaikan penelitian
ini. Tak lupa kami mengucapkan terima kasih yang sebesar- besarnya ke pada Prof DR Dr Darwin
Karyadi, SpGK, yang telah membantu penyiapan penelitian ini; begitu pula kepada Dekan Fakultas
Ekologi Manusia, IPB Bogor Prof. Dr. Ir. Hardinsyah, Ir. Bambang, MS, dan Ibu Lingke Tirtakencana
SE beserta staf direksi PT CNI Indonesia. Akhirnya kami mengungkapkan rasa hormat yang
setinggi-tingginya kepada para pasien yang bersedia menjadi relawan untuk diteliti. Tanpa bantuan
yang tulus dan ikhlas dari mereka yang kami sebutkan di atas rasanya tak mungkin penelitian ini
dapat dilaksanakan.
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
TINJAUAN PUSTAKA
Pola penurunan hemoglobin dan hematokrit
pada kelompok CGF lebih cepat dan progresif
dibandingkan dengan pada kelompok terapi
standar. Gambaran demikian menunjukkan
perbaikan aspek hemokonsentrasi yang di-
sebabkan oleh infeksi VDEN. CGF dapat mem-
perbaiki gangguan vaskulopatia akibat pe-
ningkatan permeabilitas vaskuler akibat
infeksi VDEN.
SIMPULAN DAN SARAN
Pada penelitian ini CGF mampu mempercepat
waktu penyembuhan, merangsang peningkatan
fungsi produksi sumsum tulang, menekan stres
oksidatif, dan memperbaiki gangguan vasku-
lopatia akibat peningkatan permeabilitas vaskuler
akibat infeksi VDEN.
Mengingat belum adanya obat virusid, sewajar-
nya health promotion ditegaskan sebagai salah
satu upaya pencegahan DD dengan cara me-
ningkatkan status gizi sehingga kelak diharap-
kan berperan meredam keganasan VDEN.
Pemberian suplemen makanan merupakan
salah satu pilihan.
Perlu melakukan penelitian aspek biomolekuler
lebih lanjut guna menguji efektivitas CGF dalam
menangkal virulensi serotype DEN2 dan DEN.
REFERENSI
1. Emedicine http://www.emedicine.com/emerg/topic124.htm
2. Porter KR, Beckett CG, Kosasih H, Tan RI, Alisyahbana B, Rudiman
PIF et al. Epidemiology of Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever
in a Cohort of Adults Living in Bandung, West Java, Indonesia. Am.
Kebocoran Plasma pada Demam Berdarah Dengue
J. Trop. Med. Hyg. 2005; 72(1): 60-66.
3. Rigau-Perez JG, Clark GG, Gubler DJ, Reiter P, Sanders EJ et Rizal
Vorndam AV. Dengue and dengue haemorrhagic fever. Lancet, RS Dr. Oen Solo Baru, Sukoharjo, Jawa Tengah, Indonesia
1998; 352: 971-77.
4. Saito M, Oishi K, Inoue S, Dimaano EM, Alera MT, Robles AM,
Estrella BD Jr, Kumatori A, Moji K, Alonzo MT, Buerano CC, Matias
RR, Morita K, Natividad FF, Nagatake T, 2004. Association of
Pendahuluan Klinis Dengue Tabel 1 mencantumkan definisi demam Dengue
increased platelet-associated immunoglobulins with thrombocy Diperkirakan lebih dari 50 juta kasus infeksi Di daerah endemik, infeksi kebanyakan terjadi dan DBD oleh Badan Kesehatan Dunia. Tanda
topenia and the severity of disease in secondary dengue virus
virus Dengue terjadi tiap tahunnya dengan di antara anak-anak yang telah terinfeksi se- DBD adalah adanya kebocoran plasma yang
infections. Clin Exp Immunol 138: 299-303.
jumlah rawat inap sebesar 500.000 dan angka tidaknya sekali di awal dekade hidup. Sebagian dapat memicu hilangnya volume intravaskuler
5. Guzman MG et Kouri G. Dengue: an update. Lancet Infect Dis,
2002; 2: 33-42. kematian lebih dari 20.000 jiwa di dunia.1 besar gejala infeksi primer tidak jelas walau- dan sirkulasi tak memadai. Kebocoran plasma
6. Kuo MC, Chang JM, Lu PL, Chiu YW, Chen HC et Hwang AJ. Case
Report: Dificulty in Diagnosis and Treatment of Dengue Hemorrhagic Tahun 2006 di Indonesia didapatkan laporan pun beberapa berkembang menjadi demam yang lanjut berkorelasi dengan penurunan
Fever in Patients with Chronic Renal Failure: Report of Three Cases of kasus Dengue sebesar 106.425 orang dengan tidak khas disertai gejala lain seperti nyeri kepala, jumlah trombosit.7 Beberapa peneliti meng-
Mortality. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2007; 76(4): 752-56.
tingkat kematian 1,06%.2 nyeri retroorbital, nyeri otot, dan kadang per- gunakan foto toraks atau USG berseri untuk
7. DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok.
Am J Trop Med Hyg, 1988; 38:172-80. darahan.6 Pada sebagian kecil pasien ber- mendeteksi kebocoran plasma melalui adanya
8. Steenblock D. Chlorella. Makanan Sehat Alami. PT Gramedia Virus Dengue kembang menjadi Demam Berdarah Dengue akumulasi cairan yang progresif dan signifikan.8
Pustaka Utama. Jakarta, 1994: 1-6.
9. Wahid SF, Sanusi S, Zawawi MM, Ali RA. A comparison of the Demam Dengue disebabkan oleh infeksi virus (DBD). Meski klasifikasi klinisnya berbeda, Perdarahan yang signifikan merupakan wujud
pattern of liver involvement in dengue hemorrhagic fever with Dengue yang termasuk genus virus Flavi. Virus demam Dengue dan DBD kemungkinan besar klinis lain yang terkait dengan beratnya pe-
classic dengue fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
2000; 31(2): 259-63.
Dengue disebarkan melalui vektor utamanya merupakan satu rangkaian proses penyakit yang nyakit dan dijumpai lebih sering pada DBD di-
10. http://www.naturalways.com/chlorella-growth-factor.htm. nyamuk Aedes aegypti. Genom virus Dengue sama dengan hasil perubahan integritas vaskuler banding demam Dengue. Juga, kenaikan enzim
11. Basu A, Chaturvedi UC. Vascular endothelium: the battlefield of
menyandi 10 produk gen: C (capsid), prM (matrix), yang berbeda.4 hati dan trombositopenia.9
dengue viruses. FEMS Immunol Med Microbiol, 2008; 53: 287999.
12. Cabello-Gutiérrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta-Zepeda A, Cime- E (envelope), dan protein-protein nonstruk-
Castillo J, Monroy-Martínez V, Correa BB, Ruiz-Ordaz BH. tural termasuk NS-1, NS-2A, NS-2B, NS-3, Demam Dengue Demam Berdarah Dengue (DBD)
Modification of the cytoprotective protein C pathway during
Dengue virus infection of human endothelial vascular cells. Thromb
NS-4A, NS-4B, dan NS-5. Protein E berinter-
Didapatkan demam akut dengan dua Seluruh 4 komponen berikut harus terpenuhi:
Haemost. 2009; 101(5): 916-28. aksi dengan reseptor seluler sehingga mem- atau lebih gejala/tanda berikut: • Demam atau riwayat panas selama 2-7 hari,
13. Chen LC, Shyu HW, Lin HM, Lei HY, Lin YS, Liu HS, Yeh TM.
prakarsai proses masuknya virus, rangkaian • nyeri kepala adakala bifasik.
Dengue virus induces thrombomodulin expression in human
endothelial cells and monocytes in vitro. J Infect. 2009; 58(5): asam aminonya menentukan aktivitas penetra- • nyeri retro orbital • Kecenderungan perdarahan.
• nyeri sendi • Trombositopenia (≤ 100.000 sel per mm3)
368-74. lisiran antibodi yang menggolongkan virus • nyeri otot • Adanya kebocoran plasma dengan manifestasi:
14. Noisakran S, Chokephaibulkit K, Songprakhon P, Onlamoon N,
Hsiao HM, Villinger F, Ansari A, Perng GC. A re-evaluation of the Dengue (DEN) menjadi 4 serotipe: DEN-1, 2, 3 • ruam 1. kenaikan hematokrit ≥ 20% di atas rerata usia,
mechanisms leading to dengue hemorrhagic fever. Ann N Y Acad dan 4.3 Protein-protein nonstruktural berfungsi • manifestasi perdarahan seks dan populasi
Sci. 2009; 1171 Suppl 1: E24-35. • leukopenia, dan 2. penurunan hematokrit setelah intervensi
15. DeCastro RAC, De Castro JAA, Barez MYC, Frias MV, Dixit J et
dalam replikasi RNA dan pemrosesan protein • ada kejadian di lokasi dan waktu yang sama, penggantian volume yang setara atau
Genereux M. Thrombocytopenia Associated With Dengue virus. NS-1 satu-satunya dengan bentuk ter- dan telah dikonfirmasi oleh kriteria laboratorium lebih besar dari 20% nilai dasarnya
Hemorrhagic Fever Responds To Intravenous Administration Of larut yang dapat dideteksi dalam sirkulasi.4 (serologi, isolasi, deteksi genom virus) mendukung 3. tanda-tanda kebocoran plasma seperti efusi
Anti-D (Rho-D) Immune Globulin. Am J Trop Med Hyg, 2007; 76 sebagai kasus Dengue. pleura, asites, dan hipoproteinemia.
(4): 737-42. Beberapa protein nonstruktural juga memain- Seluruh 4 komponen berikut harus terpenuhi: Sindrom Syok Dengue : kasus DBD dengan
16. Saito M, Oishi K, Inoue S, Dimaano EM, Alera MTP, Robles AMP et kan peran dalam memodifikasi sistem imun, sempitnya tekanan nadi (< 20 mmHg),
al. Association of increased platelet-associated immunoglobulins hipotensi atau tanda syok lain.
with thrombocytopenia and the severity of disease in secondary
seperti NS-2A, NS-2B dan NS-4B yang ber-
dengue virus infections. Clin Exp Immunol, 2004; 138: 299-303. pengaruh pada jalur sinyal interferon 1 dengan
17. Honda S, Saito M, Dimaano EM, Morales PA, Alonzo MT, Suarez Tabel 1. Definisi kasus demam Dengue dan DBD.6
menginduksi produksi sitokin, NS-5 meng-
LA, Koike N, Inoue S, Kumatori A, Matias RR, Natividad FF, Oishi K.
Increased phagocytosis of platelets from patients with secondary induksi produksi interleuikin 8. NS-3 berfungsi
dengue virus infection by human macrophages. Am J Trop Med ganda dalam aktivitas helicase (melepas rantai
Hyg. 2009; 80(5): 841-5.
18. Soundravally R, Sankar P, Bobby Z, Hoti SL. Oxidative stress in
DNA) dan protease, di mana aktivitas protea-
severe dengue viral infection: association of thrombocytopenia senya memerlukan NS-2B sebagai kofaktor.
with lipid peroxidation. Platelets 2008; 19(6): 447-54.
Dalam replikasi virus, NS-5 berfungsi sebagai
19. Mourão MP, Lacerda MV, Macedo VO, Santos JB. Thrombocytope
nia in patients with dengue virus infection in the Brazilian Amazon. S-adenosine methyltransferase dan RNA-depen-
Platelets. 2007; 18(8): 605-12. dent RNA polymerase.
20. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunc-
tion in dengue patients with various severity. J Med Assoc
Thai 2002; 85 (Suppl 1): S298-S301.
21. Souza LJ, Alves JG, Nogueira RM, Gicovate Neto C, Bastos DA,
Siqueira EW, Souto Filho JT, Cezário Tde A, Soares CE, Carneiro
Rda C. Aminotransferase changes and acute hepatitis in patients
with dengue fever: analysis of 1,585 cases. Braz J Infect Dis. 2004;
8(2): 156-63.
22. Larreal Y, Valero N, Estévez J, Reyes I, Maldonado M, Espina LM,
Arias J, Meleán E, Añez G, Atencio R. Hepatic alterations in patients
with dengue. Invest Clin. 2005; 46(2): 169-78.
23. Wiwanitkit V. Liver Dysfunction In Dengue Infection, An Analysis
of the Previously Published Thai Cases. J Ayub Med Coll mAbbottabad Gambar 1.
2007; 19(1): 10-12. Struktur virus Dengue melalui Mikroskop Krioelektron.5 Gambar 1. Perjalanan klinis demam Dengue dan DBD.
91 92 CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011

Perjalanan Klinis Demam Dengue dan DBD
Pada fase febris penderita biasanya meng-
alami demam tinggi yang mendadak dan
menetap (gambar 1), dengan manifestasi
klinis lain seperti nyeri otot, nyeri perut, mual,
dan muntah.10 Selama periode ini dapat terjadi
berbagai derajat perdarahan, dengan dehidrasi
berat. Periode febris bisa bertahan antara 2
hingga 7 hari. Di sekitar periode afebris trombosit
menurun dan mencapai titik terendah; pada
DBD dapat terjadi kenaikan permeabilitas
vaskuler dan kebocoran plasma yang berlang-
sung hingga 48 jam diikuti resolusi cepat dan
spontan, kemudian masuk periode konvalesen.
Gagal fungsi hati dan ensefalopati dapat me-
nyebabkan syok sekunder yang berkepanjangan.
Mortalitas biasanya berkenanan dengan lambatnya
pengenalan dan terapi kebocoran plasma.3
Terapi Dengue
Observasi ketat tanda perdarahan, kerentan-
an sirkulasi, dan terapi pendukung yang tepat
adalah upaya utama mencegah syok hipovo-
lemik pada kasus Dengue.6 Penurunan jumlah
volume kerap terjadi karena demam, kurangnya
asupan oral, kebocoran plasma, dan perdarahan.
Kasus dehidrasi atau penurunan volume intra-
vaskuler karena kebocoran plasma memerlu-
kan cairan kristaloid intravena untuk memper-
tahankan sirkulasi yang efektif selama periode
kebocoran plasma, disertai pengamatan teliti
dan cermat secara periodik.12 Koloid dipakai
bila kurang responsif terhadap kristaloid, namun
koloid tidak selalu unggul dibanding kristaloid
untuk tujuan tersebut.13 Transfusi darah di-
butuhkan bila terdapat perdarahan yang signi-
fikan. Intervensi cairan yang berlebih dapat
memicu komplikasi serius seperti edema paru
dan gagal napas.3
Faktor Risiko DBD
Penelitian kohort prospektif di antara anak
sekolah menunjukkan tingginya risiko DBD
pada anak dengan infeksi sekunder yang
mencapai 10 kali atau lebih dibanding yang
mengalami infeksi primer.14 Virus Dengue
yang diinkubasi dalam cairan plasma monyet
rhesus yang imun meningkatkan replikasi virus
dalam monosit dan sel lain yang rentan, sehingga
didalilkan bahwa antibodi yang dihasilkan oleh
paparan pertama salah satu serotipe virus
Dengue bukannya memberi perlindungan ter-
hadap infeksi kedua dan yang berbeda sero-
tipenya, sebaliknya bahkan lebih meningkat-
kan respons virus dan replikasinya.15
CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
Pada wabah yang meluas biasanya terdapat
suatu jenis atau serotipe virus Dengue baru,
hal ini terkait kerentanan imunologis suatu
populasi terhadap virus tersebut dan virulensi-
nya yang berperan pada beratnya penyakit.3
Selain status imun pejamu, beberapa lokus
gen juga berkaitan dengan beratnya penya-
kit, seperti imunitas sel T lokus kelas I dan II
HLA berhubungan dengan DBD sementara
yang lain dengan demam Dengue.16 Juga
dengan polimorfisme genetik seperti TNF-α,
reseptor Fc, TAPs, dan DC-SIGN (Dendritic Cell-
Specific ICAM-3 Grabbing Non-integrin) yang
mengikat glikan protein E virus Dengue. 17,18
Patologi dan Patogenesis
Pemeriksaan mikroskopik patologi 100 kasus
Dengue yang fatal menemukan 2 hal utama,
yakni perdarahan mukosa yang tersebar dan
edema membran serosa, selain perdarahan di
berbagai organ, edema perivaskuler dan
jaringan interstisiel, infiltrasi sel mononuklir
pada perivaskuler, dan piknosis sel endotel.3
Antigen Dengue ditemukan di berbagai sel,
termasuk monosit, Kupffer, makrofag alveoli,
limfosit darah tepi dan limpa, juga sel endotel
di hepar dan paru-paru.19 Monosit/makrofag
dan limfosit merupakan sel-sel utama yang di-
infeksi oleh virus Dengue.20 Infeksi Dengue
terhadap sel-sel monosit, makrofag, dan dendrit
menyebabkan produksi mediator-mediator yang
mempengaruhi fungsi sel endotel. Monosit
yang terinfeksi menginduksi perubahan permea-
bilitas sel-sel endotel umbilikus manusia karena
terkait dengan pengaruh TNF-α.21
Gambar 2. Imunopatogenesis DBD.
TINJAUAN PUSTAKA
Infeksi Dengue dapat menginduksi maturasi
sel dendrit.22 Melalui sel dendrit virus Dengue
dapat memicu ekspresi enzim-enzim matrix
metalloprotease, MMP-2 dan MMP-9, mening-
katkan permeabilitas yang berakibat kebocoran
plasma dan perdarahan. Perlakuan sel-sel endotel
umbilikus manusia dengan pembiakan sel-sel
dendrit yang terinfeksi juga menunjukkan ke-
naikan permeabilitas, berkaitan dengan turunnya
respon Platelet Endothelial Cell Adhesion
Molecule-1, ekspresi VE-cadherin, dan reorgani-
sasi dari F-actin.23 Isolasi jaringan kulit me-
nunjukkan bahwa sel dendrit dapat pula ter-
infeksi lokal oleh inokulasi virus Dengue.24
Aktivitas sel T lebih tinggi pada DBD dibanding
pada demam Dengue.25; menunjukkan bahwa
pada infeksi sekunder sel T CD8+ spesifik ber-
jumlah lebih banyak dari infeksi sebelumnya.
Sitokin dan kemokin yang diinduksi oleh sel-
sel T berdampak pada permeabilitas vaskuler
sebagai penyebab kebocoran plasma DBD.3
Tingginya risiko DBD pada infeksi sekunder
memberi gambaran bahwa antibodi dari reaksi
silang yang tidak menetralisir antigen virus
sebelumnya, dapat meningkatkan penyerapan
virus oleh sel pejamu dan akan memicu replikasi-
nya. Kemudian sistem imun bawaan dan adap-
tif akan teraktivasi secara intensif. Transfer pasif
antibodi bergantung pada nitrit oksida dan
caspase (cysteine-aspartic protease) yang ber-
peran dalam berbagai peubahan seperti per-
darahan, koagulopati, kenaikan enzim hepar,
dan kematian sel endotel.26
93
 TINJAUAN PUSTAKA TINJAUAN PUSTAKA

Aktivasi reaksi silang sel-sel T spesifik Dengue
dapat menurunkan respons pembersihan virus
dan memicu produksi mediator-mediator pro-
inflamasi dan vasoaktif.
Mediator-mediator yang dilepaskan oleh sel-
sel T dan sel-sel yang terinfeksi berkombinasi
dengan komplemen yang terakvifasi protein virus
dan kompleks imun memudahkan peningkatan
permeabilitas vaskuler (gambar 2). Sel-sel
yang terinfeksi virus Dengue dapat mempro-
duksi sejumlah sitokin proinflamasi termasuk
TNF-α, IL-6, IL-8, Monocyte Chemoattractant
Protein-1, dan RANTES. 23,27
Sejumlah penyelidikan menunjukkan beban
virus yang lebih tinggi di antara pasien DBD di-
banding demam Dengue.27 Beban virus men-
capai puncaknya saat periode febris dan menu-
run drastis saat afebris. Tingkat NS-1 dijumpai
lebih tinggi pada kondisi yang lebih berat,
sesuai dengan perannya dalam mengaktivasi
komplemen penyebab kebocoran plasma.29
Antibodi terhadap NS-1 yang terikat sel endo-
tel dapat memicu apoptosisnya, sementara
pada trombosit akan memicu aktivasi platelet.
Virus Dengue juga berperan mengubah pro-
duksi faktor koagulasi sel endotel seperti
naiknya respons plasminogen jaringan, trombo-
modulin, Protease Activated Receptor-1, tissue
factor receptor, turunnya respons tissue factor
inhibitor, dan aktivasi protein C.30
Paparan primer virus menginduksi respons
imun humoral (antibodi) dan seluler (sel T).
Saat infeksi sekunder dengan serotipe lain,
antibodi (dari reaksi silang sebelumnya) me-
ngikat virus dan meningkatkan serapan virus
via reseptor Fc, sehingga replikasi virus dan
antigen yang mengaktifasi reaksi silang sel-sel
T spesifik Dengue akan meningkat pula. Virus
Dengue berpengaruh langsung pada sel endo-
lemah pada beberapa kondisi seperti inflamasi,
sepsis, iskemia, dan diabetes. Naiknya permea-
bilitas dapat disertai gangguan nyata pem-
buluh darah seperti perdarahan, adhesi lekosit,
formasi trombus mikrovaskuler, syok, dan ke-
gagalan fungsi organ. Berbeda dengan agen
lain, histamin, trombin, dan Vascular Endothelial
Growth Factors (VEGFs) masih dapat mengem-
balikan kondisi awal permeabilitas sehingga tidak
mempengaruhi kelangsungan hidup sel endotel
dan respons fungsional.
Kenaikan permeabilitas sebenarnya memiliki
efek positif seperti meningkatnya akses nutrien,
oksigenasi jaringan, naiknya pasokan lekosit
ke area inflamasi, dan induksi dari akumulasi
fibrinogen dan fibrin di dinding pembuluh darah.
Tetapi, bila tidak diimbangi dengan reabsorbsi
cairan limfe, akan timbul edema yang menye-
babkan iskemi jaringan, akumulasi cairan stroma,
dan naiknya tekanan interstisiel yang berujung
pada nekrosis dan gangguan transportasi obat.32
Permeabilitas endotel diatur oleh pembukaan
dan penutupan dinamis dari ikatan simpang
(adherens junctions) sel-sel. Ikatan simpang
sel-sel ini dibentuk oleh keluarga cadherin
sebagai protein-protein yang beradhesi, contoh
Vascular Endothelial (VE)-cadherin. Ekor sito-
plasma VE-cadherin terdiri dari p120-catenin,
β-catenin, dan plakoglobin, terhubung pada
ikatan simpang sel. β-catenin dan plakoglobin
terikat pada α-catenin yang berinteraksi dengan
protein pengikat actin, contohnya F-actin.27
VE-cadherin secara ketat mengatur kompleks
protein yang bergabung dengan sel-sel en-
dotel dan mencegah emigrasi leukosit dan
tirisan vaskuler. Pindahnya VE-cadherin dari
membran sel ke bagian interior sel mampu
memicu terjadinya celah antar sel endotel dan
kenaikan permeabilitas. Pemindahan VE-cadherin
Rekombinasi Slit dapat melemahkan permea-
bilitas endotel karena sitokin dan endotoksin,
untuk itu diperlukan efek proteksi reseptor
Robo4 yang meningkatkan ikatan molekul
membran sel, VE-cadherin.34 (Gambar 3). Hal
ini menunjukkan keniscayaan aplikasinya bagi
pencegahan dan perbaikan kebocoran vaskuler.29
Vaksin Dengue
Protein E Dengue sangat penting bagi pe-
ngembangan vaksin karena memediasi masuk-
nya virus dengan berinteraksi pada reseptor
permukaan sel pejamu dan juga merupakan
target primer penetralan antibodi. Para peneliti
berhasil membuat komplemen DNA-RNA virus
yang infeksius dengan kloning E. coli, sebagai
bentuk dasar pengembangan vaksin. Penelitian
vaksin kini berfokus pada penggunaan vaksin
tetravalen hidup yang dilemahkan (tetravalent
live attenuated vaccines), vaksin chimaera inter-
tipe, dan vaksin rekombinan DNA dengan dasar
vektor virus flavi dan non virus flavi. Vaksin
tetravalen hidup telah berhasil memenuhi uji
klinis tahap 2 karena menunjukkan imunogenik
dan keamanannya.5,35
Penutup
Predisposisi DBD pada infeksi sekunder yang
melibatkan sistem imun adaptif dalam pato-
genesis DBD belumlah dapat ditegaskan
sepenuhnya. Oleh karena itu, penting untuk
mengidentifikasi bagian sistem imun yang
efektif memproteksi atau patologis; hal ini
membutuhkan model hewan yang dimodifikasi Gambar 3. Perubahan Permeabilitas Sel Endotel 30
secara genetik atau diablasi fungsi mediator-
mediatornya sehingga dapat mereproduksi DAFTAR PUSTAKA
segi klinis DBD, termasuk kebocoran plasma. 1. WHO. Dengue and Dengue haemorrhagic fever. http://www.whoint/mediacentre/ 14. Endy TP, Chunsuttiwat S, Nisalak A, et al. Epidemiology of inapparent and 25. Mongkolsapaya J, Dejnirattisai W, Xu XN, et al. Original antigenic sin and apoptosis
factsheets/fs117/en/ symptomatic acute Dengue virus infection: a prospective study of primary school in the pathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Nat Med 2003; 9: 921-927.
Wawasan biologi vaskuler dan interaksinya 2. WHO. Variable endemicity for DF/DHF in countries of SEA Region. children in Kamphaeng Phet, Thailand. Am J Epidemiol 2002; 156: 40-51. 26. Lin CF, Wan SW, Chen MC, et al. Liver injury caused by antibodies against dengue
http://www.searo.who.int/en/Section10/Section332¬¬_1100.htm 15. Halstead SB. In vivo enhancement of Dengue virus infection in rhesus monkeys- virus nonstructural protein 1 in a murine model. Lab Invest 2008; 88: 1079-1089.
antara virus, sistem imun, dan sel endotel 3. Srikiatkhachorn A. Plasma leakage in dengue haemorrhagic fever. Thromb Haemost by passively transferred antibody. J Infect Dis 1979; 140: 527-533. 27. Lee YR, Liu MT, Lei HY, et al. MCP-1, a highly expressed chemokine in Dengue
2009; 102: 1042-1049 16. Stephens HA, Klaythong R, Sirikong M, et al. HLA-A and -B allele associations haemorrhagic fever/ Dengue shock syndrome patients, may cause permeability

tel dengan memodulasi molekul permukaan
sel dan ekspresi reseptor sitokin. Mediator yang
dilepaskan oleh sel T dan sel-sel yang ter-
infeksi virus dapat menaikkan permeabilitas
vaskuler dan koagulopati.3
Peranan Endotel
Sel endotel mengontrol lintasan komponen
plasma dan sel-sel yang bersirkulasi dari darah
ke jaringan.31 Fungsi ini akan hilang atau me-
ini lazimnya dicegah oleh protein lain, p120-
catenin. Mediator inflamasi seperti VEGF di-
kenal sebagai penyebab pisahnya p120-
catenin dan VE-cadherin.30 Infeksi Dengue
pada sel-sel endotel mengakibatkan penu-
runan sVEGFR-2 (soluble VEGF Receptor-2)
dan peningkatan ekspresi membran VEGFR-2;
tingkat sVEGFR-2 secara progresif menurun
selama perjalanan penyakit karena korelas-
inya dengan beban virus dalam plasma.33
dalam DBD akan menjadi penentu perkem-
bangan petanda untuk prediksi dan intervensi
preventif maupun terapetik atas kondisi ini.
4. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS-1 and
complement. J. Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
5. Monath TP. Dengue and Yellow Fever — Challenges for the Development and Use
of Vaccines. N Engl J Med 2007.357:2222-2225
6. WHO. Dengue Hemorrhagic Fever: diagnosis, treatment, prevention and control.
2nd ed. WHO; 1997.
7. Krishnamurti C, Kalayanarooj S, Cutting MA, et al. Mechanisms of hemorrhage
in Dengue without circulatory collapse. Am J Trop Med Hyg 2001; 65: 840-847.
8. Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, et al. Natural history of
plasma leakage in Dengue hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study.
Pediatr Infect. Dis. J 2007; 26: 283-292.
9. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in Dengue
patients with various severity. J Med Assoc Thai 2002 ; 85 (Suppl 1): S298-301.
10. Nimmannitya S. Clinical manifestations of Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever.
Monograph on Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever. WHO, New Delhi; 1993; 48-57.
11. Nguyen TH, Nguyen TL, Lei HY, et al. Volume replacement in infants with Dengue
hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 684-691.
12. Darmowandowo W. Infeksi Virus Dengue.
http://www.pediatrik.com/pkb/061022015303-6l9i130.pdf
13. Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, et al. Comparison of three fluid solutions for
resuscitation in Dengue shock syndrome. New Engl J Med 2005; 353: 877-889.
with secondary Dengue virus infections correlate with disease severity and the
infecting viral serotype in ethnic Thais. Tissue Antigens 2002; 60: 309-318.
17. Tassaneetrithep B, Burgess TH, Granelli-Piperno A, et al. DC-SIGN (CD209) mediates
Dengue virus infection of human dendritic cells. J Exp Med 2003; 197: 823-829
18. Soundravally R, Hoti SL. Polymorphisms of the TAP 1 and 2 gene may influence
clinical outcome of primary Dengue viral infection. Scand J Immunol 2008; 67:
618-625.
19. Limonta D, Capo V, Torres G, et al. Apoptosis in tissues from fatal Dengue shock
syndrome. J Clin Virol 2007; 40: 50-54.
20. Jessie K, Fong MY, Devi S, et al. Localization of Dengue virus in naturally infected
human tissues, by immunohistochemistry and in situ hybridization. J Infect Dis
2004; 189: 1411-1418.
21. Carr JM, Hocking H, Bunting K, et al. Supernatants from Dengue virus type-2
infected macrophages induce permeability changes in endothelial cell monolayers.
J Med Virol 2003; 69: 521-528.
22. Ho LJ, Wang JJ, Shaio MF, et al. Infection of human dendritic cells by Dengue
virus causes cell maturation and cytokine production. J Immunol 2001; 166:
1499-1506.
23. Luplertlop N, Misse D. MMP cellular responses to dengue virus infection-induced
vascular leakage. Jpn J Infect Dis 2008; 61: 298-301.
24. Wu SJ, Grouard-Vogel G, Sun W, et al. Human skin Langerhans cells are targets
of Dengue virus infection. Nat Med 2000; 6: 816-820.
change, possibly through reduced tight junctions of vascular endothelium cells.
J Gen Virol 2006; 87: 3623-3630.
28. Libraty DH, Endy TP, Houng HS, et al. Differing influences of virus burden and
immune activation on disease severity in secondary Dengue-3 virus infections.
J Infect Dis 2002; 185: 1213-1221.
29. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and
complement. J.Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
30. Cabello-Gutierrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta- Zepeda A, et al. Modification
of the cytoprotective protein C pathway during Dengue virus infection of human
endothelial vascular cells. Thromb Haemost 2009; 101: 916-928.
31. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis and Endothelial Permeability. N Engl J Med 2010. 363:
689-691
32. Dejana, E. Orsenigo F, Lampugnan MG. The Role Aherens Junctions and VE-
cadherin in Control of Vascular permeability. JCS 2008; 121(13): 2115-2122
33. Srikiatkhachorn A, Ajariyakhajorn C, Endy TP, et al. Virus-induced decline in soluble
vascular endothelial growth receptor 2 is associated with plasma leakage in dengue
hemorrhagic Fever. J Virol. 2007; 81: 1592-1600.
34. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling
to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010; 2: 23ra19.
35. Mustafa MMS, Agrawal VK. Dengue Vaccine: The Current Status. MJAFI 2008;
64: 161-164

CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011 95 96 CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011
 TINJAUAN PUSTAKA TINJAUAN PUSTAKA

Aktivasi reaksi silang sel-sel T spesifik Dengue
dapat menurunkan respons pembersihan virus
dan memicu produksi mediator-mediator pro-
inflamasi dan vasoaktif.
Mediator-mediator yang dilepaskan oleh sel-
sel T dan sel-sel yang terinfeksi berkombinasi
dengan komplemen yang terakvifasi protein virus
dan kompleks imun memudahkan peningkatan
permeabilitas vaskuler (gambar 2). Sel-sel
yang terinfeksi virus Dengue dapat mempro-
duksi sejumlah sitokin proinflamasi termasuk
TNF-α, IL-6, IL-8, Monocyte Chemoattractant
Protein-1, dan RANTES. 23,27
Sejumlah penyelidikan menunjukkan beban
virus yang lebih tinggi di antara pasien DBD di-
banding demam Dengue.27 Beban virus men-
capai puncaknya saat periode febris dan menu-
run drastis saat afebris. Tingkat NS-1 dijumpai
lebih tinggi pada kondisi yang lebih berat,
sesuai dengan perannya dalam mengaktivasi
komplemen penyebab kebocoran plasma.29
Antibodi terhadap NS-1 yang terikat sel endo-
tel dapat memicu apoptosisnya, sementara
pada trombosit akan memicu aktivasi platelet.
Virus Dengue juga berperan mengubah pro-
duksi faktor koagulasi sel endotel seperti
naiknya respons plasminogen jaringan, trombo-
modulin, Protease Activated Receptor-1, tissue
factor receptor, turunnya respons tissue factor
inhibitor, dan aktivasi protein C.30
Paparan primer virus menginduksi respons
imun humoral (antibodi) dan seluler (sel T).
Saat infeksi sekunder dengan serotipe lain,
antibodi (dari reaksi silang sebelumnya) me-
ngikat virus dan meningkatkan serapan virus
via reseptor Fc, sehingga replikasi virus dan
antigen yang mengaktifasi reaksi silang sel-sel
T spesifik Dengue akan meningkat pula. Virus
Dengue berpengaruh langsung pada sel endo-
lemah pada beberapa kondisi seperti inflamasi,
sepsis, iskemia, dan diabetes. Naiknya permea-
bilitas dapat disertai gangguan nyata pem-
buluh darah seperti perdarahan, adhesi lekosit,
formasi trombus mikrovaskuler, syok, dan ke-
gagalan fungsi organ. Berbeda dengan agen
lain, histamin, trombin, dan Vascular Endothelial
Growth Factors (VEGFs) masih dapat mengem-
balikan kondisi awal permeabilitas sehingga tidak
mempengaruhi kelangsungan hidup sel endotel
dan respons fungsional.
Kenaikan permeabilitas sebenarnya memiliki
efek positif seperti meningkatnya akses nutrien,
oksigenasi jaringan, naiknya pasokan lekosit
ke area inflamasi, dan induksi dari akumulasi
fibrinogen dan fibrin di dinding pembuluh darah.
Tetapi, bila tidak diimbangi dengan reabsorbsi
cairan limfe, akan timbul edema yang menye-
babkan iskemi jaringan, akumulasi cairan stroma,
dan naiknya tekanan interstisiel yang berujung
pada nekrosis dan gangguan transportasi obat.32
Permeabilitas endotel diatur oleh pembukaan
dan penutupan dinamis dari ikatan simpang
(adherens junctions) sel-sel. Ikatan simpang
sel-sel ini dibentuk oleh keluarga cadherin
sebagai protein-protein yang beradhesi, contoh
Vascular Endothelial (VE)-cadherin. Ekor sito-
plasma VE-cadherin terdiri dari p120-catenin,
β-catenin, dan plakoglobin, terhubung pada
ikatan simpang sel. β-catenin dan plakoglobin
terikat pada α-catenin yang berinteraksi dengan
protein pengikat actin, contohnya F-actin.27
VE-cadherin secara ketat mengatur kompleks
protein yang bergabung dengan sel-sel en-
dotel dan mencegah emigrasi leukosit dan
tirisan vaskuler. Pindahnya VE-cadherin dari
membran sel ke bagian interior sel mampu
memicu terjadinya celah antar sel endotel dan
kenaikan permeabilitas. Pemindahan VE-cadherin
Rekombinasi Slit dapat melemahkan permea-
bilitas endotel karena sitokin dan endotoksin,
untuk itu diperlukan efek proteksi reseptor
Robo4 yang meningkatkan ikatan molekul
membran sel, VE-cadherin.34 (Gambar 3). Hal
ini menunjukkan keniscayaan aplikasinya bagi
pencegahan dan perbaikan kebocoran vaskuler.29
Vaksin Dengue
Protein E Dengue sangat penting bagi pe-
ngembangan vaksin karena memediasi masuk-
nya virus dengan berinteraksi pada reseptor
permukaan sel pejamu dan juga merupakan
target primer penetralan antibodi. Para peneliti
berhasil membuat komplemen DNA-RNA virus
yang infeksius dengan kloning E. coli, sebagai
bentuk dasar pengembangan vaksin. Penelitian
vaksin kini berfokus pada penggunaan vaksin
tetravalen hidup yang dilemahkan (tetravalent
live attenuated vaccines), vaksin chimaera inter-
tipe, dan vaksin rekombinan DNA dengan dasar
vektor virus flavi dan non virus flavi. Vaksin
tetravalen hidup telah berhasil memenuhi uji
klinis tahap 2 karena menunjukkan imunogenik
dan keamanannya.5,35
Penutup
Predisposisi DBD pada infeksi sekunder yang
melibatkan sistem imun adaptif dalam pato-
genesis DBD belumlah dapat ditegaskan
sepenuhnya. Oleh karena itu, penting untuk
mengidentifikasi bagian sistem imun yang
efektif memproteksi atau patologis; hal ini
membutuhkan model hewan yang dimodifikasi Gambar 3. Perubahan Permeabilitas Sel Endotel 30
secara genetik atau diablasi fungsi mediator-
mediatornya sehingga dapat mereproduksi DAFTAR PUSTAKA
segi klinis DBD, termasuk kebocoran plasma. 1. WHO. Dengue and Dengue haemorrhagic fever. http://www.whoint/mediacentre/ 14. Endy TP, Chunsuttiwat S, Nisalak A, et al. Epidemiology of inapparent and 25. Mongkolsapaya J, Dejnirattisai W, Xu XN, et al. Original antigenic sin and apoptosis
factsheets/fs117/en/ symptomatic acute Dengue virus infection: a prospective study of primary school in the pathogenesis of Dengue hemorrhagic fever. Nat Med 2003; 9: 921-927.
Wawasan biologi vaskuler dan interaksinya 2. WHO. Variable endemicity for DF/DHF in countries of SEA Region. children in Kamphaeng Phet, Thailand. Am J Epidemiol 2002; 156: 40-51. 26. Lin CF, Wan SW, Chen MC, et al. Liver injury caused by antibodies against dengue
http://www.searo.who.int/en/Section10/Section332¬¬_1100.htm 15. Halstead SB. In vivo enhancement of Dengue virus infection in rhesus monkeys- virus nonstructural protein 1 in a murine model. Lab Invest 2008; 88: 1079-1089.
antara virus, sistem imun, dan sel endotel 3. Srikiatkhachorn A. Plasma leakage in dengue haemorrhagic fever. Thromb Haemost by passively transferred antibody. J Infect Dis 1979; 140: 527-533. 27. Lee YR, Liu MT, Lei HY, et al. MCP-1, a highly expressed chemokine in Dengue
2009; 102: 1042-1049 16. Stephens HA, Klaythong R, Sirikong M, et al. HLA-A and -B allele associations haemorrhagic fever/ Dengue shock syndrome patients, may cause permeability

tel dengan memodulasi molekul permukaan
sel dan ekspresi reseptor sitokin. Mediator yang
dilepaskan oleh sel T dan sel-sel yang ter-
infeksi virus dapat menaikkan permeabilitas
vaskuler dan koagulopati.3
Peranan Endotel
Sel endotel mengontrol lintasan komponen
plasma dan sel-sel yang bersirkulasi dari darah
ke jaringan.31 Fungsi ini akan hilang atau me-
ini lazimnya dicegah oleh protein lain, p120-
catenin. Mediator inflamasi seperti VEGF di-
kenal sebagai penyebab pisahnya p120-
catenin dan VE-cadherin.30 Infeksi Dengue
pada sel-sel endotel mengakibatkan penu-
runan sVEGFR-2 (soluble VEGF Receptor-2)
dan peningkatan ekspresi membran VEGFR-2;
tingkat sVEGFR-2 secara progresif menurun
selama perjalanan penyakit karena korelas-
inya dengan beban virus dalam plasma.33
dalam DBD akan menjadi penentu perkem-
bangan petanda untuk prediksi dan intervensi
preventif maupun terapetik atas kondisi ini.
4. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS-1 and
complement. J. Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
5. Monath TP. Dengue and Yellow Fever — Challenges for the Development and Use
of Vaccines. N Engl J Med 2007.357:2222-2225
6. WHO. Dengue Hemorrhagic Fever: diagnosis, treatment, prevention and control.
2nd ed. WHO; 1997.
7. Krishnamurti C, Kalayanarooj S, Cutting MA, et al. Mechanisms of hemorrhage
in Dengue without circulatory collapse. Am J Trop Med Hyg 2001; 65: 840-847.
8. Srikiatkhachorn A, Krautrachue A, Ratanaprakarn W, et al. Natural history of
plasma leakage in Dengue hemorrhagic fever: a serial ultrasonographic study.
Pediatr Infect. Dis. J 2007; 26: 283-292.
9. Pancharoen C, Rungsarannont A, Thisyakorn U. Hepatic dysfunction in Dengue
patients with various severity. J Med Assoc Thai 2002 ; 85 (Suppl 1): S298-301.
10. Nimmannitya S. Clinical manifestations of Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever.
Monograph on Dengue/Dengue Haemorrhagic Fever. WHO, New Delhi; 1993; 48-57.
11. Nguyen TH, Nguyen TL, Lei HY, et al. Volume replacement in infants with Dengue
hemorrhagic fever/Dengue shock syndrome. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 684-691.
12. Darmowandowo W. Infeksi Virus Dengue.
http://www.pediatrik.com/pkb/061022015303-6l9i130.pdf
13. Wills BA, Nguyen MD, Ha TL, et al. Comparison of three fluid solutions for
resuscitation in Dengue shock syndrome. New Engl J Med 2005; 353: 877-889.
with secondary Dengue virus infections correlate with disease severity and the
infecting viral serotype in ethnic Thais. Tissue Antigens 2002; 60: 309-318.
17. Tassaneetrithep B, Burgess TH, Granelli-Piperno A, et al. DC-SIGN (CD209) mediates
Dengue virus infection of human dendritic cells. J Exp Med 2003; 197: 823-829
18. Soundravally R, Hoti SL. Polymorphisms of the TAP 1 and 2 gene may influence
clinical outcome of primary Dengue viral infection. Scand J Immunol 2008; 67:
618-625.
19. Limonta D, Capo V, Torres G, et al. Apoptosis in tissues from fatal Dengue shock
syndrome. J Clin Virol 2007; 40: 50-54.
20. Jessie K, Fong MY, Devi S, et al. Localization of Dengue virus in naturally infected
human tissues, by immunohistochemistry and in situ hybridization. J Infect Dis
2004; 189: 1411-1418.
21. Carr JM, Hocking H, Bunting K, et al. Supernatants from Dengue virus type-2
infected macrophages induce permeability changes in endothelial cell monolayers.
J Med Virol 2003; 69: 521-528.
22. Ho LJ, Wang JJ, Shaio MF, et al. Infection of human dendritic cells by Dengue
virus causes cell maturation and cytokine production. J Immunol 2001; 166:
1499-1506.
23. Luplertlop N, Misse D. MMP cellular responses to dengue virus infection-induced
vascular leakage. Jpn J Infect Dis 2008; 61: 298-301.
24. Wu SJ, Grouard-Vogel G, Sun W, et al. Human skin Langerhans cells are targets
of Dengue virus infection. Nat Med 2000; 6: 816-820.
change, possibly through reduced tight junctions of vascular endothelium cells.
J Gen Virol 2006; 87: 3623-3630.
28. Libraty DH, Endy TP, Houng HS, et al. Differing influences of virus burden and
immune activation on disease severity in secondary Dengue-3 virus infections.
J Infect Dis 2002; 185: 1213-1221.
29. Avirutnan P, Punyadee N, Noisakran S, et al. Vascular leakage in severe Dengue
virus infections: a potential role for the nonstructural viral protein NS1 and
complement. J.Infect.Dis. 2006; 193: 1078-1088.
30. Cabello-Gutierrez C, Manjarrez-Zavala ME, Huerta- Zepeda A, et al. Modification
of the cytoprotective protein C pathway during Dengue virus infection of human
endothelial vascular cells. Thromb Haemost 2009; 101: 916-928.
31. Lee WL, Slutsky AS. Sepsis and Endothelial Permeability. N Engl J Med 2010. 363:
689-691
32. Dejana, E. Orsenigo F, Lampugnan MG. The Role Aherens Junctions and VE-
cadherin in Control of Vascular permeability. JCS 2008; 121(13): 2115-2122
33. Srikiatkhachorn A, Ajariyakhajorn C, Endy TP, et al. Virus-induced decline in soluble
vascular endothelial growth receptor 2 is associated with plasma leakage in dengue
hemorrhagic Fever. J Virol. 2007; 81: 1592-1600.
34. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling
to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010; 2: 23ra19.
35. Mustafa MMS, Agrawal VK. Dengue Vaccine: The Current Status. MJAFI 2008;
64: 161-164

CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011 95 96 CDK 183/Vol.38 no.2/Maret - April 2011