JOURNAL READING

Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Children with

Severe Acute Malnutrition: A Randomized Controlled Trial

Pembimbing:
dr. Tundjungsari Ratna Utami, M.Sc, Sp.A

Disusun oleh :
Rizki Putri Andini Rahmah
1710221017

FK UPN “VETERAN” JAKARTA

KEPANITERAAN ILMU KESEHATAN ANAK
PERIODE 15 OKTOBER-22 DESEMBER 2018
RSUD AMBARAWA
 LEMBAR PENGESAHAN
JOURNAL READING
Pancreatic Enzyme Replacement Therapy in Children with
Severe Acute Malnutrition: A Randomized Controlled Trial
Disusun dan diajukan untuk memenuhi persyaratan tugas Bagian Ilmu Kesehatan Anak
Rumah Sakit Umum Daerah Ambarawa

Oleh :

Rizki Putri Andini Rahmah

1710221017

Ambarawa, 26 Oktober 2018

Telah dibimbing dan disahkan oleh,
Dokter Pembimbing,

dr. Tundjungsari Ratna Utami, M.Sc, Sp.A

 Terapi Pengganti Enzim Pankreas pada Anak dengan Malntrisi Akut Berat:
Penelitian Acak Terkontrol
Rosalie H. Bartels, MD1,2, Céline Bourdon, MSc3, Isabel Potani, MSc2, Brian Mhango, MSc2, Deborah
A. van den Brink, BSc4, John S. Mponda, MSc5, Anneke C. Muller Kobold, PhD6, RobertH.
Bandsma, MD, PhD4,7, Michael Boele van Hensbroek, MD,
PhD1, and Wieger P. Voskuijl, MD, PhD1,2

Objektif. Untuk mengetahui manfaat penggunaan terapi pengganti enzim pankreas

(Pancreatic Enzyme Replacement Therapy/PERT) pada anak dengan malnutrisi akut berat.
Metode Penelitian. Kami melakukan uji coba terkontrol secara acak pada 90 anak berusia
6-60 bulan dengan malnutrisi akut berat komplikasi di Rumah Sakit Queen Elizabeth di
Malawi. Semua anak menerima perawatan standar; kelompok intervensi juga menerima
PERT selama 28 hari.
Hasil. Anak-anak yang diobati dengan PERT selama 28 hari tidak memperoleh berat
badan lebih besar daripada kelompok kontrol (13,7 ± 9,0% pada control vs 15,3 ± 11,3% di
PERT; P = .56). Insufisiensi eksokrin pankreas terdapat pada 83,1% pasien dan kadar
fecal elastase-1 meningkat selama rawat inap yang sebagian besar terlihat pada anak-anak
malnutrisi akut berat nonedematosa (P <.01). Meskipun penelitian tidak ditujukan untuk
menilai perbedaan mortalitas antara kedua kelompok, angka mortalitas secara signifikan
lebih rendah pada kelompok intervensi yang diobati dengan enzim pankreas dibandingkan
dengan kelompok kontrol (18,6% vs 37,8%; P <.05). Anak-anak yang meninggal memiliki
rasio asam lemak fekal yang rendah pada saat masuk rumah sakit. Insufisiensi pankreas
eksokrin tidak membaik dengan pemberian PERT, tetapi anak-anak yang menerima PERT
memiliki lama waktu perawatan di rumah sakit yang lebih singkat (P = .02) dibandingkan
kelompok kontrol.
Kesimpulan. PERT tidak meningkatkan berat badan anak yang mengalami gizi buruk,
tetapi mempercepat waktu perawatan di rumah sakit. Mortalitas lebih rendah pada pasien
yang menerima PERT, sebuah temuan yang perlu dikonfirmasi dengan melakukan
penelitian kohort menggunakan sampel yang lebih besar dan dengan stratifikasi malnutrisi
edematosa dan nonedematosa. Mortalitas pada malnutrisi akut berat berhubungan dengan
penanda fungsi pencernaan yang buruk.
LATAR BELAKANG
Meskipun kematian anak di dunia menurun sebesar 53% antara tahun 1990 dan 2015,
16.000 anak di bawah usia 5 tahun mengalami kematian setiap harinya pada tahun 2015.1
Afrika Sub-Sahara memiliki angka kematian anak di bawah usia 5 tahun tertinggi di dunia
(47%).1 Gizi kurang (berat badan rendah/tinggi badan ≤-2 SD) menyumbang sekitar 45%
dan gizi buruk (berat badan rendah/tinggi badan <-3 SD) menyumbang sebesar 7,8%
kematian pada anak.2,3 Apabila protokol perawatan World Health Organization diikuti
dengan ketat, angka kematian kasus tetap tinggi, yang menunjukkan perlunya strategi
pengobatan yang lebih baik.3-5
Diare berat sering terjadi pada anak malnutrisi akut berat dan sangat meningkatkan
mortalitas.6-8 Diare pada anak malnutrisi akut berat tidak hanya disebabkan oleh infeksi
dan disfungsi epitel usus yang berhubungan dengan malabsorpsi,10 namun juga disebabkan
oleh gangguan pencernaan. Pankreas eksokrin memiliki peran utama dalam pencernaan
nutrisi dengan mensekresi enzim pencernaan. Insufisiensi pankreas eksokrin pada kondisi
seperti cystic fibrosis berhubungan dengan malabsorpsi nutrisi, status gizi buruk, dan
mortalitas.11 Beberapa studi "klasik" yang lebih sering dilakukan antara tahun 1940 dan
1980, menyebutkan bahwa anak dengan malnutrisi akut berat juga memiliki insufisiensi
pankreas eksokrin.12-23 Kami melakukan penelitian ini dengan menggunakan teknik terbaru
dan menunjukkan bahwa prevalensi insufisiensi pankreas eksokrin adalah 93% pada anak-
anak di Malawi dengan gizi buruk akut berat.24 Malnutrisi akut berat edematosa (dengan
presentasi klinis edema pitting bilateral) memiliki insufisiensi pankreas eksokrin yang
lebih parah daripada malnutrisi akut berat nonedematosa (gizi buruk yang berat).
Tujuan pancreatic enzyme replacement therapy (PERT) pada anak-anak dengan
insufisiensi pankreas eksokrin dengan etiologi lainnya yang mendasari malnutrisi akut
berat25-27 adalah untuk mengembalikan status nutrisi dengan memperbaiki pencernaan.28,29
Manfaat penggunaan PERT untuk mengobati anak-anak dengan malnutrisi akut berat
masih belum sepenuhnya diteliti. Sebuah penelitian yang dilakukan pada tahun 1988 oleh
Sauniere et al,30 mencoba menilai PERT sebagai pengobatan potensial. Studi ini tidak
melaporkan perbaikan fungsi pankreas karena dibatasi oleh sampel yang kecil (n = 7 dan n
= 8), dosis tidak memadai, dan durasi pengobatan PERT singkat.
Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk menilai efek PERT terhadap kenaikan
berat badan pada anak malnutrisi akut berat yang dirawat di rumah sakit. Tujuan kedua
adalah untuk membandingkan efek PERT pada fungsi pankreas eksokrin yang dilihat dari
kadar fecal elastase-1 (FE-1), durasi rawat inap di rumah sakit dan kematian anak, serta
fungsi pencernaan yang dinilai dari asam lemak bebas/free fatty acid (FFA) dan trigliserida
(TG) pada feses.

METODE
Penelitian bersifat prospektif, acak terkontrol, single blinded (percobaan
OPTIMISM), dilakukan pada unit rehabilitasi gizi/nutrition rehabilitation unit (NRU) di
Departemen Pediatri Rumah Sakit Pusat Queen Elizabeth di Blantyre, Malawi
(ISRCTN57423639). Penelitian ini disetujui oleh Malawi College of Medicine Research
dan Komite Etika (COMREC nr P.11 / 12/1306) dan dilakukan sesuai dengan pedoman
Good Clinical Practice, yang didasarkan pada prinsip Deklarasi Helsinki.31
Penelitian dilakukan antara Februari dan September 2014, kami mengambil sampel
anak dengan malnutrisi akut berat komplikasi, yaitu memiliki tanda-tanda penyakit klinis
yang parah dan / atau nafsu makan yang buruk32 serta dimasukkan ke dalam unit
rehabilitasi gizi. Orang tua dan wali diberi tahu tentang studi baik secara lisan maupun
dengan informasi tertulis dalam bahasa Chichewa atau bahasa Inggris. Sebelum melakukan
prosedur penelitian, persetujuan tertulis diperoleh, dan bagi mereka yang tidak mampu
untuk membaca atau menulis, dilakukan pembacaan informasi dalam bahasa Chichewa.
Persetujuan didapatkan melalui tanda tangan atau sidik jari orang tua atau wali, dan
disaksikan oleh seorang anggota staf penelitian. Semua staf sepenuhnya dilatih sebelum
memulai penelitian. Semua penulis memiliki akses data studi dan meninjau naskah akhir
yang diperoleh.
Kriteria inklusi penelitian ini adalah anak berusia 6-60 bulan, datang ke rumah sakit
dengan diagnosis malnutrisi akut berat. Malnutrisi akut berat menurut World Health
Organization, yaitu salah satu dari berikut: berat badan/ tinggi badan di bawah -3 SD
(malnutrisi akut berat nonedematosa atau marasmus), lingkar lengan pertengahan atas
kurang dari 115 mm (malnutrisi akut berat nonedematosa atau marasmus), atau adanya
edema bilateral (malnutrisi akut berat edematosa atau kwashiorkor).33 Pasien dieksklusikan
jika mereka mengidap malaria (dinilai dengan tes darah positif), atau adanya tanda-tanda
yang menunjukkan penyakit sistemik yang mendasarinya seperti sepsis, pneumonia berat,
atau diare berat.
Seorang peneliti independen menyiapkan amplop tertutup menggunakan sebuah
program komputer teracak34 dan digunakan untuk menetapkan pasien pada kelompok
pengobatan. Penelitian ini dipisahkan berdasarkan status HIV untuk memastikan distribusi
pasien dengan HIV reaktif sama antara kedua kelompok.
 Semua anak yang dirawat di NRU dilakukan pemeriksaan apusan darah tebal untuk
menentukan adanya parasitemia dan menghitung jumlah hematokrit. Semua pasien
ditawari tes antibodi HIV dengan konseling yang sesuai sebelum dan sesudah penelitian.
Selama dirawat di rumah sakit, semua anak dilakukan pengobatan sesuai dengan pedoman
World Health Organization.32,35 Karakteristik dasar diperoleh dan pengumpulan kuesioner
selesai dilakukan. Nafsu makan, gangguan gastrointestinal, tingkat edema, keadaan hidrasi,
dan tanda-tanda vital dicatat setiap harinya. Adanya dan tingkat keparahan diare, yang
didefinisikan sebagai frekuensi buang air besar 3 atau lebih dengan feses yang lembek atau
encer dalam sehari,36 dinilai dengan menggunakan pro-forma departemen standar. Perawat
ditugaskan mencatat berat badan harian; tanpa mengetahui kelompok perlakuan dan tidak
terlibat dalam perawatan sehari-hari pasien (single blinded). Berat badan diukur
menggunakan skala digital Marsden 4201 yang dikalibrasi setiap hari. Panjang badan
pasien diukur dengan menggunakan papan ukur pada posisi terlentang.

Intervensi
Pasien pada kelompok PERT diberi 3000 U lipase / kg berat badan diminum 3 kali
sehari dengan dosis maksimal 10.000 U lipase / kg berat badan per hari.37 Setiap kapsul
PERT mengandung enteric-coated mini-microspheres yang terdiri dari porcine-derived
lipase (10.000 unit PhEur), amilase (8000) Unit PhEur) dan protease (600 PhEur unit).
PERT diberikan segera sebelum pemberian makan. Untuk meningkatkan asupan, kapsul
dibuka dan granula dicampur dengan sesendok penuh saus apel (pH <5,5). Keasaman ini
menghindari penghancuran lapisan pelindung enterik dari butiran granula. Asupan PERT
dipantau. Adanya efek samping yang serius dicatat, seperti ruam kulit, pruritus atau
urtikaria, anafilaksis, atau adanya episode kerusakan klinis disertai dengan syok atau
gangguan pernapasan (pernapasan > 60 kali/menit) atau saturasi oksigen (saturasi O2
<94%), gangguan kesadaran (Blantyre coma score <4) atau hipoglikemia (glukosa serum
<3 mmol / L). Pasien tersebut akan dikeluarkan dari penelitian; 1 anak pada kelompok
PERT dikeluarkan karena terdapat efek samping urtikaria.

Investigasi Laboratorium
Sampel feses diperoleh saat masuk, hari ke-14, dan hari 28 dan dihomogenkan
sebelum disimpan pada suhu -80°C. Untuk mengukur insufisiensi pankreas eksokrin, kadar
FE-1 pada feses dihitung menggunakan tes immunosorbent enzim-linked (pancreas
elastase enzyme-linked immunosorbent assay, Bioserv Diagnostics GmbH, Rostock,
Jerman) di laboratorium klinis University Medical Center Groningen di Belanda.
Insufisiensi eksokrin pankreas didefinisikan sebagai kadar FE-1 kurang dari 200 μg / g
feses, dan insufisiensi pankreas eksokrin berat memiliki FE-1 kurang dari 100 μg / g
feses.38,39 Fungsi pencernaan dinilai dengan membagi rasio FFA dan TG pada awal dan
hari ke 28. Rasio ini dapat menunjukkan kerusakan asam lemak (yaitu proporsi tinggi TG
dalam total asam lemak fecal) dan / atau penyerapan yang gagal (yaitu proporsi tinggi FFA
dalam total asam lemak fecal).40 FFA dan TG diukur dengan spektroskopi inframerah
Fourier menggunakan ekstraksi heksana sederhana untuk feses.41 Secara singkat, satu
alikuot dari ekstraksi lapisan heksana disuntikkan ke dalam pengukuran sel
spektrofotometer, Seri BioRad Excalibur, Model FTS 3000. Split rasio kemudian dihitung
dengan (1) konversi FFA dan TG dari gram ke mol (menggunakan berat molekul asam
oleat untuk FFA [282.46 g / mol] dan 3 kali berat asam oleat untuk TG [847,38 g / mol]),
(2) menilai total asam lemak dalam feses dengan menjumlahkan FFA dan TG, dan (3)
memperoleh rasio split dengan membagi FFA dengan total asam lemak.

Analisis Statistik
Perhitungan ukuran sampel didasarkan pada perkiraan yang berasal dari sampel
kohort anak-anak yang sebelumnya dirawat di NRU. Penelitian kohort menunjukkan
kenaikan berat badan rata-rata 13,9 ± 11,0%, yang dihitung dengan menggunakan
perbedaan antara berat terendah selama dirawat di rumah sakit dan berat badan yang
diperoleh selama follow up setelah 28 hari. Penelitian ini bertujuan untuk mendeteksi
perbedaan 10% dalam penambahan berat badan antara kelompok intervensi dan kelompok
kontrol. Dengan asumsi standar deviasi 11,0, 26 pasien diperlukan pada setiap penelitian (a
= 0,05, b = 0,1). Karena penelitian ini dirancang untuk memandu percobaan penelitian
selanjutnya, kami bertujuan untuk memasukkan 50 pasien dalam setiap kelompok sehingga
dapat mencapai kekuatan 99,5% untuk mendeteksi 10% efek dari PERT terhadap
penambahan berat badan. Untuk perhitungan perubahan berat badan, berat badan setelah
28 hari dibandingkan dengan berat badan terendah selama dirawat di rumah sakit, bukan
berat badan pada saat masuk rumah sakit karena anak-anak dengan malnutrisi edematosa
pada awalnya akan kehilangan edema dan oleh karena itu berat badannya akan berkurang.
Analisis sementara dilakukan setelah 50% pasien dimasukkan ke dalam penelitian
ini; mortalitas antara kedua kelompok diperoleh melalui monitor independen. Penelitian ini
menggunakan uji x2 Pearson dan signifikansi 1%. Deteksi secara statistik peningkatan
mortalitas yang signifikan pada kelompok intervensi akan menyebabkan penghentian
segera percobaan.
Data dikumpulkan pada formulir standar, dimasukkan ke dalam akses database 2013
serta dianalisis dengan perangkat lunak statistic Stata (StataCorp LP, Release 13, College
Station, TX) 42 dan dengan R (R Core Team, Versi 3.2.3, Wina, Austria). Karakteristik
baseline subyek penelitian antara kedua kelompok tersebut dibandingkan dengan
menggunakan uji eksak Fisher, 2-way ANOVA atau regresi logistik. 2-way ANOVA
dengan atau tanpa mengoreksi status HIV digunakan untuk menguji perbedaan kelompok
dalam persen berat badan. Karena malnutrisi akut berat edema dan nonedematosa
menunjukkan klinis dan karakteristik biokimia yang berbeda, kami juga melakukan
subanalisis pada kedua kelompok ini. Kami menggunakan model linear general untuk
menganalisis perbedaan kelompok dan model efek campuran ketika diperlukan untuk
pengulangan uji coba. Analisis risiko kompetitif dilakukan untuk menentukan apakah lama
waktu perawatan dan lama waktu kematian berbeda antara kelompok perlakuan
menggunakan cmprsk R-package.43 Prosedur analisis ini menunjukkan probabilitas
kumulatif baik waktu perawatan maupun kematian saat pengobatan berlangsung.

HASIL
Antara 24 Februari 2014, dan 30 September 2014, total 430 anak dirawat di NRU
dengan malnutrisi akut berat dan 90 subyek diberikan persetujuan serta sampel yang
diperoleh diacak untuk dimasukkan ke dalam kelompok PERT atau dimasukkan ke dalam
kelompok yang hanya menerima perawatan standar saja. Secara keseluruhan, 25 anak
meninggal (27,8%) dan 59 anak (65,6%) dilakukan folloe up selama 28 hari (Gambar 1).
Karakteristik pasien saat masuk rumah sakit dijelaskan pada Tabel I. Meskipun dilakukan
pengacakan, kelompok PERT memiliki persentase anak-anak dengan malnutrisi edematosa
yang lebih besar daripada kelompok kontrol (69% vs 44%; P = .03). Jumlah anak-anak
yang tidak tuntas selama follow up (n = 6; 6,7%) tidak berbeda antara kedua kelompok
(Gambar 1). Komorbiditas utama pada saat masuk rumah sakit adalah gastroenteritis dan
pneumonia, dan merata pada kedua kelompok.
 Gambar 1. Flowchart subyek penelitian, randomisasi, dan follow up untuk studi OPTIMISM.
SAE, Serious adverse event; SAM, Malnutrisi akut berat.

Tabel I. Karakteristik pasien yang menerima intervensi PERT secara acak

Setelah 28 hari, kelompok kontrol menunjukkan perolehan berat badan rata-rata

sebesar 13,7 ± 9,0%, yang tidak berbeda dari grup PERT (15,3 ± 11,3%; P = 0,56; Gambar
2). Pasien edematosa yang menerima PERT tidak mengalami penurunan berat badan lebih
cepat (P = .2) daripada pasien edematosa pada kelompok kontrol. Status HIV juga tidak
mempengaruhi perubahan berat badan setelah 28 hari pengobatan. Perubahan skor z berat
badan/tinggi badan menurut usia dan jenis kelamin juga tidak menunjukkan perbedaan
pada kedua kelompok.

Gambar 2. Persentase perubahan berat badan pada anak-anak dengan berat malnutrisi akut berat
setelah 28 hari pengobatan PERT (n = 34) atau perawatan standar (n = 25). Kotak plot
menunjukkan median (garis tengah) dan IQR (kotak atas dan bawah). Perbedaan rata-rata
perubahan berat badan pada kedua kelompok diuji dengan menggunakan 2-way ANOVA (P = .56).

Kadar FE-1 secara keseluruhan sangat berkurang pada anak-anak dengan malnutrisi
akut berat saat dirawat di rumah sakit (Gambar 3; tersedia di www.jpeds.com). Di antara
pasien yang dirawat, 83% menunjukkan bukti insufisiensi pankreas (FE-1 <200 μg / g
feses), sedangkan 69% menunjukkan insufisiensi pankreas berat (FE-1 <100 μg / g feses;
Tabel II; tersedia di www.jpeds.com). Anak-anak dengan edema memiliki kadar FE-1 yang
lebih rendah dengan median 32 μg / g feses (IQR, 23-61) dibandingkan dengan 110 μg / g
feses (IQR, 48-228, P = 0,002) pada anak-anak tanpa edema (Gambar 3). Oleh karena itu,
insufisiensi pankreas secara signifikan lebih umum terdapat pada pasien dengan malnutrisi
yang mengalami edema dibandingkan dengan orang-orang malnutrisi nonedematosa
(insufisiensi eksokrin pankreas pada malnutrisi yang mengalami edema, n = 36 [97%] vs
malnutrisi nonedematosa, n = 22 [69%;
P = 0,002]; dan insufisiensi pankreas eksokrin berat pada malnutrisi edema, n = 33 [89%]
vs malnutrisi non edematosa, n = 15 [47%, P <.001]; Tabel II). Hubungan ini tidak
dipengaruhi oleh status HIV atau oleh adanya diare (yang telah dikaitkan dengan kadar FE-
1 yang rendah44). Setelah 28 hari, tingkat FE-1 secara keseluruhan pada anak-anak
malnutrisi akut berat yang diobati meningkat dari 42 μg / g (IQR, 24-96) menjadi 168 μg /
g (IQR, 72-256; P <.0001). Prevalensi insufisiensi pankreas eksokrin pada subyek
penelitian menurun dari 83% menjadi 55% dan insufisiensi pankreas eksokrin berat
menurun dari 69% menjadi 35%, tanpa berhubungan dengan pemberian PERT (P <.6).
Saat menganalisis kadar FE-1 berdasarkan status nutrisi, tingkat FE-1 meningkat lebih
besar pada anak-anak dengan malnutrisi akut berat, yaitu 312,5 μg / g feses (IQR, 223,8-
371,2) dibandingkan dengan anak-anak dengan edema yang hanya mencapai 102,5 μg / g
feses (IQR, 49,8-238; P <.002; Gambar 3). Sebagian besar anak-anak dengan malnutrisi
akut berat edematosa masih menunjukkan tanda-tanda insufisiensi eksokrin pankreas
setelah 28 hari perawatan (68%) dan hampir setengahnya (46%) memiliki insufisiensi
pankreas eksokrin yang parah.

Gambar 3. Tingkat konsentrasi FE-1 pada pasien dengan malnutrisi akut berat dengan atau tanpa
edema A, pada saat masuk rumah sakit (nonedematosa, n = 32; edematosa, n = 39) dan B, setelah
28 hari pemberian PERT (nonedematosa, n = 14; edematosa, n = 31) atau standar perawatan
(kontrol: nonedematosa, n = 25; edematosa, n = 20). Kotak menunjukkan median (garis tengah)
dan IQR (kotak atas dan bawah). Perbedaan kelompok diuji menggunakan model linear general
dengan error gamma.
* P <.05.
 Tabel II. Tingkat klinis insufisiensi pancreas eksokrin ditentukan oleh kadar FE-1 yang tidak
normal pada pasien malnutrisi akut berat dengan atau tanpa edema yang menerima pengobatan
PERT selama 28 hari atau menerima perawatan standar

Meskipun percobaan ini tidak ditujukan untuk mendeteksi perbedaan mortalitas

antara kelompok perlakuan, mortalitas secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang
diberikan PERT (PERT, n = 8 / 43 [18,6%] vs kontrol, n = 17/45 [37,8%]; P <.05; Gambar
4). Jumlah hari antara masuk rumah sakit dan kematian tidak berbeda antara kelompok
intervensi dan kontrol (4.6 ± 4.1 hari vs 4,9 ± 3,5 hari; P = .8) dan begitu juga jumlah hari
perawatan di rumah sakit dan kematian (6,7 ± 2,6 hari vs 7,7 ± 4,6; P = 0,14). Analisis
risiko kompetitif menunjukkan bahwa dibandingkan dengan kelompok kontrol, anak-anak
yang menerima PERT memiliki probabilitas yang lebih tinggi untuk dipulangkan setiap
hari perawatan (P = .02; Gambar 4). Tingkat FE-1 saat masuk tidak terkait dengan
kematian, serta tidak berbeda antara kelompok intervensi dan kontrol (Gambar 5; tersedia
di www.jpeds.com). Namun, rasio asam lemak dalam feses yang dikumpulkan saat awal
secara signifikan lebih rendah pada anak-anak yang meninggal dibandingkan dengan
mereka yang bertahan hidup dengan median masing-masing sebesar 69% (IQR, 52-100)
dan 98% (IQR, 82-100; P = .002; Gambar 5). Rasio tidak berbeda berdasarkan status gizi,
diare, atau pengobatan kelompok karena anak-anak yang bertahan hidup seluruhnya
menunjukkan rasio hampir 100% (Tabel III; tersedia di www.jpeds.com). Mortalitas tidak
dipengaruhi oleh status HIV (P = .72). Anak-anak yang meninggal memiliki usia lebih
muda (15,5 ± 9,3 bulan vs 23.6 ± 12.1 bulan) dan lingkar lengan atas tengah yang rendah
(10,5 ± 1,7 cm vs 11,7 ± 1,6 cm).
Gambar 4. Mortalitas pada anak yang diobati dengan PERT atau perawatan standar. A, Persentase
kematian di masing-masing kelompok. Kotak hitam menunjukkan persentase anak yang
meninggal; kotak putih menunjukkan persentase anak yang bertahan hidup. Perbedaan kelompok
diuji dengan menggunakan uji regresi logistik. B, kurva insiden kumulatif yang mewakili
kemungkinan pulang dari rumah sakit atau kematian pada hari perawatan tertentu. Perbedaan
kelompok diuji dengan menggunakan analisis risiko kompetitif yang menunjukkan bahwa tingkat
kepulangan dari rumah sakit berbeda antara kelompok kontrol dan kelompok anak yang menerima
PERT (P = .02), sedangkan tingkat kematian pada hari tertentu tidak berbeda secara signifikan (P =
.051); perbedaan tingkat kepulangan dari rumah sakit signifikan antara kedua kelompok (P <.05)
setelah penghitungan untuk status edema. Jenis garis yang berbeda menunjukkan insidensi
kepulangan dari rumah sakit atau kematian yang terakumulasi dalam kelompok kontrol atau PERT
seperti yang dijelaskan dalam keterangan. * P <.05.

Gambar 5. Hubungan antara mortalitas dan penanda feses pada anak dengan malnutrisi akut berat.
A, Konsentrasi FE-1 pasien malnutrisi akut berat yang meninggal atau bertahan hidup pada saat
masuk rumah sakit dan B, dipisahkan menjadi kelompok PERT dan kelompok perawatan standar.
C, Perbedaan rasio split saat masuk antara anak-anak yang meninggal dibandingkan dengan yang
bertahan hidup. Kotak-kotak menunjukkan median (garis tengah) dan IQR (kotak atas dan bawah).
Perbedaan kelompok dalam tingkat FE-1 diuji menggunakan model linier umum dengan struktur
error gamma; perbedaan dalam split ratio diuji menggunakan regresi logistik binomial.* P <.05.

Tabel III. Kadar FFA dan trigliserida dengan rasio split pada saat masuk rumah sakit dan setelah 28
hari pada pasien malnutrisi akut berat dengan atau tanpa edema yang menerima PERT atau
perawatan standar

DISKUSI
Penelitian ini menunjukkan bahwa pengobatan insufisiensi pankreas eksokrin dengan
pemberian PERT pada anak-anak malnutrisi akut berat dengan komplikasi tidak
meningkatkan berat badan setelah 28 hari. Kematian dalam kelompok intervensi secara
signifikan lebih rendah, meskipun percobaan ini tidak ditujukan untuk mendeteksi
penemuan tersebut. Pemberian PERT dapat dikaitkan dengan tingkat lama perawatan
rumah sakit. Anak-anak malnutrisi menunjukkan peningkatan fungsi pankreas yang tidak
berhubungan dengan pengobatan PERT dan sebagian besar terlihat pada anak-anak dengan
malnutrisi akut berat nonedematosa.
Penelitian sebelumnya menunjukkan prevalensi insufisiensi eksokrin pankreas yang
tinggi pada anak dengan malnutrisi akut berat.12-24 Sauniere dkk melaporkan penggunaan
enzim pankreas pada anak-anak malnutrisi akut berat dengan edema, tetapi penelitiannya
menggunakan sampel yang kecil. Kelompok intervensi penelitian tersebut dilakukan
pemberian bubuk pankreas babi 3 kali setiap hari selama 5 hari pada 8 anak di Pantai
Gading dan selama 28 hari pada 8 pasien di Senegal. Tidak ditemukan perbedaan dalam
konsentrasi enzim pankreas dalam cairan duodenum. Penelitian ini dibatasi oleh ukuran
sampel yang kecil, perawatan pasien di Pantai Gading yang singkat, dan kelompok inklusi
hanya terdiri dari anak-anak malnutrisi akut berat edematosa. Selain itu, hasil klinis pada
penelitian ini tidak dijelaskan. Penelitian kami menekankan hasil klinis yang relevan dalam
praktik sehari-hari, menggunakan studi kohort dengan sampel yang lebih besar, dan
memasukkan baik malnutrisi akut berat bentuk edematosa maupun nonedematosa.
Hasil utama pada penelitian ini yaitu perubahan berat badan pada anak-anak
malnutrisi akut berat tidak berbeda antara kelompok intervensi dan kelompok kontrol
seperti yang dijelaskan pada pasien dengan fibrosis kistik. Temuan ini mungkin karena
beberapa alasan. Penggunaan klinis PERT pada anak-anak dengan fibrosis kistik bertujuan
untuk membantu mempertahankan status gizi yang sehat dan untuk pertumbuhan anak,
sedangkan penelitian ini menggunakan PERT sebagai tambahan terapi untuk pemulihan
pasien malnutrisi akut berat. Masalah lainnya mungkin kepatuhan pasien dalam menjalani
pengobatan. Selama dirawat di rumah sakit, asupan PERT dipantau secara ketat oleh staf
klinis. Namun, asupan PERT setelah rawat jalan hanya dievaluasi melalui laporan
wali/pengasuh dan penghitungan paket blister kosong yang dibawa kembali pada
kunjungan follow up. Kemungkinan juga lama waktu pemberian PERT selama 28 hari
tidak cukup untuk mempengaruhi perubahan berat badan. Lama waktu pemberian terapi
PERT dipilih untuk menghindari kemungkinan pasien berhenti dalam pengobatan.
Populasi penelitian ini memiliki penyakit yang sangat berat; anak-anak dengan malnutrisi
akut berat dengan komplikasi menderita penyakit akut yang parah dan sering disertai
dengan komorbiditas seperti pneumonia, tuberkulosis, atau Infeksi HIV. Penelitian ini
hanya fokus pada gangguan pencernaan untuk meningkatkan perubahan berat badan
sehingga mungkin terlalu terbatas dalam memberikan dampak klinis yang signifikan pada
anak-anak malnutrisi akut berat dengan komplikasi. Dengan demikian, perubahan berat
badan kemungkinan bukan merupakan hasil utama yang ideal dan perubahan berat badan
dalam jangka pendek mungkin tidak realistis walaupun dilakukan intervensi. Penelitian ini
menggunakan parameter heterogen dan mungkin perlu waktu yang lebih lama untuk
menambah berat badan pasien; kebanyakan pasien dalam penelitian kami memiliki gizi
yang sangat buruk dan penyakit yang parah.
Dalam penelitian ini, insufisiensi eksokrin pankreas dinilai dengan melihat kadar FE-
1 sebagai penanda fungsi pankreas. Insufisiensi eksokrin pankreas dapat didiagnosis secara
langsung dan / atau tidak langsung melalui tes fungsi pankreas eksokrin.27,44 Tes secara
langsung tidak rutin dilakukan dalam praktik klinis karena bersifat invasif, membutuhkan
stimulasi hormonal eksogen, dan intubasi saluran pankreas untuk mengukur aktivitas
sekresi enzim pankreas.44 Tes secara tidak langsung bersifat kurang invasif dengan cara
mengukur enzim pankreas, substrat, atau produk sampingan dalam feses, serum, atau
pernapasan.44 Uji fungsi pankreas secara tidak langsung yang paling banyak digunakan
adalah dengan mengukur kadar FE-1 dalam feses; yaitu memiliki spesifisitas dan
sensitifitas yang baik (86% -100%) untuk mendiagnosis insufisiensi pankreas eksokrin
yang parah dan saat ini direkomendasikan sebagai alat untuk screening.39,44,45 Sesuai
dengan penelitian sebelumnya yang meneliti insufisiensi pankreas eksokrin pada malnutrisi
akut berat, pada penelitian ini ditemukan bahwa fungsi pankreas membaik dengan
rehabilitasi nutrisi.12,13,15,19-22,24,46 Namun, fungsi pankreas tidak dapat normal setelah 28
hari perawatan, terutama pada kelompok edematosa. Penelitian kami menunjukkan bahwa
pemulihan fungsi pankreas memiliki pola yang berbeda antara anak-anak malnutrisi akut
berat edematosa dengan malnutrisi akut berat nonedematosa. Anak-anak malnutrisi akut
berat dengan edema saat masuk rumah sakit menunjukkan insufisiensi pankreas eksokrin
yang lebih parah dan hanya mencapai perbaikan minimal. Anak-anak ini mungkin
memerlukan perawatan medis yang spesifik dan lebih lama untuk pulih. Program terapi di
masa depan harus mempertimbangkan perawatan khusus yang berbeda antara kedua jenis
malnutrisi tersebut.
Sebagai biomarker fungsi pencernaan gastrointestinal, kami mengukur FFA dan TG
pada feses untuk menghitung rasio pemisahan asam lemak. Namun, standar emas untuk
mendiagnosis malabsorpsi lemak (Steatorrhea) adalah dengan mengukur lemak feses
secara kuantitatif melalui uji biokimia sederhana. Koefisien penyerapan lemak dapat
dihitung, namun hal ini membutuhkan waktu 3 hari pengumpulan feses dengan semua
asupan makanan dicatat. Pengumpulan feses selama 3 hari tidak layak dilakukan pada
penelitian kami. Tes ini juga dikenal kurang spesifik untuk membedakan antara sindrom
malabsorpsi dan maldigesti.48 FFA, TG, dan rasio split saat masuk rumah sakit dan setelah
28 hari perawatan tidak berbeda antar kelompok. Rasio split juga tidak bervariasi dengan
status edema, diare, atau reaktivitas HIV. Sebagian besar anak-anak menunjukkan rasio
yang tinggi; rasio split hanya ditemukan lebih rendah pada anak-anak yang meninggal.
Namun, berdasarkan rasio split saja kita tidak dapat menyimpulkan kegagalan absorpsi
karena kami belum menghitung asupan dan output lemak serta banyak faktor lainnya yang
mempengaruhi keadaan malnutrisi akut berat, seperti gangguan homeostasis empedu,
enteropati, dan pertumbuhan bakteri usus halus berlebih.49,50
Mortalitas secara signifikan lebih rendah pada anak-anak yang menerima PERT
(17%) dibandingkan dengan anak-anak yang menerima perawatan standar (37%). Proporsi
malnutrisi edematosa dan nonedematosa pada kelompok perlakuan penelitian ini berbeda.
Pada penelitian terdahulu, perbedaan angka kematian antara malnutrisi non edematosa dan
malnutrisi edema telah dijelaskan, meskipun tidak konsisten.24,51 Oleh karena itu kami
tidak dapat menyimpulkan dengan jelas bahwa perbedaan dalam kematian ini dapat
dijelaskan oleh perbedaan jenis malnutrisi karena pada penelitian ini terdapat lebih banyak
anak dengan marasmus pada kelompok kontrol. Fakta tidak adanya perbedaan jumlah hari
antara kematian pada kedua kelompok juga tidak memberikan wawasan tentang
mekanisme di balik rendahnya angka mortalitas pada kelompok PERT.
Baik mortalitas rendah maupun peningkatan yang signifikan dalam tingkat
kepulangan dari rumah sakit pada kelompok intervensi menekankan adanya efek yang
menguntungkan dari pengobatan PERT sebagai manajemen awal anak-anak dengan
malnutrisi akut berat, meskipun hal ini bukan merupakan tujuan utama penelitian kami.
Temuan ini dapat memberi implikasi penting bagi manajemen malnutrisi akut berat di
masa depan dan bermanfaat sebagai acuan untuk penelitian selanjutnya dengan kelompok
yang lebih besar dan stratifikasi untuk fenotip malnutrisi akut berat.
Temuan baru dari penelitian ini adalah rasio split yang rendah pada awal masuk
rumah sakit secara signifikan berhubungan dengan kematian dan hal ini kebanyakan
didukung oleh tingginya kadar TG awal pada anak-anak yang meninggal. Karena kami
belum memperhitungkan asupan dan output lemak, kami tidak dapat mengkonfirmasi
berdasarkan rasio split bahwa anak-anak yang mengalami kematian gagal mencerna dan
menyerap asam lemak. Kegagalan untuk memproses TG menjadi FFA yang dapat diserap
mungkin menjadi penanda kematian akut dan menghitung rasio split kadar FFA dan TG
dalam sampel feses tunggal dapat menjadi penanda penting fungsi pencernaan. Perubahan
TG menjadi FFA dan monogliserida bergantung pada beberapa proses, seperti emulsifikasi
lemak oleh asam empedu yang diproduksi oleh hati dan lipase yang disekresikan oleh
pankreas. Gangguan homeostasis asam empedu telah dijelaskan baru-baru ini pada anak-
anak malnutrisi akut berat oleh penelitian kami.49 Bersama dengan prevalensi insufisiensi
pankreas eksokrin yang tinggi, hal ini menunjukkan gangguan sistem pencernaan dan
kemungkinan berhubungan dengan kematian.
Angka kematian rawat inap di unit rehabilitasi nutrisi pada penelitian ini tinggi, tetapi
penelitian sebelumnya telah melaporkan persentase yang sama yaitu sekitar 20% -30%.51-53
Sejak berkembangnya pedoman Community-based Management of Acute Malnutrition,
anak-anak dengan penyakit akut saat ini mendapat manajemen perawatan yang adekuat di
rumah sakit kabupaten dan tidak lagi bergantung pada unit rehabilitasi nutrisi di rumah
sakit pusat.4 Oleh karena itu, anak-anak yang dirawat di rumah sakit dengan gizi buruk
memiliki kondisi kritis dan berisiko tinggi terhadap kematian. Penelitian ini memiliki
beberapa kelebihan. Pertama, tingkat follow up yang tinggi (93%). Kedua, kami mengukur
berat badan, hasil utama penelitian ini, setiap harinya selama dirawat di rumah sakit.
Ketiga, Penelitian ini bersifat single blinded karena perawat yang melakukan pengukuran
berat badan tidak mengetahui subyek yang termasuk ke dalam kelompok intervensi. Selain
itu, penelitan ini menilai efek dari PERT pada hasil klinis relevan yang secara rutin
digunakan dalam praktik sehari-hari. Namun selain masalah tersebut, penelitian ini akan
diperoleh dari follow up yang lebih lama, yang akan membantu mengevaluasi pemulihan
fungsi pankreas pada anak dengan dan tanpa edema.
Kesimpulan dari penelitian ini adalah PERT tidak meningkatkan berat badan anak
malnutrisi akut berat dengan komplikasi, mortalitas lebih rendah pada kelompok intervensi
yang diobati dengan enzim pankreas, dan penanda maldigesti berhubungan dengan
mortalitas yang lebih tinggi, insufisiensi pankreas eksokrin menunjukkan perbaikan setelah
28 hari rehabilitasi gizi, tetapi hal ini kebanyakan pada anak-anak dengan malnutrisi akut
berat nonedematosa dan perbaikan ini tidak berhubungan dengan PERT, serta tingkat
kepulangan dari rumah sakit dapat dipengaruhi oleh PERT. Diperlukan sampel kohort yang
lebih besar untuk mengkonfirmasi temuan kami yang berfokus pada efek PERT terhadap
angka mortalitas. Jika hasil temuan ini dikonfirmasi, PERT dapat digunakan sebagai terapi
tambahan pada anak-anak dengan malnutrisi akut berat di seluruh dunia.

Kesimpulan
Penelitian ini tidak dapat dijadikan sebagai acuan dalam terapi tambahan malnutrisi
akut berat pada anak karena penyakit komorbid (seperti tuberkulosis, pneumonia, atau
HIV) yang dapat mempengaruhi perubahan berat badan tidak sama pada masing-masing
kelompok, masih belum diketahui berapa lama waktu pemberian terapi yang optimal, dan
pengaruh pemberian PERT terhadap perubahan berat badan tidak berbeda signifikan.
Penggunaan PERT di Indonesia masih belum dapat diterima atau kemungkinan bersifat
kontroversial karena PERT mengandung enzim lipase, protease, dan amilase yang berasal
dari babi.
Pada penelitian ini ditemukan bahwa kelompok PERT memiliki mortalitas yang lebih
rendah dibandingkan kelompok kontrol dan tingkat kepulangan pasien dari rumah sakit
lebih besar pada kelompok PERT, namun terdapat bias karena penyakit komorbid pada
masing-masing kelompok tidak sama,. Kelebihan dari penelitian ini yaitu tingkat follow up
yang tinggi (93%) dan dilakukan pengukuran berat badan setiap harinya selama dirawat di
rumah sakit. Kelemahan penelitian ini yaitu tidak dilakukan pencatatan asupan makanan
dalam pengukuran fungsi gastrointestinal sehingga mempengaruhi biomarker rasio asam
lemak bebas dan trigliserida dalam feses, penyakit komorbid pada masing-masing
kelompok tidak sama, dan bersifat single blinded yang seharusnya dapat dilakukan secara
double blinded dengan menggunakan kapsul plasebo.