Perbandingan Vasopresin dan Norepinefrin pada penanganan

Syok Septik ; dengan menggunakan metode pencocokan studi

Kohort retrospektif pada Rumah Sakit pusat VAAST

Abstrak

Tujuan: Tidak jelas apakah vasopresin atau norepinefrin yang mempengaruhi

jumlah mortalitas dalam praktek klinis di Rumah Sakit Pusat yang terkoordinasi
Vasopresin dan Septic Shock (VASST) setelah VASST diterbitkan. Kami mengkaji
satu hipotesis/dugaan bahwa vasopresin mempengaruhi mortalitas dibandingkan
dengan norepinefrin menggunakan metode kemiripan (propensity matching)
vasopresin dengan pasien yang diobati dengan norepinefrin di rumah sakit pusat
koordinasi VASST dilakukan sebelum (SPH1) dan setelah (SPH2) VASST .

Metode: Pasien yang diobati dengan vasopresin dengan metode skor kemiripan
dan pasien yang diobati dengan norepinefrin berdasarkan usia, APACHE II,
disfungsi pernapasan, fungsi ginjal, dan hematologi, status ventilasi mekanis,
status medis / bedah, lokasi infeksi, dan dosis norepinefrin. Skor kecenderungan
memperkirakan probabilitas bahwa seorang pasien penerima vasopresin yang
diberikan karakteristik awal. Untuk analisis sensitivitas, kami lalu mengeluarkan
pasien dengan gagal jantung kongestif berat. Hasil akan berlangsung dalam
mortalitas selama 28 hari.

Hasil: Pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin serupa setelah
pencocokan dalam SPH1 (pra-VASST); pasien yang diobati dengan vasopresin (n
= 158) memiliki mortalitas yang secara signifikan lebih tinggi daripada pasien yang
diobati dengan norepinefrin (n = 158) (60,8 vs 46,2%, p = 0,009). Dalam SPH2
setelah pencocokan, tingkat mortalitas pada 28 hari tidak berbeda secara
signifikan; 31,2% dan 26,9% dalam kelompok vasopresin (n = 93) dan norepinefrin
(n = 93), masing-masing (p = 0,518). Dosis vasopresin hari 1 dalam SPH1 vs SPH2
adalah 0,036 unit / menit (SD 0,009) vs 0,032 unit / menit (SD 0,005), p = 0,001,
secara signifikan lebih rendah pada SPH2 setelah VASST.
Kesimpulan: Sebelum VASST, penggunaan vasopresin dikaitkan dengan
peningkatan mortalitas dibandingkan dengan norepinefrin di rumah sakit pusat
koordinasi VASST. Setelah VASST, tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara
pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Ini mungkin merupakan
studi kohort yang disesuaikan dengan kecenderungan retrospektif pertama dari
pengobatan sepsis yang sebelumnya mengkoordinasikan uji coba terkontrol acak
yang sangat penting untuk perawatan dan bisa menjadi pendekatan yang berguna
untuk terapi sepsis lainnya.

Pendahuluan

Jumlah Vasopresin menurun pada keadaan syok septik dan pemberian infus
vasopresin dosis rendah mengurangi jumlah dosis kebutuhan norepinefrin dan
mengakibatkan disfungsi awal organ yang tidak terkontrol dan studi
sebelumnya yang tidak mendukung mortalitas. Percobaan VASST (Vasopresin
dan Septic Shock Trial) adalah uji coba terkontrol secara acak dari vasopresin
vs norepinefrin pada syok didukung oleh mortalitas. Meskipun tidak ada
perbedaan signifikan secara statistik dalam mortalitas, beberapa penulis dan
Surviving Sepsis Campaign (SSC) merekomendasikan penggunaan vasopresin
pada pasien yang tidak responsif terhadap norepinefrin. Vasopressin vs
Norepinefrin sebagai Terapi Awal pada Syok Septik (VANISH) uji coba
terkontrol secara acak dari vaso-pressin vs norepinefrin menggunakan dosis
yang lebih tinggi dan menerapkan vasopresin sebelumnya pada syok septik
namun tidak menemukan perbedaan pada gagal ginjal akut (titik akhir primer)
atau mortalitas tetapi ditemukan adanya pengurangan dalam penggunaan
terapi penggantian ginjal pada pasien yang diobati dengan vasopresin. Uji
efikasi seperti VASST dan VANISH harus diikuti oleh studi efektivitas untuk
menilai lebih jauh apakah publikasi data berkualitas tinggi dalam hasil klinis dan
prakteknya.
Dokter sering lambat untuk beradaptasi secara praktek dengan bukti baru
yang telah dilaporkan sehingga mengakibatkan penurunan pada aturan
pedoman yang telah ada. Kemungkinan dokter akan lebih cepat tanggap secara
luas jika adaptasi secara langsung dilakukan di pusat-pusat uji coba yang
kemudian dimasukkan ke dalam pedoman yang ada.
Studi penggunaan vasopresin dalam praktek klinis terbatas. Indikasi dokter
untuk penggunaan vasopressin bervariasi, dan ada potensi vasopressin yang
berlebihan dalam survei intensif Amerika. Vail et al. menemukan variabilitas luas
(penggunaan 5-20%) dalam penggunaan klinis vasopresin pada syok septik di
seluruh AS, menunjukkan kebijakan institusi lokal dan keyakinan dokter
mendorong penggunaan vasopresin. Tak satu pun dari studi ini yang
mengevaluasi mortalitas. Satu studi observasional (metode unmatched) tidak
menemukan perbedaan antara vasopressin dan pasien norepinefrin tapi
mortalitas tidak diketahui tercapai pada periode sebelum atau sesudah VASST.
Sampai saat ini, belum ada studi efisiensi yang membandingkan tingkat
kematian pasien syok septik yang diobati dengan vasopresin vs norepinefrin
dalam praktek sebelum dan sesudah hasil VASST yang diketahui dari pusat
rumah sakit pusat VASST. Dengan demikian, tidak jelas apakah penggunaan
vasopresin berubah dan apakah vasopresin mengubah mortalitas dibandingkan
dengan norepinefrin dalam praktek klinis. Kami mengambil keuntungan dari
keberadaan kami di rumah sakit pusat koordinasi VASST untuk menguji dugaan
bahwa vasopresin mengubah mortalitas dibandingkan dengan norepinefrin
pada syok septik menggunakan kohort pasien dengan kecocokan yang diobati
secara klinis di pusat perawatan tersier pada periode sebelum dan sesudah
publikasi VASST di rumah sakit pusat koordinasi VASST.

Metode Penelitian ini secara Umum menggunakan Pedoman STROBE.

Etika Penelitian observasional dan de-identifikasi SPH kohort retrospektif

(SPH1 dan SPH2) dan telah disetujui oleh St Paul's komite etika Rumah Sakit
bahwa tidak diperlukan adanya persetujuan pasien.

studi Kohort pasien Kriteria inklusi Ini dilakukan pada penggunaan vasopresin
di Pusat Perawatan tersier Universitas yang berkerja sama dengan Pusat
koordinasi VASST. Pasien dirawat di unit perawatan (ICU) Rumah Sakit St.
Paul's di Vancouver, BC, Kanada, yang memiliki dua dari empat kriteria SIRS
yang dicurigai atau terbukti terinfeksi dan yang tidak responsif terhadap
resusitasi cairan dan pemberian infus norepinefrin atau vasopresin. Vasopresin
dan norepinefrin diberikan sesuai dengan praktek klinis setempat, yaitu, pilihan
terapi, dikontrol, atau campuran keduanya (blinded). Syok septik ringan
didefinisikan dengan pengobatan <15 μg / min norepinefrin, dan syok septik
lebih berat didefinisikan dengan pengobatan ≥15 μg / min norepinefrin (definisi
yang sama seperti yang digunakan dalam VASST).
Pasien yang direkrut sebelum publikasi VASST (2001-2007) dimasukkan
dalam kohort SPH1, dan pasien yang direkrut setelah publikasi VASST (2008-
2012) dimasukkan dalam kohort SPH2.
Vasopresin mungkin memiliki efek berbeda pada pasien gagal jantung
kongestif berat (CHF) New York Heart Association IV (NYHA IV), jadi untuk
analisis sensitivitas, kami mengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF
dalam analisis terpisah. Kami menggunakan bagian tertulis dari bagan untuk
menentukan apakah pasien mengalami gagal jantung kelas IV NYHA.
Diagnosis gagal jantung tanpa konfirmasi pemeriksaan Echo, pemindaian
MUGA, atau hasil kateterisasi jantung sebelumnya. Informasi mengenai gejala
serangan saat keadaan istirahat didasarkan pada riwayat yang diperoleh dari
pasien dan keluarga mereka.

Pencocokan vasopresin yang diobati dengan pasien yang diobati dengan

norepinefrin. Vasopresin diberikan sesuai dengan preferensi masing-masing
pasien dan sangat bervariasi. Oleh karena itu, kelompok kontrol yang cocok
sangat penting untuk validitas penelitian non-acak ini. Dengan demikian,
penelitian ini menggabungkan strategi pencocokan yang kuat dan dapat
diterima dengan baik. Setelah memenuhi kriteria kelayakan, pasien yang
diobati dengan norepinefrin dicocokkan dengan pasien yang diobati dengan
vasopresin menggunakan algoritme pencocokan optis yang terkomputerisasi
yang menggabungkan demografi dasar dan karakteristik penyakit yang telah
mengidentifikasi apriori sebagai kemungkinan yang dapat berpengaruh,
pertama, keputusan untuk dosis pemberian vasopresin atau, kedua, probabilitas
mortalitas. Jumlah pasien kontrol yang cocok untuk setiap pasien yang diobati
dengan vasopresin bervariasi dari satu hingga tiga untuk meningkatkan presisi
dalam estimasi perbedaan antara kelompok.
 Variabel yang cocok yaitu usia, jenis kelamin, skor APA-CHE II, disfungsi
organ (pernapasan, ginjal, dan koagulasi), penggunaan ventilasi mekanis,
diagnosis medis vs bedah yang mendasar, dosis norepinefrin, dan skor
kecenderungan.
Strategi pencocokan menggabungkan antara jarak minimum menggunakan
"kaliper" yang terdapat kecocokan untuk variabel yang dipilih berada dalam
toleransi yang ditentukan. Skor kecenderungan estimasi probabilitas bahwa
seorang pasien akan menerima vasopresin berdasarkan karakteristik dasar
awal akan dihitung terlebih dulu, dan pasien dipilih karena pebandingan harus
dalam batas yang ditentukan pada skor ini. Menggabungkan penggunaan skor
persamaan dengan pencocokan kovariat lebih unggul daripada penggunaan
salah satu strategi saja. Variabel individual digunakan untuk menghitung jarak
multivariat (Mahalanobis Distance). Mahalanobis Distance adalah ukuran
statistik dari jarak antara titik P dan distribusi D dan mengukur berapa banyak
standar deviasi titik P dari rata-rata distribusi D. Jarak Mahalanobis mengukur
jumlah standar deviasi dari P ke rata-rata D.
Skor Persamaan dari probabilitas yang diperkirakan bahwa seorang pasien
akan menerima vasopresin mengingat karakteristik dasar utama mereka
dihitung karena akan menggabungkan skor kecenderungan dan pencocokan
kovariat lebih unggul daripada penggunaan salah satu strategi itu sendiri.
Variabel klinis yang dimaksudkan untuk perhitungan Mahalanobis Distance dan
alasan variabel-variabel ini ditunjukkan dalam file tambahan 1: Tabel S1.
Skor Persamaan diperkirakan menggunakan model regresi logistik untuk
kelompok perlakuan menggunakan variabel pencocokan yang termasuk dalam
perhitungan Mahalanobis Distance. Kaliper diterapkan pada variabel kunci
terpilih untuk memastikan kecocokan yang dekat. Untuk usia, perbedaan
maksimum dipilih 5 tahun. Caliper skor pro-pensiun ditetapkan pada 0,6 deviasi
standar (dari skor kecenderungan rata-rata) karena ini sering mengurangi bias.

Hasil Variabel hasil primer adalah mortalitas 28 hari. Analisis statistik

Karakteristik dasar dari pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin
dibandingkan dengan menggunakan prosedur parametrik (independen t uji),
prosedur non-parametrik (uji jumlah Wilcoxon rank), atau uji eksak Fisher yang
sesuai. Analisis utama yang membandingkan mortalitas 28 hari antara kedua
kelompok pengobatan dilakukan dengan menggunakan uji chi-square yang
tidak disesuaikan menurut pengobatan yang diterima. Regresi logistik bersyarat
dilakukan untuk menyesuaikan karakteristik awal yang berbeda secara
signifikan (p <0,05) antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan
norepinefrin. Hasil disajikan sebagai risiko absolut dan relatif dan interval
kepercayaan 95%. Kurva Kaplan-Meier menggambarkan perkiraan probabilitas
bertahan hidup di kedua kelompok pengobatan sebagai fungsi waktu dari masuk
ke dalam penelitian dibandingkan dengan menggunakan statistik uji log-rank.
Signifikansi statistik dicatat untuk p <0,05.

Hasil Keseluruhan SPH1 (pra-VASST) Dalam SPH1, ada 165 pasien yang
diobati dengan vasopresin dan 558 pasien yang diobati dengan norepinefrin
sebelum pencocokan; pada awal, pasien yang diobati dengan vasopresin
secara signifikan lebih muda, memiliki APACHE II yang lebih tinggi, dan lebih
sering mengalami disfungsi ginjal, koagulasi, dan kondisi hepar, lebih sering
memiliki penyakit kronis yang mendasari dan memiliki dosis norepinefrin yang
lebih rendah (Tabel 1). Setelah pencocokan, diobati dengan vasopresin (n =
158) dan norepinefrin (n pasien yang= 158) sangat cocok (Tabel 1).

Ada tingkat mortalitas yang secara signifikan lebih tinggi pada pasien yang
diobati dengan vasopresin (60,8%) vs norepinefrin (46,2%), p = 0,009 (Tabel 1)
pada SPH1. Perbedaan angka kematian ini merupakan pengurangan risiko absolut
sebesar 14,6% dan jumlah yang diperlukan untuk mengobati untuk menyelamatkan
satu nyawa 6,8.

Analisis sensitivitas - pengecualian pasien yang memiliki NYHA IV CHF di SPH1

(pra-VASST) Kami mengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF di
SPH1. Ada 145 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 525 yang diobati
dengan norepinefrin sebelum pencocokan (Tabel 2). Sebelum pencocokan,
pasien yang diobati dengan vasopresin secara signifikan lebih muda, memiliki
skor APACHE II yang lebih tinggi, lebih sering laki-laki, lebih sering mengalami
disfungsi ginjal, koagulasi, fungsi hepar, dan SSP, dan menerima dosis
norepinefrin yang lebih tinggi pada awal ( Tabel 2). Setelah pencocokan, ada
140 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 140 pasien norepinefrin (Tabel
2). Strategi dan teknik yang cocok cukup berhasil; setelah pencocokan, pasien
yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin sangat cocok (Tabel 2).

Setelah pengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF dan kemudian

dicocokkan kembali, mortalitas yang diobati dengan vasopresin tetap secara
signifikan lebih tinggi (62,9%) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan
norepinefrin (46,4%) (p = 0,006 tidak disesuaikan; p = 0,02 disesuaikan) (Tabel
2).
Keseluruhan SPH 2 (pasca-VASST) Pada SPH2, ada 525 pasien yang
diobati dengan vasopresin dan 145 pasien yang diobati dengan norepinefrin
sebelum pencocokan; pada awal, pasien yang diobati dengan vasopresin
memiliki dosis APACHE II dan norepinefrin yang lebih tinggi (Tabel 3). Setelah
pencocokan, tidak ada perbedaan dalam karakteristik awal antara diobati
dengan vasopresin (n = 93) dandiobati dengan norepinefrin (n pasien
yangpasien yang= 93) (Tabel 3)
Dalam SPH2, tingkat mortalitas 28 hari jauh lebih rendah daripada di SPH1
dan tidak berbeda secara signifikan antara pasien yang diobati dengan
vasopresin dan norepinefrin,
Tabel 1 Karakteristik dasar dan mortalitas sebelum dan setelah pencocokan
pada SPH1 Variabel Norepinefrin Vasopresin p
Kami membandingkan dosis vasopresin SPH1 vs SPH2 dan menemukan
bahwa hari 1 dosis vasopresin dalam SPH 1 vs SPH2 adalah 0,036 unit / menit
(SD 0,009) vs 0,032 unit / menit (SD 0,005), p = 0,001, secara signifikan lebih
rendah pada SPH2 (File tambahan 1: Gambar S1).

Analisis sensitivitas, pengecualian pasien yang memiliki NYHA IV CHF di SPH2

(post-VASST). Kami mengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF di
SPH2. Ada 93 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 214 pasien yang
diobati dengan norepinefrin sebelum pencocokan (Tabel 4). Sebelum
pencocokan, pasien yang diobati vasopresin
Tabel 2 Karakteristik dasar dan mortalitas pasien yang diobati dengan
norepinefrin vs vasopresin pada SPH1 sebelum dan setelah pencocokan.
Analisis sensitivitas setelah pengecualian pasien yang mendasari NYHA IV
CHF Variabel Norepinefrin Vasopresin p.
Tabel 3 Karakteristik dasar dan mortalitas pasien yang memiliki syok septik
sesuai dengan norepinefrin- vs vasopresin yang diobati infus sebelum dan
setelah pencocokan pada SPH2 Variabel Norepinefrin Vasopresin p.

Tabel 4 Karakteristik dasar dan mortalitas norepi nefrin vs. pasien yang diobati
dengan vasopresin sebelum dan sesudah pencocokan pada SPH2. Analisis
sensitivitas setelah pengecualian pasien yang mendasari NYHA IV CHF
Variabel Norepinefrin Vasopresin p.

Mortalitas norepinefrin vs pasien yang diobati dengan vasopresin di SPH1

setelah pencocokan memiliki skor APACHE II yang lebih tinggi secara signifikan
dan menerima dosis norepinefrin yang lebih tinggi pada awal (Tabel 4). Setelah
pencocokan, ada 93 pasien yang diobati dengan vasopresin dan 93 pasien
norepinefrin (Tabel 4). Setelah pencocokan, tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam karakteristik awal antara pasien yang diobati dengan vasopresin vs
norepinefrin (Tabel 4). Setelah pengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV
CHF dan kemudian pencocokan kecenderungan, tingkat mortalitas lebih rendah
di SPH1 dan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat mortalitas 28 hari
dari yang diobati dengan vasopresin (31,2%) vs. pasien yang diobati dengan
norepinefrin (26,9%) (p = 0,52 tidak disesuaikan; p = 0,49 disesuaikan) (Tabel 4).

Diskusi

Pada penelitian tunggal ini Studi kohort retrospektif yang disesuaikan

dengan studi pusat-VASST khusus pada pasien yang memiliki syok septik,
pasien yang diobati dengan vasopresin memiliki angka mortalitas yang secara
signifikan lebih tinggi daripada pasien yang diobati dengan norepinefrin pada
periode sebelum publikasi VASST dilakukan. Namun setelah VASST
dipublikasikan, tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara pasien yang
diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Ini menunjukkan -tetapi tidak
terbukti secara pasti- mungkin ada perubahan dalam pemberian resep
vasopresin dan perubahan dalam hasil terkait pengobatan vasopresin vs
norepinefrin. Sepengetahuan kami, ini adalah studi kohort retrospektif yang
disesuaikan dengan menggunakan Sistem Persamaan pertama dari
pengobatan sepsis di pusat yang sebelumnya mengkoordinasikan uji coba
terkontrol acak yang sangat penting untuk perawatan tersebut.
Kami menggunakan sistem pencocokan pada beberapa variabel kunci
untuk mengurangi bias berdasarkan pemilihan pasien yang menerima
vasopresin. Dasar logis untuk pencocokan pertama-tama adalah untuk
menstimulasikan dalam populasi non-acak kelompok yang diberi vasopresin
dan yang tidak diberi vasopresin (kontrol) yang dapat dibandingkan pada awal
studi.

Mortalitas pasien yang diobati dengan norepinefrin vs vasopresin setelah

pencocokan dalam SPH2 dan sehingga perbedaan hasil dapat lebih baik
dikaitkan dengan pengobatan vasopresin atau tidak. Hasil dari variabel
pencocokan spesifik digunakan untuk pencocokkan dengan variabel yang
terkait dengan penggunaan vasopresin: usia, jenis kelamin, skor APACHEII,
disfungsi organ (pernapasan, ginjal, dan koagulasi), penggunaan ventilasi
mekanis, kondisi medis yang mendasari vs diagnosis bedah, dan dosis
norepinefrin.
Pasien gagal jantung tidak dimasukkan karena adanya gagal jantung berat
(NYHA kelas IV) merupakan kontraindikasi untuk penggunaan vasopresin
karena vasopresin dapat menurunkan curah jantung. Dalam sebuah studi
kohort observasional klinis, beberapa pasien dengan gagal jantung bisa
menerima vasopresin dan bisa diperburuk oleh penurunan curah jantung yang
diinduksi vasopresin. Dengan demikian, pengecualian pasien gagal jantung
menunjukkan bias potensial (perkiraan mortalitas/kematian yang berlebihan
pada pasien yang diobati dengan vasopresin) dan menguatkan hasil pada
penelitian ini. Penggunaan agen inotropik bukan alasan untuk mengecualikan
pasien gagal jantung.
Setelah mengecualikan pasien yang memiliki NYHA IV CHF dan kemudian
melakukan pencocokan Persamaan, ada perbedaan dalam mortalitas 28 hari
antara pasien yang diobati dengan norepinefrin dari SPH1 (46,4%) dan mereka
yang dari SPH2 (26,9%) (Tabel 2 dan 4) yang mungkin disebabkan oleh
perbedaan keamanan penyakit. Dalam SPH1, skor APACHE II adalah 28,5 ±
8,2 pada kelompok norepinefrin dan 28,8 ± 8,4 pada kelompok vasopresin,
sedangkan pada SPH2, skor APACHE II adalah 23,8 ± 6,5 pada kelompok
norepinefrin dan 23,9 ± 6,4 pada kelompok vasopresin.
Kita tidak tahu penyebab perbedaan mortalitas antara SPH1 dan SPH2,
dan mungkin ada faktor-faktor yang berhubungan dengan mortalitas selain
dosis vasopresin. Kami menduga bahwa penempatan klasifikasi pasien pada
ICU atau referensi dari keadaan darurat, dan penyebab lain mungkin telah
menghasilkan perubahan dalam tingkat keparahan penyakit dan kematian SPH
2 dibandingkan dengan SPH1.
Kami mengklarifikasi bahwa definisi sepsis 2.0 digunakan dalam kriteria
inklusi dan eksklusi uji coba VASST asli. Dengan demikian, kami juga
menggunakan definisi ini dalam studi kohort retrospektif kami saat ini sehingga
kami dapat membandingkan hasil VASST dengan hasil studi kohort retrospektif
kami.
Karena Landry dan kawan-kawan mengemukakan defisiensi vaksin pada
syok septik, ringan yang tidak terkontrol atau terkontrol merupakan bukti, dan
penggunaan vasopresin tidak pasti pada syok septik. Percobaan terkontrol acak
VASST menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan keseluruhan dalam mortalitas
antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Namun, dalam
strata pasien yang memiliki syok yang ringan (infus norepinefrin kurang dari 15
μg / menit pada saat pengacakan), ada kecenderungan yang sangat kuat untuk
menurunkan angka mortalitas dalam vasopresin dibandingkan dengan
kelompok yang diobati dengan norepinefrin (p = 0,05). ).
Jadi, skeptis memberiakn hasil bahwa tidak ada manfaat dari vasopressin,
beberapa Penulis dan Sepsis Campagne merekomendasikan vasopresin untuk
pasien yang tidak menggunakan norepinefrin, dan yang lain kemungkinan
menggunakan vasopresin pada pasien yang memiliki syok yang ringan
(berdasarkan hasil tingkatan strata VASST). Para penulis telah mencatat dan
merekomendasikan 0,01-0,04 unit / menit vasopresin pada pasien dengan syok
yang lebih berat dan kami menyarankan memulai vasopresin lebih awal ketika
pasien memiliki syok yang lebih parah karena ini adalah subkelompok yang
tampaknya memiliki manfaat dalam VASST. Analisis retrospektif yang
menggunakan definisi sepsis 3.0. Satu meta-analisis menunjukkan kemanjuran
vasopresin vs norepinefrin pada kasus syok septik.
 Uji coba terkontrol secara acak VANISH menggunakan dosis vasopresin
yang lebih tinggi dan menggunakan vasopresin lebih awal daripada VASST,
tetapi juga tidak menemukan perbedaan dalam cedera ginjal akut (titik akhir
primer VANISH) atau mortalitas pasien yang diobati dengan vasopresin vs
norepinefrin.
Uji coba terkontrol secara acak (seperti VASST dan VANISH) menilai
kemanjuran suatu obat dalam kelompok pasien yang sangat dipilih dengan hati-
hati untuk menguji apakah obat tersebut dapat menurunkan titik akhir primer di
bawah kondisi percobaan. Uji efikasi harus diikuti dengan uji keefektifan untuk
menilai manfaat dan risiko obat dengan lebih baik seperti vasopresin dalam
rentang yang lebih luas dari pasien dalam praktek klinis secara langsung.
Memang, terlepas dari keterbatasan metodologis yang melekat (kurangnya
pengacakan dan kemiripan), penelitian efektivitas komparatif meningkat di AS
dan telah menunjukkan efektivitas obat dan perangkat (misalnya, stent yang
mengelak dari obat) digunakan dalam praktek.
Dokter mungkin tidak secara luas mengadaptasi bukti baru ke dalam
praktek klinis ketika bukti baru dilaporkan sehingga hasilnya tidak membaik
secepat atau seperti yang diharapkan. Kami berspekulasi bahwa dokter akan
mengubah penggunaan vasopresin dengan cepat dan luas di rumah sakit pusat
koordinasi VASST setelah hasil VASST diketahui. Selain itu, belum ada studi
kohort yang sesuai dengan kecenderungan penggunaan vasopresin vs
norepinefrin pada syok septik sebelum dan setelah publikasi VASST. Dalam
penelitian kami saat ini, sebelum VASST diterbitkan, vaso-pressin dikaitkan
dengan peningkatan mortalitas dibandingkan dengan norepinefrin dan
penelitian kami menunjukkan -tetapi tidak terbukti- bahwa setelah publikasi
VASST, dokter lebih selektif dalam meresepkan vasopresin sehingga
perbedaan mortalitas antara pasien yang diobati dengan vasopresin dan
norepinefrin menghilang setelah VASST. Interpretasi ini didukung oleh dosis
vasopresin yang jauh lebih rendah yang digunakan setelah VASST (SPH2)
daripada sebelum VASST (SPH1). Akhirnya, jika kita mengasumsikan bahwa
hasil uji coba terkontrol secara acak selaras atau paling tidak mendekati dengan
efek dari vasopresin pada syok septik, maka sesuai dengan studi yang telah
kami lakukan, studi efisiensi yang cocok pasca-VASST selaras dengan hasil
negatif keseluruhan dari dua uji coba terkontrol secara acak vasopresin pada
syok-septik, VASST dan VANISH. Trial terkontrol acak ini tidak menemukan
perbedaan dalam mortalitas antara vasopresin dan norepinefrin.
Pertanyaan yang mungkin timbul adalah apakah penelitian ini dapat
mengubah praktek dokter dilapangan secara langsung. Hal ini sangat penting
karena memvalidasi hasil VASST dalam praktek klinis, meskipun di rumah sakit
pusat koordinasi VASST. Ini adalah langkah pertama untuk beralih dari uji
efikasi VASST ke uji efisiensi di Pusat koordinasi VASST, yang dapat diikuti oleh
uji coba efisiensi multi-pusat yang lebih luas untuk membandingkan vasopresin
versus norepinefrin dalam praktek klinis untuk syok septik. Kami berharap
kedepannya bahwa hasil penelitian kami saat ini dapat diterapkan ke rumah
sakit lain yang juga menggunakan vasopresin vs norepinefrin pada syok septik.
Bagaimana alat klinis terkait vasopresin pada syok septik dikaitkan ke
dalam praktek dalam penelitian lain? Ada bukti secara tidak langsung dari
kemungkinan penggunaan vaksin yang berlebihan dalam praktek berdasarkan
survei preferensi vasopresor intensivis AS. Ada juga variasi antar institusi yang
sangat luas dalam penggunaan vasopresin untuk syok septik di AS; rata-rata
penggunaan vasopresin di rumah sakit adalah 12%, dengan kisaran 0 hingga
70%. Usia yang lebih rendah dan adanya disfungsi pernapasan adalah hasil
klinis yang terkait dengan penggunaan vasopresin seperti halnya rawat inap di
rumah sakit.
Meskipun penyebab tingkat mortalitas vasopresin vs norepinefrin belum
tidak diketahui pasti, penjelasan yang paling mungkin yaitu penggunaan dosis
vasopressin yang lebih tinggi di Rumah Sakit pusat - VASST sebelum studi
VASST diketahui belakangan. Hari ke-1 dosis vaksin dalam SPH 1 vs SPH2
adalah 0,036 unit / menit (SD 0,009) vs 0,032 unit / menit (SD 0,005), p = 0,001,
secara signifikan lebih rendah pada SPH2. Dalam VASST, infus vasopresin
blinded dimulai pada 0,01 unit / menit dan dititrasi hingga maksimum 0,03 unit
/ menit sementara di VANISH, dosis vasopresin hingga 0,06 unit / menit.
Vasopresin dosis tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko kejadian tambahan
seperti organ vital dan iskemia, yang mungkin berkontribusi pada peningkatan
mortalitas dalam studi efisiensi yang disesuaikan. Adanya kekhawatiran tentang
perbedaan mortalitas antara SPH1 dan SPH2 karena penelitian kami
menunjukkan dosis vasopresin yang lebih rendah secara signifikan digunakan
setelah VASST dibanding sebelum VASST mungkin menghasilkan mortalitas
28 hari yang lebih rendah. Namun, interpretasi ini terbatas karena perbedaan
tingkat keparahan dan mortalitas antara SPH1 dan SPH2.
Perbedaan mortalitas antara pasien yang diobati dengan vasopresin vs
yang tidak diobati vasopresin pada SPH1 vs SPH2 dapat dikaitkan dengan
perbedaan fungsi vasopresin (menurunkan dosis norepinefrin, mengurangi
disfungsi organ) vs efek samping (jantung, usus, iskemia ginjal dan aritmia)
terkait dengan mekanisme seperti efek vasopresin pada tonus pembuluh darah,
efek imun (seperti sitokin), permeabilitas pembuluh darah, aliran dan fungsi
darah ginjal, dan faktor Von Willebrand. Kami tidak menilai mekanisme yang
mungkin ini dalam studi klinis ini.
Kekuatan penelitian kami berada pada aspek evaluasi efisiensi vasopresin
vs norepinefrin di rumah sakit yang mengkoordinasi VASST, kualitas kecocokan
yang mengubah perbedaan karakteristik awal antara pasien yang diobati
dengan vasopresin dan norepinefrin, dan analisis sensitivitas dengan
mengecualikan pasien yang menderita gagal jantung kongestif kelas IV New
York Heart Association dalam analisis yang terpisah.

Keterbatasan penelitian ini adalah kurangnya control pada pengacakan

dan blinding/tersamarkan (sehingga mungkin ada sisa yang tidak sesuai
dengan indikasi), desain pusat tunggal (desain sistem tunggal dari penelitian
kami membatasi secara menyeluruh), penggunaan sepsis Definisi 2.0 (vs.
sepsis 3.0) dalam VASST, dan kurangnya kontrol perubahan sekuler dalam
manajemen syok septik sebelum dan sesudah VASST (tetapi hal ini mendukung
hasil vasopresin dengan cara yang tidak diketahui). Kami tidak tahu berapa
banyak pasien yang gagal jantung NYHA kelas IV yang dilaporkan tetapi tidak
memiliki konfirmasi yang kuat dari hasil ekokardiografi atau kateterisasi jantung.
Ukuran sampel adalah kenyamanan pasien yang tersedia dalam kohort SPH
dan SPH2. Kami hanya menyertakan pasien yang memiliki semua data yang
diperlukan untuk penelitian ini, sehingga tidak ada data yang hilang. Perbedaan
dosis vasopresin hari 1 antara SPH1 vs SPH2 (0,036 vs 0,032 unit / menit)
secara statistik berbeda (p = 0,001), tetapi tidak sepenuhnya ada berapa banyak
dampak klinis perbedaan ini akan terjadi pada mortalitas. Keterbatasan lain
adalah bahwa kita tidak memiliki variabel klinis lain termasuk penggunaan
kortikosteroid, kebutuhan untuk ventilasi tekanan positif, waktu untuk antibiotik
pertama yang sesuai, penggunaan vasopresor bersamaan dangen yang
lainnya, volume cairan selama resusitasi, dan transfusi.

Kesimpulan Sebelum adanya studi VASST diumumkan secara menyeluruh,

teori mengenai vasopresin meningkatkan mortalitas dibandingkan dengan
norepinefrin berlaku di Rumah Sakit Koordinasi VASST. Namun setelah hasil
VASST diketahui, tidak ada perbedaan dalam mortalitas antara pasien yang
diobati dengan vasopresin dan norepinefrin. Ini adalah studi kohort yang
disesuaikan dengan kecenderungan pertama dari pengobatan sepsis di sebuah
pusat yang sebelumnya mengoordinasikan uji coba terkontrol acak yang sangat
penting untuk perawatan tersebut yang mana pendekatan ini mungkin berguna
untuk terapi sepsis lainnya.