CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi PB IDI–2 SKP

Penyakit Wilson – Diagnosis dan Tatalaksana

Fery
Klinik Familya Bekasi, Jawa Barat, Indonesia

ABSTRAK
en akit ilson disebabkan oleh kelainan enetik be upa mutasi en 7 pada k omosom 13 an men ebabkan akumulasi temba a
be lebih di hati dan/atau otak. tikel ini membahas e ala dia nosis dan te api pen akit ilson.

Kata kunci: kumulasi temba a 7 Kayser-Fleischer pen akit ilson

ABSTRACT
ilson s disease is a atal enetic diso de that caused coppe accumulation in b ain and/o live . ilson s disease is caused b enetic mutation
in 7 at ch omosome 13. his a ticle will discuss the s mptoms si ns dia nosis and the ap o ilson s disease. Fery. Wilson’s Disease –
Diagnosis and Management

Keywords: 7 coppe accumulation Kayser-Fleischer ilson s disease

PENDAHULUAN
en akit ilson adalah pen akit enetik an
men ebabkan akumulasi temba a be lebih
di hati dan/atau otak. en akit ini disebabkan
mutasi en 7 pada k omosom 13. un si
7 adalah memindahkan temba a int asel
ke empedu dan sintesis se uloplasmin.1
Insidens pen akit ilson adalah 1 setiap 30.000
individu. en akit ilson dapat men enai
semua usia te utama usia 5 sampai 35 tahun.1 2
e ala klinis be va iasi be upa pen akit hati
dan si osis an uan neu opsikiat i cincin
Kayser-Fleischer di memb an Desçemet ko nea
dan hemolisis akut.
PATOGENESIS
emba a adalah mine al esensial dan
me upakan komponen an dibutuhkan
untuk un si no mal ban ak en im tubuh
manusia. emba a an be lebih akan
me usak mitokond ia men ebabkan
ke usakan oksidati sel.1-3 ada pen akit
ilson temba a an be eda di da ah
lebih ban ak da i biasa men ebabkan
penumpukan temba a di o an sepe ti
otak in al dan ko nea te akumulasi di sel
hati sehin a me usak sel.1-3 en ebab
Alamat Korespondensi email: fery0305@yahoo.com
ke a alan homeostasis temba a be asal da i
mutasi en 7 . en 7 mempun ai
un si men atu eksk esi temba a ke
dalam empedu dan men abun kan
temba a den an apoceruloplasmin untuk
membentuk ceruloplasmin. Ceruloplasmin
adalah suatu p otein 2- lobulin an
men ikat 6 ion temba a suatu bentuk
un sional pen impanan temba a dalam
pe eda an da ah. Ceruloplasmin te sebut
kemudian dilepaskan ke pe eda an da ah
dan me upakan 90 temba a dalam
plasma. utasi en 7 men ebabkan
pembentukan ceruloplasmin menu un
sehin a menin katkan kada temba a bebas
dalam pe eda an da ah. enin katan temba a
bebas akan men ebabkan akumulasi dalam
a in an tubuh sepe ti otak hati ko nea dan
sel da ah me ah.1-4
GEJALA KLINIS
1. Gejala Hepatik
e ala hepatik pada en akit ilson dapat
be upa hepatitis si osis atau dekompensasi
hepatitis akut. mumn a dialami saat ema a/
dewasa muda tetapi dapat dialami hin a
usia dekade kelima.3 asien te muda an
ditemukan men alami si osis be umu 3 tahun
sedan kan pasien te tua an didia nosis
be umu 0 tahun.5 e ala hepatitis dise tai
penin katan se um aminot ans e ase den an
atau tanpa aundis an sembuh spontan.
epatitis se in be ulan sehin a seba ian
besa pasien an tidak diobati pada akhi n a
akan men alami si osis.3 5 Dekompensasi
hepatik ditandai den an penin katan
se um bili ubin penu unan se um albumin
dan akto koa ulasi asites edema pe i e
dan ense alopati hepatikum. Nek osis
hepatoselule dapat men akibatkan anemia
hemolitik ka ena besa n a umlah temba a
an dilepaskan ke ali an da ah.3
2. Gejala Neurologik
ani estasi neu olo i pen akit ilson
umumn a te adi pada awal usia 20 tahun
hin a dekade ke-5. Ke usakan di basal
an lia pons medulla talamus se ebelum
dan a ea subko tikal dapat te lihat pada CT
scan dan I. e ala utama adalah e ala
ekst api amidal sepe ti: distonia inkoo dinasi
t emo dan disa t ia 3-4 dapat men e upai
e ala a kinson.1 Distonia dapat men enai
be ba ai ba ian tubuh dan pada akhi n a

495 CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

men ebabkan posisi tubuh aneh.3 Distonia
otot wa ah dan mandibula akan men ebabkan
wa ah kaku den an mulut te buka dikenal
den an istilah vacuous smile.1
ilson sulit didia nosis. en akit ilson
ha us dipe timban kan seba ai dia nosis
di e ensial pada individu be umu 3 s/d 55
tahun den an an uan un si hati an
tidak diketahui sebabn a. en akit ilson
ha us dieksklusi pada an uan hati dise tai
an uan neu olo is/ psikiat i an tidak
diketahui sebabn a.5
temba a se um dapat be ada pada batas
no mal tidak te antun kada ceruloplasmin
Tabel 1 . ada a al hati akut kada temba a
bebas dapat menin kat ka ena pelepasan
tiba-tiba temba a da i tempat pen impanan
di hati.4 5 7 eme iksaan baku emas untuk
dia nosis adalah biopsi hati dise tai
peme iksaan kuantitati assay temba a.3

Gambar 1. Vacuous smile
e ala otonom meliputi: hipotensi o tostatik
ke in at be lebih dis un si seksual an uan
usus dan kandun kemih. Dapat timbul
an uan memo i n e i kepala tipe mi ain
dan ke an . asien sulit konsent asi tetapi
un si ko niti tidak te an u. evalensi
ke an 4 - 3 dan kadan disebabkan oleh
te api anti-temba a.4 ipe ke an be va iasi
da i grandmal pa sial sede hana kompleks
dan mioklonus pe iodik.4 en akit ilson tidak
men ebabkan an uan senso ik ataupun
kelemahan otot.3
3. Gejala Psikiatri
Sepa uh pasien den an an uan neu olo is
memiliki iwa at an uan psikiat i hin a
5 tahun sebelumn a. an uan psikiat i
be upa: temper tantrum dep esi hipe aktivitas
atau hilan inhibisi seksual.4-6
4. Manifestasi Lain
ebe apa wanita men alami abo si spontan
dan ameno e pada saat dia nosis. Insidens
kolelitiasis dan ne olitiasis menin kat. Cincin
Kayser-Fleischer disebabkan deposit temba a
di lua ko nea.3-4
dan a cincin Kayser-Fleischer dan kada
se uloplasmin endah 02 / cukup
untuk mene akkan dia nosis.3-7 Jika cincin
Kayser-Fleischer tidak ditemukan maka
nilai ceruloplasmin endah tidak selalu
dapat mene akkan dia nosis ka ena dapat
disebabkan oleh pen akit lain contoh:
pen akit hepatitis autoimun pen akit celiac
aceruloplasminemia familial pen akit hati
tin kat lan ut . Sebalikn a nilai ceruloplasmin
dapat no mal pada 10 pasien pen akit
ilson.3 5 Cincin Kayser-Fleischer menun ukkan
telah te adi akumulasi temba a di otak 3 4 5
muncul pada 30-50 pasien den an e ala
hepatik/ p esimptomatik ka ena itu tidak
adan a cincin Kayser Fleischer tidak dapat
men eksklusi pen akit ilson.3-7 Cincin
Kayser-Fleischer dapat ditemukan hin a 95
pasien den an e ala neu olo ik.
eme iksaan utin pada pen akit
dicantumkan pada tabel 1.
eme iksaan kada temba a u in pentin .
eme iksaan kada temba a u in 24 am
dibutuhkan untuk pasien den an kada
ceruloplasmin inkonklusi .7 asien simptomatik
umumn a memiliki kada temba a u in
1 6 mol 100 pe 24 am sedan kan
sepa uh pasien p esimptomatik memiliki nilai
intermediate anta a 0 9 dan 1 6 mol 60-100
pe 24 am keadaan ini membutuhkan
biopsi hati.3 6 7 ada an uan hati be at nilai
eme iksaan neu olo i den an modalitas
I/ CT scan ha us dilakukan pada semua
pasien. anda pato nomonik pen akit ilson
anta a lain: hipe intensitas di pons sent al
tectal-plate dan batan otak.4
an uan hati akut pada pen akit ilson
memiliki mo talitas tin i bila tidak dilakukan
t ansplantasi hati. K ite ia dia nosis a al hati
akut pada en akit ilson adalah nilai asio
Alkaline Phosphatase : total bili ubin
ku an da i 4 dan asio S : lebih da i
2 2. Kombinasi penemuan di atas memiliki
sensitivitas dan spesi isitas dia nostik
mendekati 100 .4
eme iksaan enetik sulit ka ena te dapat lebih
da i 500 kemun kinan mutasi. eme iksaan
enetik men elu uh membutuhkan bebe apa
bulan sehin a tidak p aktis untuk dia nosis
ilson kasus pe tama. eme iksaan enetik
umumn a dilakukan seba ai sk inin kelua a
de a at satu dan dua da i pende ita pen akit
ilson an ba u te dia nosis.4
Keban akan pende ita membutuhkan
kombinasi tes untuk dia nosis. e dapat
sistem sco in an didasa kan pada be ba ai
tes Tabel 2 . 5
TERAPI
e api anti-temba a dicantumkan pada tabel
3.

Tabel 1. es utin untuk dia nosis pen akit ilson

Tes Penemuan klinis False Negative False Positive

Ceruloplasmin se um nilai 0 nilai no mal - In lamasi hati - alabso psi

Gambar 2 dan 3. Cincin Kayser-Fleischer dipe iksa
no mal: 15-35 m /d - Kehamilan te api est o en - Aceruloplasminemia
men unakan slit-lamp - ete o i ot
emba a u in 24 am 1 6 mol/24 am - en ambilan spesimen - Nek osis hepatoselule
0 64 mol/24 am pada tidak tepat - Kolestasis
DIAGNOSIS anak-anak - nak tanpa mani estasi - Kontaminasi
e ala awal be upa hematu ia mik oskopik pen akit hati
p oteinu ia anemia hemolitik epistaksis Se um temba a bebas 1 6 mol/ ove estimasi ceruloplasmin
pada immunologic assay
a t itis ka diomiopati dis itmia
Cincin Kayser-Fleischer e dapat cincin - pada 50 pasien Si osis bilia p ime
hipe pi mentasi mi ip pen akit ddison - pada sauda a kandun
kata ak dan hipe salivasi membuat pen akit asimptomatik

496 CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016


Tabel 2. Sistem sko in pen akit ilson
Gejala Tipikal Skor
Cincin Kayser-Fleischer
„ da
„ idak ada
e ala Neu olo is
„ e at
„ Sedan
„ in an
Kada Se uloplasmin
„ No mal 02 /
„ 0 1-0 2 /
„ 01 /
nemia emolitik
Coombs Negative
„ da
„ idak ada
Ket: atau amba an tipikal pada I ika tidak ada peme iksaan kuantitati
Total skor
4 atau lebih e dia nosis
3 Dibutuhkan tes tambahan
2 atau ku an Dia nosis san at tidak mun kin
an kah pe tama adalah menentukan de a at
pen akit men unakan indeks p o nostik
Na e Tabel 4). asien den an sko 7 dapat
dite api medikamentosa. asien den an sko
9 ha us dipe timban kan untuk t ansplantasi
hati se e a. asien den an sko 7 - 9
membutuhkan penilaian klinis apakah cukup
te api medikamentosa atau t ansplantasi hati.
Salah satu ca a men ont ol kada temba a
dalam tubuh adalah men u an i umlah
asupan temba a. asien ha us men hinda i
makanan den an kandun an temba a tin i
sepe ti: coklat kacan hati amu ke an
dan pen unaan alat masak temba a.
en endalian asupan temba a te bukti e ekti
untuk te api pen akit ilson p esimptomatik.2
Dahulu penisilamin me upakan te api pilihan
anti-temba a pe tama tetapi toksisitas
dan e ek sampin n a menin katkan e ala
neu olo is. ientin adalah a en chelator
pilihan an lebih baik da ipada penisilamin
ka ena e ektivitasn a sama namun den an
e ek sampin lebih minimal.3 4 en unaan
CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
dibe ikan be sama makanan.2
Tes Lain Skor
ada pasien den an hepatitis/si osis tanpa
Kada emba a di ati tanpa kolestasis
e ala dekompensasi akut/ e ala neu olo ik
2 „ 5 x batas atas 4 mol/ 2 te api pilihan adalah zinc. Zinc tidak toksik
0 „ 0 -4 mol/ 1 u a di ekomendasikan untuk pasien
„ No mal 0 mol/ -1
p esimptomatik dan te api maintenance. 3 4
Zinc te bukti men ebabkan balans ne ati
2 „ Rhodamine-positive granule 1
temba a den an men halan i abso psi
1 emba a in tanpa adan a hepatitis temba a di usus halus. Dosis an u an adalah
akut 50 m elemental zinc 3 kali seha i setiap dosis
0 „ No mal 1 6 mol/ha i 0 minimal 1 am setelah konsumsi makanan dan
„ 1-2 x nilai batas atas 1 minuman selain ai putih dan dipisahkan da i
0
t ientin/ penisilamin.3
„ 2 x nilai batas atas 2
1 „ no mal tetapi 5 x batas atas setelah 2
Trientine triethylene tetramine dihydrochloride/
te api penisilamin
2,2,2-tetra-mine adalah a en chelator beke a
2 nalisis utasi
menin katkan eksk esi temba a ke u in sama
„ e deteksi pada kedua k omosom 4 sepe ti penisilamin. Dosis an u an 900-2700
m /ha i dalam 2 atau 3 dosis te ba i ha us
1 „ e deteksi pada 1 k omosom 1
dibe ikan 1 am sebelum atau 3 am sesudah
0 „ idak ada mutasi 0 makan. embe ian t ientin den an besi ha us
dihinda i ka ena toksik.4 5
ansplantasi hati o totopik adalah pilihan
te api te akhi ika medikamentosa tidak
dapat men endalikan an uan hati akut
ataupun dekompensasi si osis. Setelah
t ansplantasi hati e ek sampin neu olo is
masih dapat te adi. ansplantasi hati tidak
di ekomendasikan pada pasien den an
penisilamin ha us selalu dise tai pi idoksin
an uan psikiat i/ neu olo is.2-3
25 m /ha i ka ena de isiensi pi idoksin an
disebabkan penisilamin akan mempe bu uk
Terapi Terbaru
e ala neu olo is. Dosis an u an penisilamin
Ammonium tetrathiomolybdate lebih e ekti
adalah 750 -1500 m pe ha i dalam dosis
dibandin t ientin den an e ek sampin
te ba i 2-4 kali seha i. embe ian palin baik
neu olo is lebih minimal namun obat ini
adalah 1 am sebelum atau 2 am setelah
belum te sedia seca a kome sial ka ena
makan. bso psi tu un sampai 50 bila
masih ekspe imental dan membutuhkan
lebih ban ak penelitian klinis. bat ini
Tabel 3. e api anti-temba a untuk pen akit ilson
mempun ai mekanisme ke a an unik
Status Penyakit Pilihan Pertama Pilihan Kedua up sul u n a membentuk kompleks
epatitis/ Zinc ientin stabil den an temba a. idak sepe ti
Si osis tanpa t ientin tetrathiomolybdate menu unkan
Dekompensasi
kada temba a bebas seca a stabil an
epatitis
Dekompensata men elaskan minimaln a e ek sampin
ientin dan zinc
„ in an enisilamin neu olo is. Ammonium tetrathiomolybdate
dan zinc
„ Sedan ientin dan zinc ansplantasi dise ap den an baik den an ataupun tanpa
hati makanan. Dosis ekomendasi adalah 120 m /
„ e at ansplantasi hati ientin dan
zinc
ha i diba i 6 kali seha i selama 2 min u
Neu olo ik/ Tetrathiomolybdate Zinc
dilan utkan 60 m /ha i den an dosis 10 m 6
sikiat ik dan zinc kali seha i.2 4 5
Maintenance Zinc ientin
esimptomatik Zinc ientin Di C telah dilakukan te api anti-temba a
ediat ik atau Zinc ientin a esi men unakan 2,3-dimercaptopropane-
amil 1-sulfonate D S int avena namun lapo an
497
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Tabel 4. Sko p o nostik Na e
Pemeriksaan Laboratorium Nilai Normal
ili ubin se um a
0 2 1 2 m /d
s p a t a t e 10-35 I /
minot ans e ase
Protrombin time detik
Cat: Jika ada hemolisis bili ubin tidak dapat di unakan seba ai patokan un si hati
a
ilmiahn a belum ban ak. Seca a teo itis te api
ini men ebabkan mobilisasi masi temba a
te deposit an akan mempe bu uk e ala
neu olo is.2
ansplantasi hepatosit dan te api enetik
adalah pilihan te api di masa depan bese ta
t ansplantasi hati. ansplantasi hepatosit
den an ca a t ansplantasi sel dono sel-sel
te sebut akan be inte asi ke sinusoid hati dan
akan men eksk esikan temba a lebih baik sel
an dit ansplantasikan diha apkan dapat
mempopulasi ulan hati setelah hepatektomi
pa sial. e api t ansplantasi sel ini sudah
didemonst asikan dalam pe cobaan pada
tikus mutasi 7 . Setelah hepatektomi
dibe ikan alkaloid a a sel native tidak tumbuh
la i.
Kete batasan t ansplantasi sel hepatosit adalah
pe cobaan ini men unakan sel congenic dan
bukan allogenic, sedan kan untuk penelitian
pada manusia dibutuhkan sel allogenic. Sel
allogenic adalah sel an anti enik be beda
tetapi be asal da i spesies an sama contoh:
t ansplantasi da i manusia ke manusia lain.
Sel congenic adalah sel an didapatkan da i
o anisme an memiliki pe bedaan han a
pada salah satu se men en sa a. Sel congenic
han a bisa didapatkan da i hasil ekspe imen
den an men awinkan ketu unan da i 2 strain
tikus seca a be ulan sehin a didapatkan
sel an identik den an strain esipien.
Kete batasan lain adalah sulitn a menemukan
sumbe sel hepatosit manusia.2 -9 asih
dibutuhkan penelitian lebih lan ut a a te api
ini bisa dite apkan pada manusia.
e api enetik men unakan vekto
adenovi al dan lentivi al untuk
men hanta kan en 7 . Kesulitann a
adalah waktu eksp esi anta en an sin kat
dan ekuensi t ans eksi endah. Kebe hasilan
te api en diuku den an enzymatic assay
kada holoceruloplasmin bentuk pen impan
temba a hewan an dite api. enelitian
lebih lan ut akan di okuskan pada ca a untuk
498
Skor (dalam poin)
0 1 2 3 4 e api medikamentosa umumn a tidak e ekti
5 5 - -11 7 11 7 17 5 17 5
100 100-150 151-200 201-300 300
4 4- 9-12 13-20 20
menin katkan sel an dapat dit ans eksi dan
menin katkan waktu eksp esi en. 2
Pemantauan Terapi Anti-tembaga
e api pasien pen akit ilson umumn a
seumu hidup. Cincin Kayser-Fleischer
umumn a hilan den an te api adekuat.4
ada pembe ian penisilamin dan t ientin
ha us dipantau isiko toksisitas obatn a be upa
sup esi sumsum tulan dan p oteinu ia.
eme iksaan da ah len kap p o il biokimia
standa dan u inalisis dilakukan setiap min u
untuk 1 bulan pe tama dilan utkan setiap 2
atau 3 bulan.3 4 5
ek anti-temba a t ientin dan penisilamin
dapat dipantau men unakan kada temba a
se um bebas / 24 am. Kada temba a bebas
didapat da i men u an i total temba a
se um den an temba a ceruloplasmin. Kada
no mal se um temba a bebas adalah 1 6-2 4
mol/ 10-15 /d . Den an te api kada
se um temba a bebas seha usn a di bawah
3 9 mol/ 25 /d .3 4 5
ek sampin be makna zinc adalah mual atau
n e i epi ast ium pada 10 pasien. Zinc tidak
meme lukan pemantauan toksisitas melalui
u inalisis atau kada se um. 3 4
anita den an pen akit ilson dapat hamil
ika kada temba a se um te kont ol. 3 5 asien
an in in hamil ha us memahami bahwa
isiko anak an lahi den an en homo i ot
pen akit ilson adalah 0 5 .4 alau
dikhawati kan ada te ato enisitas penisilamin
men hentikan pen obatan be dampak
lebih bu uk.5 e ato enisitas te api t ientin
atau zinc lebih endah.9 embe ian a en
chelator di ekomendasikan dosis endah pada
t imeste pe tama sampai keti a sedan kan
pembe ian SI saat te api den an a en
chelator tidak dian u kan.2
PROGNOSIS
en akit ilson an tidak diobati dapat
be akibat atal. Seba ian besa pasien akan
men alami kematian akibat pen akit hati
seba ian kecil da i komplikasi neu olo ik.
pada an uan hati akut ka ena pen akit
ilson.5
e ala neu olo ik tidak dapat membaik
seutuhn a sehin a akan menimbulkan
e ala sisa dan pada bebe apa kasus akan
membu uk pada awal te api.4 5
e api medikamentosa dan t ansplantasi
hati mempe baiki p o nosis walau tin kat
mo talitas belum diteliti lebih lan ut. un si
hati be an su membaik dalam 1-2 tahun
setelah dimulain a pen obatan pada seba ian
besa pasien tanpa si osis hati. Sko p o nostik
Na e Tabel 4 di unakan untuk menentukan
p o nosis. Sko 9 membutuhkan
t ansplantasi hati secepatn a.3 4 Seca a umum
p o nosis te antun de a at ke usakan
hati dan neu olo ik se ta tin kat kepatuhan
men onsumsi obat.3 5
RINGKASAN
en akit ilson adalah pen akit enetik an
men ebabkan akumulasi temba a be lebih
di hati dan/atau otak. en akit ini disebabkan
mutasi en 7 pada k omosom 13.
Insidens pen akit ilson adalah 1 setiap
30.000 individu. en akit ilson umumn a
be mani estasi seba ai pen akit hati otak dan
psikiat i namun tidak menutup kemun kinan
men enai o an lain. dan a cincin Kayser-
Fleischer dan kada se uloplasmin endah 0 2
/ cukup untuk mene akkan dia nosis.
eme iksaan utin pada pen akit ilson
anta a lain: peme iksaan kada temba a
u in/24 am peme iksaan neu olo i den an
modalitas I/ CT scan tes un si hati.
e dapat sistem sko in an didasa kan pada
be ba ai tes untuk membantu dia nosis.
ilihan te api pen akit ilson anta a
lain: enisilamin trientine, ammonium
tetrathiomolybdate 2,3-dimercaptopropane-1-
sulfonate D S t ansplantasi hepatosit dan
te api enetik.
e api medikamentosa ha us dise tai
pemantauan toksisitas obat melalui
peme iksaan da ah len kap p o il biokimia
standa dan u inalisis. anita den an pen akit
ilson dapat hamil ika kada temba a se um
te kont ol den an te api anti-temba a.
CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

en akit ilson an mendapat te api dapat be akibat atal.

medikamentosa dan t ansplantasi hati
memiliki p o nosis baik. pabila tidak diobati

DAFTAR PUSTAKA :
1. Das SK a K. ilsons disease: an update. Nat Clin act Neu ol. 2006 Sep 2 9 :4 2-93.
2. Don u . dvance in the patho enesis and t eatment o ilson disease. anslational neu ode ene ation 2012 1:23
3. ewe J. ilsons Disease. In: on o D aunwald ause S Jameson J eds. a isons inciples o Inte nal edicine. 19th ed. N : c aw- ill 2015:2519.
4. Kodama u isawa C hadhp asit . Inhe ited coppe t anspo t diso de s: iochemical mechanisms dia nosis and t eatment. Cu D u etab. 2012 13:237 250
5. S Clinical actice uidelines: ilsons disease u opean ssociation o the Stud o the ive Jou nal o epatolo .2012 ol 56: 3 671 6 5
6. enhamla i ouche D baoub- e main heodo e . he onset o ps chiat ic diso de s and ilsons disease. ncephale. 2007 Dec 33 6 :924-32
7. ak C am C . Dia nosis o ilsons Disease: Comp ehensive eview. C itical ev Clin abo ato Sciences. 200 45 3 : 263-290
. Schilsk . ilson disease: Cu ent status and the utu e. iochimie.2009 91: 127 1
9. alhi Joseph Schilsk upta S. Development o cell the ap st ate ies to ove come coppe toxicit in the C at model o ilson disease e en. ed.
200 3:165 173.
10. ao a alke e han Joseph C. Case o Isolated levated Coppe evels du in e nanc . J e nanc 2011: 3.

CDK-242/ vol. 43 no. 7 th. 2016 499