DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FKUP-RSHS BANDUNG

Sari Pustaka
Oleh : Zaki Akbar
Divisi : Alergi Imunologi
Pembimbing : Prof. Dr. Budi Setiabudiawan, dr., Sp.A(K), M.Kes
dr. Rd. Reni Ghrahani, Sp.A(K), M.Kes
dr. Gartika Sapartini, Sp.A(K), M.Kes
Tanggal : Februari 2019

PERAN VITAMIN D PADA ASMA

PENDAHULUAN
Asma merupakan permasalahan global dan merupakan salah satu penyakit yang paling
sering terjadi pada anak di seluruh dunia. Asma merupakan penyakit respiratori kronis
yang ditandai dengan inflamasi dan hiperresponsif saluran napas yang menyebakan
gejala seperti sesak napas, wheezing, rasa berat di dada, dan batuk terutama pada malam
atau dini hari.1 Faktor risiko yang menyebabkan asma belum diketahui dengan jelas
karena adanya perbedaan tampilan pada tiap pasien.1
Interleukin (IL)-4, IL-5, and IL-13 (T-helper cell type-2 cytokines) ditemukan pada
saluran napas pasien asma dan berhubungan dengan peningkatan eosinophil, degenerasi
sel mast, dan peningkatan nilai immunohlobulin E (IgE).2, 3
Interaksi yang kompleks
antara sel, mediator inflamasi, dan gangguan toleransi immunogenic menyebabkan
kerusakan saluran napas. Proses ini dikenal dengan “airway remodeling”.4 Proses ini
menyebabkan terjadinya hipertrofi otot polos, hyperplasia sel globlet, dan penumpukan
matrix protein ekstraseluler yang menyebabkan peningkatan obstruksi saluran napas.5
Beberapa makronutrien dan mikronutrien dikaitkan dengan pathogenesis asma,
diantaranya adalah vitamin D yang telah banyak diteliti. Penelitian menunjukan vitamin
D banyak dikaitkan dengan asma karena adanya efek imunomodulator.4, 6 Data yang ada
menunjukan vitamin D berperan penting sebagai faktor protektif terhadap penyakit
alergi. Banyak penelitian yang membuktikan rendahnya kadar vitamin D pada anak
dengan asma. Vitamin D juga berperan melindungi anak dari infeksi virus dan
mencegah eksaserbasi asma.7 Pada referat ini akan membahas mengenai peran vitamin
D pada asma ada anak.

1
VITAMIN D
Metabolisme dan bentuk vitamin D
Vitamin D merupakan prohormon yang disintesis di kulit setelah terpapar sinar
ultraviolet, atau diserap dari sumber makanan atau suplementasi. Prohormon
selanjutnya dikonversi menjadi bentuk metabolit aktif di hati dan dengan bantuan ginjal.
Bentuk utama dari vitamin D adalah :8
1. Cholecalciferol (vitamin D3) adalah bentuk vitamin D yang bersumber dari hewani
dan beberapa suplemen vitamin D. Terbentuk saat radiasi UVB (panjang gelombang
290-315 nm) merubah 7-dehydrocholesterol pada epidermal keratinocytes dan
dermal fibroblasts menjadi pre-vitamin D, yang akhirnya dirubah menjadi vitamin
D3.
2. Ergocalciferol (vitamin D2) adalah bentuk vitamin D yang bersumber dari nabati dan
beberapa suplemen vitamin D. Terbentuk ketika ergosterol pada tanaman terpapar
radiasi ultraviolet.
3. Calcidiol (25-hydroxyvitamin D [25OHD]), adalah bentuk vitamin D yang
tersimpan. Terbentuk di hati setelah vitamin D (cholecalciferol yang dibentuk di
kulit atau saluran cerna atau ergocalciferol yang dicerna) berikatan dengan is
vitamin D-binding protein dan di transfer ke hati, yang merubah bentuk 25-
hydroxylation menjadi 25OHD.
4. Calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D atau 1,25[OH]2D), adalah bentuk aktif dari
vitamin D. Dibentuk di ginjal, setelah 25OHD mengalami hidroksilasi 1-alpha
menjadi bentuk 1,25-dihydroxy vitamin D.

Target Asupan Vitamin D

Berikut adalah target asupan vitamin D yang direkomendasikan oleh National Academy
of Medicine (NAM) dan American Academy of Pediatrics (AAP) :9
1. Infant (aterm) – 400 international units (10 micrograms) perhari. Bayi yang
mendapat ASI ekslusif membutuhkan suplementasi vitamin D untuk mencapai target
tersebut, termasuk pada beberapa bayi yang diberikan susu formula.10
2. Anak usia 1 hingga 18 tahun – 600 international units (15 micrograms) perhari.

2
Diagnosis
Terdapat perbedaan dalam menentukan standar sufisiensi, insufisiensi, dan defisiensi
vitamin D. Berikut adalah rekomendasi standar untuk menentukan kadar vitamin D
pada anak dan remaja yang sehat, berdasarkan kadar 25(OH)D :8, 11
1. Sufisiensi: 20 - 100 ng/mL (50 - 250 nmol/L)
2. Insufisiensi: 12 - 20 ng/mL (30 - 50 nmol/L)
3. Defisiensi: <12 ng/mL (<30 nmol/L)

PATOGENESIS
Aero-alergen pemicu asma
Patogenesis klasik terjadinya asma yaitu adanya antigen dependent immune response
terhadap aeroallergen, yang diperantarai sel limfosit Th2, sekresi IgE oleh sel limfosit B
dan sel mast. (gambar 1) Ketika terjadi restimulasi oleh isoalergen menyebabkan Th2
memproduksi sitokin seperti IL-4, IL-5, dan IL-13 yang berperan pada patofisiologi
asma. IL-4 juga merangsang sel B limfosit memproduksi IgE. IgE yang berikatan
dengan sel mast akan melepaskan mediator-mediator proinflamasi seperti leukotrien dan
histamine yang menyebabkan terjadinya bronkokonstriksi dan produksi mucus saluran
napas.12

Gambar 1. Sel imun bawaan dan mediatornya yang diperantarai oleh Th2

3
Vitamin D berperan dalam mengatur stimulasi respon imun terhadap alergen. Vitamin
D dapat menekan produksi IgE oleh sel limfosit B dan meningkatkan produksi IL-10.13
Selain itu, vitamin D juga mempunyai kemampuan untuk menekan aktivasi sel mast,
sehingga menurunkan pelepasan histamine dan TNF.14, 15 (gambar 2)

Gambar 2. Mekanisme reaksi imunologis diperantarai sel Th2 pada asma dan peran
vitamin D

Kerusakan Epitel dan Pelepasan Sitokin Alarmin

Kerusakan epitel terjadi akibat pelepasan cepat sitokin yang dikenal dengan Alarmins
seperti IL-25, IL-33, dan TSLP yang secara langsung merangsang kerja berbagai sel
seperti Innate Lymphoid Cells (ILCs2) dan sel mast. Stimulasi ILCs2 akan membentuk
sitokin Th2 termasuk IL-5 yang akan merangsang inflamasi eosinofilik.16
Vitamin D berperan dalam memodulasi respon epitel terhadap stimulasi. Peran
spesifik vitamin D yaitu menstimulasi epitel bronchial untuk memproduksi sST2, zat
yang menghambat IL-33 dan efek proinflamasi pada target sel.17 Masih sedikit sekali
penelitian yang menjelaskan efek vitamin D terhadap SST2 dan eosinophil. Ethier dkk
dalam penelitiannya menunjukan vitamin D dapat meningkatkan viabilitas eosinofil
dengan menurunkan produk granulasi pro inflamasi.18 Penelitian oleh Ruiter dkk juga
menunjukan vitamin D dapat menurunkan produk sitokin proinflamasi dengan
merangsang ILC2s.19 Mekanisme kerusakan sel epitel dan peran vitamin D dijelaskan
pada gambar 3.

4
 Gambar 3. Mekanisme kerusakan epitel dan peran vitamin D

Asma Resisten Steroid

Pada pasien dengan asma berat, terdapat perbedaan patofisiologi dan tampilan, dapat
berupa resistensi terhadap steroid. Berbagai mekanisme terjadinya resistensi steroid
pada saluran napas telah dikemukakan.20 Kolonisasi bakteri proinflamasi pada saluran
napas seperti Haemophilus influenza, stress oksitadif (contoh dari polusi udara, dan
defisiensi vitamin D merupakan penyebab utama yang mempengaruhi terjadinya
resistensi steroid pada asma. Vitamin D berperan dalam meningkakan antimicrobial
pathway dan merangsang respon anti oksidan.21 Pada gambar 4 dijelaskan mekanisme
imunologis terjadinya asma resisten steroid. Pada asma yang tidak sensitif terhadap
steroid terjadi gangguan produksi IL-10. Suplementasi pasien asma resisten steroid
dengan calcitriol dari vitamin D mengembalikan respon IL-10 terhadap kortikosteroid
baik klinis maupun imunologis.22, 23

Gambar 4. Mekanisme imunologis pada asma resisten steroid dan peran vitamin D

5
Remodeling saluran napas
Efek akhir dari respon imun pada asma adalah penyempitan saluran napas. Pada fase
akut, hal ini terjadi akibat konstriksi otot polos dan sekresi mucus, sementara pada
jangka panjang disebabkan oleh remodelling dan fibrosis saluran napas. Vitamin D
mempunyai peran pada otot polos saluran napas termasuk menghambat proliferasi otot
polos saluran napas.24 Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Gupta dkk
yang menunjukan volume fraksi otot polos saluran napas pada hasil biopsi endobrachial
berhubungan dengan kadar vitamin D serum pada pasien anak dengan asma berat.25
Pada asma terjadi proses inflamasi pada saluran napas yang melibatkan sel mast,
basofil, eosinofil, neutrophil dan produk inflamasi yang dihasilkannya, yang bilamana
terjadi dalam jangka waktu yang panjang akan menyebabkan terjadinya remodelling
pada saluran napas, seperti yang terlihat pada gambar 5.16

Gambar 5. Inflamasi saluran napas, konstriksi otot polos, dan remodeling saluran napas

Hubungan Vitamin D dengan Asma

Berbagai faktor dapat menyebabkan terjadinya defisiensi vitamin D, diantaranya adalah
rendahnya asupan diet yang mengandung vitamin D dan kurangnya paparan terhadap
sinar matahari.26, 27 Hubungan anatara asma dengan vitamin D belum diketahui dengan
jelas. Beberapa penelitian crossectional menyebutkan terdapat hubungan antara asma

6
dan vitamin D.27, 28
Hasil penelitian menyimpulkan penurunan 25(OH)2D serum
berhubungan dengan peningkatan prevalensi, perawatan rumah sakit, dan peningkatan
kunjungan ke IGD akibat penurunan fungsi paru dan peningkatan hiperesponsif saluran
napas pada anak dengan asma.27 Penelitian uji klinis yang dilakukan menunjukan
suplementasi vitamin D berperan sebagai faktor protektif pada pasien asma.29-31
Sebuah penelitian Crossectional yang dilakukan terhadap 75 anak dengan asma di
Italia menemuka prevalensi defisiensi vitamin D sebesar 53.3%.28 Sebuah penelitian
cohort menunjukan rendahnya kadar 25(OH)D serum saat usia 6 tahun, dapat menjadi
faktor prediktor gejala asma (asma yang tidak terkontrol dan fungsi paru) pada usia 14
tahun.32 Penelitian yang dilakukan oleh Gupta dkk yang menjadi pioner penelitian yang
menyimpulkan kadar vitamin D serum yang rendah pada anak anak dengan asma yang
mengalami resisten steroid, dengan penurunan fungsi paru, peningkatan frekuensi
penggunaan steroid, dan eksaserbasi asma. Hal ini kemungkinan akibat kadar vitamin D
yang rendah menyebabkan peningkatan kerusakan otot polos saluran napas pada pasien
asma.33
Kadar vitamin D maternal juga dikaitkan dengan risiko terjadinya asma pada anak.
Penelitian yang dilakukan oleh Zosky dkk menunjukan anak dari ibu dengan defisiensi
vitamin D selama hamil berhubungan dengan kejadian asma pada anak laki-laki saat
usai 6 tahun.34 Tantangan utama yang dihadapi terkait asma adalah eksaserbasi asma
dan resistensi terhadap terapi yang biasa digunakan. Penelitian kedepan ditujukan untuk
untuk menilai peran vitamin D pada aspek tersebut.29-31, 35

Vitamin D Sebagai Terapi pada Asma

Penelitian Observasional
Vitamin D tidak hanya berperan pada pencegahan asma, namun juga mempunyai peran
pada eksaserbasi asma. Sebuah penelitian crossectional pada 616 anak dengan asma
berusia 6 hingga 14 tahun di Costa Rica menunjukan prevalensi defisiensi/insufisiensi
vitamin D sebesar 28% dan peningkatan kadar vitamin D berhubungan dengan
penurunan frekuensi eksasebasi asma dan angka kunjungan ke IGD.36 Penelitian
longitudinal lainnya yang dilakukan oleh Brehm dkk selama 4 tahun untuk menilai
hubungan kausal antara kadar vitamin D serum dan kejadian eksaserbasi asma pada
1024 anak dengan asma ringan-sedang di Amerika Utara. Penelitian ini membuktikan

7
semakin rendah kadar vitamin D (<30ng/mL) meningkatkan risiko eksaserbasi
asma.(OR: 1.5; 95% CI: 1.1-1.9) Penelitian ini juga menyimpulkan anak dengan
insufiensi vitamin D mempunyai risiko lebih tinggi terjadinya eksaserbasi asma.37
Penelitian crossectional lainnya yang dilakukan terhadap 560 anak dengan asma berusia
6 hingga 14 tahun di Puero Rico melaporkan anak dengan insufisiensi vitamin D
mempunyai risiko 2.6 kali lebih besar terjadinya eksaserbasi asma.38

Uji Klinis
Hasil penelitian uji klinis menyimpulkan bahwa vitamin D berperan sebagai faktor
protektif terhadap eksaserbasi asma. Sebuah penelitian RCT selama 6 bulan yang
dilakukan oleh Majak dkk, menemukan anak yang diberi suplementasi vitamin D
500IU/hari mempunyai risiko lebih kecil terjadi eksaserbasi asma yang dipicu oleh
infeksi saluran napas akut.30 Penelitian RCT lainnya yang dilakukan oleh Urashima dkk
juga menunjukan hasil serupa.29 Uji klinis lainnya terhadap 100 anak dengan asma yang
diberikan suplementasi 60.000 IU vitamin D secara signifikan menurunkan kejadian
eksaserbasi (p=0.011) dan juga menurunkan penggunaan steroid (p=0.013), dan
kunjungan ke IGD (p=0.015)(32) Penelitian yang dilakukan pada tahun 2016 terhadap
89 anak dengan asma yang dibagi manjadi 2 kelompok, yaitu 54 anak mendapat
suplementasi vitamin D dan 35 anak diberi placebo. Setelah 2 bulan didapatkan asma
terkontrol secara signifikan pada kelompok yang mendapatkan suplementasi vitamin D
dibandingkan kelompok placebo.39

8
 DAFTAR PUSTAKA

1. Boulet LP FJ, Levy ML, Cruz AA,, Pedersen S HT. A guide to the translation of
the Global Initiative for Asthma (GINA) strategy into improved care. Eur Respir J.
2012;39:1220-9.
2. Holt PG, Strickland DH. Interactions between innate and adaptive immunity in
asthma pathogenesis: new perspectives from studies on acute exacerbations. The
Journal of allergy and clinical immunology. 2010 May;125(5):963-72; quiz 73-4.
3. Bradding P, Walls AF, Holgate ST. The role of the mast cell in the pathophysiology
of asthma. The Journal of allergy and clinical immunology. 2006 Jun;117(6):1277-
84.
4. Shifren A, Witt C, Christie C, Castro M. Mechanisms of remodeling in asthmatic
airways. Journal of allergy. 2012;2012:316049.
5. Allan K, Devereux G. Diet and asthma: nutrition implications from prevention to
treatment. Journal of the American Dietetic Association. 2011 Feb;111(2):258-68.
6. Nurmatov U, Devereux G, Sheikh A. Nutrients and foods for the primary
prevention of asthma and allergy: systematic review and meta-analysis. The Journal
of allergy and clinical immunology. 2011 Mar;127(3):724-33 e1-30.
7. Tolppanen AM, Sayers A, Granell R, Fraser WD, Henderson J, Lawlor DA.
Prospective association of 25-hydroxyvitamin d3 and d2 with childhood lung
function, asthma, wheezing, and flexural dermatitis. Epidemiology. 2013
Mar;24(2):310-9.
8. Misra M, Pacaud D, Petryk A, Collett-Solberg PF, Kappy M, Drug, et al. Vitamin
D deficiency in children and its management: review of current knowledge and
recommendations. Pediatrics. 2008 Aug;122(2):398-417.
9. Pediatrics AAo. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Pediatrics.
2012;130(5):1424.
10. Braegger C, Campoy C, Colomb V, Decsi T, Domellof M, Fewtrell M, et al.
Vitamin D in the healthy European paediatric population. Journal of pediatric
gastroenterology and nutrition. 2013 Jun;56(6):692-701.
11. Munns CF, Shaw N, Kiely M, Specker BL, Thacher TD, Ozono K, et al. Global
Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional
Rickets. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2016
Feb;101(2):394-415.
12. Chambers ES, Hawrylowicz CM. The impact of vitamin D on regulatory T cells.
Current allergy and asthma reports. 2011 Feb;11(1):29-36.
13. Hartmann B, Heine G, Babina M, Steinmeyer A, Zugel U, Radbruch A, et al.
Targeting the vitamin D receptor inhibits the B cell-dependent allergic immune
response. Allergy. 2011 Apr;66(4):540-8.
14. Liu ZQ, Li XX, Qiu SQ, Yu Y, Li MG, Yang LT, et al. Vitamin D contributes to
mast cell stabilization. Allergy. 2017 Aug;72(8):1184-92.

9
15. Yip KH, Kolesnikoff N, Yu C, Hauschild N, Taing H, Biggs L, et al. Mechanisms
of vitamin D(3) metabolite repression of IgE-dependent mast cell activation. The
Journal of allergy and clinical immunology. 2014 May;133(5):1356-64, 64 e1-14.
16. Barrett NA, Austen KF. Innate cells and T helper 2 cell immunity in airway
inflammation. Immunity. 2009 Sep 18;31(3):425-37.
17. Pfeffer PE, Chen YH, Woszczek G, Matthews NC, Chevretton E, Gupta A, et al.
Vitamin D enhances production of soluble ST2, inhibiting the action of IL-33. The
Journal of allergy and clinical immunology. 2015 Mar;135(3):824-7 e3.
18. Ethier C, Yu Y, Cameron L, Lacy P, Davoine F. Calcitriol Reduces Eosinophil
Necrosis Which Leads to the Diminished Release of Cytotoxic Granules.
International archives of allergy and immunology. 2016;171(2):119-29.
19. Ruiter B, Patil SU, Shreffler WG. Vitamins A and D have antagonistic effects on
expression of effector cytokines and gut-homing integrin in human innate lymphoid
cells. Clinical and experimental allergy : journal of the British Society for Allergy
and Clinical Immunology. 2015 Jul;45(7):1214-25.
20. Barnes PJ. Corticosteroid resistance in patients with asthma and chronic obstructive
pulmonary disease. The Journal of allergy and clinical immunology. 2013
Mar;131(3):636-45.
21. Lan N, Luo G, Yang X, Cheng Y, Zhang Y, Wang X, et al. 25-Hydroxyvitamin
D3-deficiency enhances oxidative stress and corticosteroid resistance in severe
asthma exacerbation. PloS one. 2014;9(11):e111599.
22. Xystrakis E, Kusumakar S, Boswell S, Peek E, Urry Z, Richards DF, et al.
Reversing the defective induction of IL-10-secreting regulatory T cells in
glucocorticoid-resistant asthma patients. The Journal of clinical investigation. 2006
Jan;116(1):146-55.
23. Nanzer AM, Chambers ES, Ryanna K, Freeman AT, Colligan G, Richards DF, et
al. The effects of calcitriol treatment in glucocorticoid-resistant asthma. The Journal
of allergy and clinical immunology. 2014 Jun;133(6):1755-7 e4.
24. Damera G, Fogle HW, Lim P, Goncharova EA, Zhao H, Banerjee A, et al. Vitamin
D inhibits growth of human airway smooth muscle cells through growth factor-
induced phosphorylation of retinoblastoma protein and checkpoint kinase 1. British
journal of pharmacology. 2009 Nov;158(6):1429-41.
25. Gupta A, Sjoukes A, Richards D, Banya W, Hawrylowicz C, Bush A, et al.
Relationship between serum vitamin D, disease severity, and airway remodeling in
children with asthma. American journal of respiratory and critical care medicine.
2011 Dec 15;184(12):1342-9.
26. Kumar J, Muntner P, Kaskel FJ, Hailpern SM, Melamed ML. Prevalence and
associations of 25-hydroxyvitamin D deficiency in US children: NHANES 2001-
2004. Pediatrics. 2009 Sep;124(3):e362-70.
27. Baeke F, Takiishi T, Korf H, Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D: modulator of the
immune system. Current opinion in pharmacology. 2010 Aug;10(4):482-96.

10
28. Chinellato I, Piazza M, Sandri M, Peroni D, Piacentini G, Boner AL. Vitamin D
serum levels and markers of asthma control in Italian children. The Journal of
pediatrics. 2011 Mar;158(3):437-41.
29. Urashima M, Segawa T, Okazaki M, Kurihara M, Wada Y, Ida H. Randomized trial
of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren.
The American journal of clinical nutrition. 2010 May;91(5):1255-60.
30. Majak P, Olszowiec-Chlebna M, Smejda K, Stelmach I. Vitamin D
supplementation in children may prevent asthma exacerbation triggered by acute
respiratory infection. The Journal of allergy and clinical immunology. 2011
May;127(5):1294-6.
31. Yadav M, Mittal K. Effect of vitamin D supplementation on moderate to severe
bronchial asthma. Indian journal of pediatrics. 2014 Jul;81(7):650-4.
32. Freishtat RJ, Iqbal SF, Pillai DK, Klein CJ, Ryan LM, Benton AS, et al. High
prevalence of vitamin D deficiency among inner-city African American youth with
asthma in Washington, DC. The Journal of pediatrics. 2010 Jun;156(6):948-52.
33. Gupta A, Dimeloe S, Richards DF, Chambers ES, Black C, Urry Z, et al. Defective
IL-10 expression and in vitro steroid-induced IL-17A in paediatric severe therapy-
resistant asthma. Thorax. 2014 Jun;69(6):508-15.
34. Zosky GR, Hart PH, Whitehouse AJ, Kusel MM, Ang W, Foong RE, et al. Vitamin
D deficiency at 16 to 20 weeks' gestation is associated with impaired lung function
and asthma at 6 years of age. Annals of the American Thoracic Society. 2014
May;11(4):571-7.
35. Hollams EM, Hart PH, Holt BJ, Serralha M, Parsons F, de Klerk NH, et al. Vitamin
D and atopy and asthma phenotypes in children: a longitudinal cohort study. Eur
Respir J. 2011 Dec;38(6):1320-7.
36. Brehm JM, Celedon JC, Soto-Quiros ME, Avila L, Hunninghake GM, Forno E, et
al. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa
Rica. American journal of respiratory and critical care medicine. 2009 May
1;179(9):765-71.
37. Brehm JM, Schuemann B, Fuhlbrigge AL, Hollis BW, Strunk RC, Zeiger RS, et al.
Serum vitamin D levels and severe asthma exacerbations in the Childhood Asthma
Management Program study. The Journal of allergy and clinical immunology. 2010
Jul;126(1):52-8 e5.
38. Brehm JM, Acosta-Perez E, Klei L, Roeder K, Barmada M, Boutaoui N, et al.
Vitamin D insufficiency and severe asthma exacerbations in Puerto Rican children.
American journal of respiratory and critical care medicine. 2012 Jul 15;186(2):140-
6.
39. Tachimoto H, Mezawa H, Segawa T, Akiyama N, Ida H, Urashima M. Improved
control of childhood asthma with low-dose, short-term vitamin D supplementation:
a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Allergy. 2016 Jul;71(7):1001-
9.

11