Obat anti diabetik oral

Komposisi

Setiap tablet mengandung Metformin HCl 750 mg.

Farmakologi Klinik

Kinerja dan Komponen Sistem. Glucophage XR mengandung sistem matriks polimer hidrofilik ganda.
Metformin hydrochloride dikombinasikan dengan obat yang melepaskan polimer pengendali untuk
membentuk fase “inner”, dimana akan membentuk partikel yang berlainan menjadi fase “external” dari
polimer kedua. Setelah pemberian, cairan dari saluran pencernaan memasuki tablet, menyebabkan
polimer menjadi berair dan bengkak. Obat dilepaskan lambat dari bentuk sediaan dengan proses difusi
melalui matriks gel yang bergantung pada pH. Sistem polimer terhidrasi tidak kaku dan diharapkan akan
dipecah oleh peristaltik saluran pencernaan yang normal. Komponen lemah biologis tablet terkadang
tetap utuh dalam pencernaan dan akan dihancurkan dalam feses sebagai massa lunak terhidrasi.

Mekanisme Kerja

Metformin merupakan obat antihiperglikemik yang meningkatkan toleransi glukosa pasien diabetes tipe
2, menurunkan glukosa plasma basal dan postprandial. Mekanisme kerja farmakologinya berbeda
dengan golongan obat antihiperglikemik lainnya. Metformin menurunkan produksi glukosa hepatik,
menurunkan absorpsi glukosa di usus, dan meningkatkan sensitifitas insulin dengan meningkatkan
penyerapan dan penggunaan glukosa perifer. Tidak seperti sulfonylurea, metformin tidak menyebabkan
hipoglikemia pada pasien diabetes tipe 2 atau orang normal (kecuali pada keadaan tertentu, lihat
Pencegahan) dan tidak menyebabkan hiperinsulinemia. Dengan pengobatan metformin, sekresi insulin
tetap tidak berubah sedangkan tingkat insulin puasa dan respon insulin plasma harian dapat berkurang.

Indikasi

Glucophage XR sebagai pengobatan tunggal, diindikasikan sebagai tambahan dalam makanan dan
latihan fisik dalam mengendalikan kadar glukosa pasien diabetes tipe 2. Glucophage XR dapat digunakan
bersamaan dengan Sulfonylurea atau insulin untuk meningkatkan pengendalian kadar glukosa.

Dosis dan cara pemberian

Rejimen dosis Glucophage XCR atau obat lainnya yang tetap tidak ada dalam mengendalikan
hiperglikemia pasien diabetes tipe 2. Dosis Glucophage XR secara individu tergantung kepada efektifitas
dan toleransi, tanpa melebihi dosis Glucophage XR maksimal harian yang disarankan sebesar 2000 mg.
Glucophage XR umumnya diberikan sekali sehari saat makan malam. Glucophage XR dimulai pada dosis
rendah, dengan peningkatan dosis bertahap, untuk mengurangi efek samping gastrointestinal dan untuk
mengidentifikasi dosis minimum yang diperlukan untuk mengendalikan glukosa pasien yang adekuat.

Selama memulai pengobatan dan titrasi dosis (lihat Jadwal dosis yang direkomendasikan), kadar glukosa
plasma puasa harus diketahui untuk menentukan respon pengobatan Glucophage XR dan
mengidentifikasi dosis efektif minimum pasien. Setelah itu, kadar hemoglobin terglikosilasi harus diukur
dalam interval sekitar 3 bulan. Tujuan pengobatan untuk menurunkan glukosa plasma puasa dan kadar
hemoglobin terglikosilasi menjadi normal atau mendekati normal dengan menggunakan dosis efektif
terrendah Glucophage XR, dalam pengobatan tunggal atau kombinasi dengan sulfonylurea atau insulin.
Pemantauan kadar gula dan hemoglobin terglikosilasi juga akan memungkinkan deteksi kegagalan
primer, misalnya penurunan kadar glukosa darah tidak adekuat pada dosis maksimal yang disarankan,
dan kegagalan sekunder misalnya kehilangan respon penurunan kadar glukosa darah yang adekuat
setelah periode awal efektifitas.

Pemberian jangka pendek Glucophage XR cukup selama masa kehilangan pengendalian sementara pada
pasien yang dietnya terkontrol dengan baik.

Jadwal pemberian dosis yang dianjurkan:

Pada umumnya, respon signifikan secara klinis tidak terlihat pada dosis di bawah 1500 mg/hari.
Bagaimanapun, dosis awal yang lebih rendah dianjurkan dan dosis ditingkatkan secara bertahap untuk
mengurangi gejala gastrointestinal. Dosis awal Glucophage XR biasanya750 mg (atau 500 mg dengan
menggunakan obat lain yang kuat) merupakan obat tablet sehari sekali saat makan malam. Peningkatan
dosis setiap minggu 750 mg hingga 1500 mg sekali sehari saat makan malam. Dosis harian Glucophage
XR dapat ditingkatkan hingga dosis maksimal 2000 mg dengan mengganti obat lain yang kuat
(Glucophage XR 500 mg). Jika pengendalian glikemik tidak tercapai dengan Glucophage XR 2000 mg
sekali sehari, maka penggunaan Glucophage XR 1000 mg dua kali sehari dapat dipertimbangkan. Pasien
yang sudah mendapatkan obat Glucophage dapat diganti dengan Glucophage XR. Pasien yang mendapat
obat Glucophage dapat secara aman diganti dengan Glucophage XR sekali sehari pada dosis harian total
yang sama, hingga 2000 mg sekali sehari. Setelah mengganti Glucophage dengan Glucophage XR, kadar
glikemik harus diawasi dengan ketat dan dosis disesuaikan. Pada pasien dengan pengobatan Glucophage
dosis lebih dari 2000 mg, tidak disarankan untuk mengganti dengan Glucophage XR.

Peralihan dari Pengobatan Antidiabetik Lainnya

Saat mengalihkan pengobatan pasien dari obat hipoglikemik oral selain dari chlorpropamide menjadi
Glucophage XR, tidak diperlukan masa transisi secara umum yang diperlukan. Saat mengalihkan
pengobatan pasien dari chlopropamide, perawatan harus dilakukan selam 2 minggu pertama karena
retensi berkepanjangan dalam tubuh, menyebabkan efek obat tumpang tindih dan mungkin
hipoglikemia.

Glucophage dan Sulfonylurea Oral Bersamaan

Jika pasien tidak respon sampai 4 minggu terhadap dosis maksimal pengobatan tunggal Glucophage XR,
penambahan bertahap sulfonylurea oral harus dipertimbangkan dengan melanjutkan dosis maksimal
Glucophage XR, sebelum terjadinya kegagalan primer atau sekunder terhadap sulfonylurea.

Melalui pengobatan bersamaan Glucophage XR dan sulfonylurea, target gula darah yang diinginkan
dapat tercapai dengan penyesuaian dosis setiap obat. Bagaimanapun, dosis efektif minimum setiap obat
dapat diupayakan untuk mencapai target. Dengan pengobatan Glucophage XR dan Sulfonylurea
bersamaan, resiko hipoglikemia karena sulfonylurea berlanjut dan dapat meningkat. Tindakan
pencegahan yang tepat harus diambil.

Jika tidak ada respon pasien dalam 1 – 3 bulan pengobatan bersamaan dosis maksimal Glucophage XR
dan dosis maksimal sulfonylurea oral, pertimbangkan pengobatan alternative termasuk mengganti
dengan insulin dengan atau tanpa Glucophage XR.
Pengobatan Glocophage XR dan Insulin bersamaan

Dosis insulin saat ini harus dilanjutkan ketika mulai pengobatan Glucophage XR. Pengobatan
Glucophage XR seharusnya dimulai pada 750 mg ( atau 500 mg dengan penggunaan kekuatan tablet
lain) sekali sehari pada pasien dengan pengobatan insulin. Pada pasien yang tidak cukup respon, dosis
Glocophage XR dapat ditingkatkan dari 750 (atau 500) mg setelah sekitar 1 minggu dan dari 750 (atau
500) mg setiap minggu kemudian sehingga mencapai kadar glikemik yang terkontrol dengan baik.

Dosis harian maksimal Glucophage XR yang disarankan yaitu 2000 mg. Penurunan dosis insulin yang
disarankan 10 – 25 % konsentrasi glukosa plasma puasa kurang dari 120 mg/dL pada pasien yang
mendapatkan insulin dan Glucophage XR bersamaan. Penyesuaian dosis lebih lanjut dilakukan secara
individual berdasarkan respon penurunan glukosa.

Populasi Pasien Khusus

Pengobatan Glucophage XR tidak dianjurkan pada ibu hamil atau anak-anak.

Dosis awal dan pemeliharaan harus konservatif pada pasien lanjut usia, karena adanya penurunan fungsi
ginjal. Penyesuaian dosis harus berdasarkan penilaian hati-hati terhadap fungsi ginjal. Secara umum,
pasien lanjut usia, lemah, dan malnutrisi seharusnya tidak dititrasi hingga dosis maksimal Glucophage.
Pemantauan fungsi ginjal diperlukan sebagai pencegahan asidosis laktat, terutama pada lanjut usia.

Peringatan

Asidosis Laktat:

Asidosis laktat jarang terjadi, namun serius, komplikasi metabolik karena akumulasi metformin selama
pengobatan dengan Glucophage XR; bila terjadi, dapat menjadi fatal pada sekitar 50% kasus. Asidosis
laktat dapat terjadi sehubungan dengan beberapa kondisi patofisiologis, temasuk diabetes mellitus, dan
bilamana terdapat hipoperfusi jaringan dan hipoksemia yang signifikan. Asidosis laktat ditandai oleh
peningkatan kadar laktat dalam darah (>5 mmol/L), penurunan pH darah, gangguan elektrolit dengan
peningkatan anion gap, dan peningkatan rasio laktat/piruvat. Jika metformin merupakan penyebab
asidosis laktat, terdapat kadar plasma metformin > 5 μg/L.

Insidensi asidosis laktat yang dilaporkan sangat rendah pada pasien dengan metformin hidroklorida
(sekitar 0,03 kasus/1000 pasien per tahun, dengan perkiraan 0,015 kasus fatal per 1000 pasien per
tahun). Kasus yang dilaporkan terjadi secara primer pada pasien diabetic dengan insufisiensi ginjal yang
signifikan, termasuk penyakit ginjal dan hipoperfusi ginjal, terkadang bersamaan dengan kondisi
masalah medis/bedah yang multipel, dan pengobatan bersamaan yang multipel.

Pasien dengan gagal jantung kongestif yang memerlukan pengelolaan farmakologis,khususnya pada
pasien gagal jantung kongestif atau unstable dengan resiko hipoperfusi dan hipoksemia, resiko asidosis
laktat meningkat. Resiko asidosis laktat meningkat sesuai tingkat disfungsi ginjal dan usia pasien.

Resiko asidosis laktat dapat menurun signifikan dengan pemantauan fungsi ginjal rutin pasien yang
menggunakan Glucophage XR dan dalam dosis efektif minimum Glucophage XR. Khususnya, pada pasien
lanjut usia harus disertai pemantauan fungsi ginjal yang ketat. Pengobatan Glucophage XR tidak boleh
diberikan pada pasien usia 80 tahun kecuali hasil pemeriksaan kreatinin klirens menunjukkan bahwa
fungsi ginjal tidak menurun, karena pasien ini lebih rentan terhadap adanya asidosis laktat. Sebagai
tambahan, Glucophage XR harus dihentikan segera jika terdapat kondisi seperti hipoksemia, dehidrasi,
atau sepsis. Karena gangguan fungsi hati dapat mengurangi kemampuan untuk membersihkan laktat
secara signifikan, Glucophage XR secara umum dihindari pada pasien dengan pemnyakit hati sesuai
klinis atau hasil laboratorium. Pasien yang mengkonsumsi alkohol berat, akut atau kronik, diperhatikan
jika mendapat Glucophage XR karena alkohol dapat mempotensiasi efek metformin hidroklorida dalam
metabolisme laktat. Sebagai tambahan, Glucophage XR harus dihentikan sementara sebelum
pemeriksaan radiokontras intravaskuler dan tindakan pembedahan (lihat juga Pencegahan).

Asidosis laktat seharusnya diperkirakan pada pasien diabetik dengan asidosis metabolik disertai
ketoasidosis (ketonuria dan ketonemia).

Asidosis laktat merupakan kegawatan medis yang harus dibawa ke rumah sakit. Pasien dengan asidosis
laktat yang mendapat Glucophage XR, pengobatan harus dihentikan segera dan disertai tindakan
suportif. Oleh karena metformin hidroklorida bersifat dialyzable (dengan klirens mencapai 170
mL/menit pada kondisi hemodinamik baik),hemodialisa dengan segera disarankan untuk memperbaiki
asidosis dan mengeluarkan metformin yang terakumulasi. Tata laksana tersebut dapat segera
mengurangi gejala-gejala dan pulih kembali.

Pasien harus diberitahukan bahwa Glucophage XR harus ditelan dan tidak dihancurkan dan dikunyah
sehingga zat inaktif dapat dihancurkan di feses sebagai massa lunak menyerupai tablet asli.

Pencegahan

Umum

Pemantauan fungsi ginjal – Metformin diketahui secara substansial diekskresi oleh ginjal, dan resiko
akumulasi metformin dan asidosis laktat meningkat dengan derajat penurunan fungsi ginjal. Pasien
dengan kadar kreatinin serum lebih dari batas atas normal sesuai usia tidak boleh menerima
Glucophage XR. Pada pasien lanjut usia, Glucophage dan Glucophage XR harus dititrasi dengan cermat
dalam mempertahankan dosis minimal untuk efek glikemik yang adekuat, karena penuaan
berhubungan dengan penurunan fungsi ginjal. Pada pasien tua, khususnya ≥ 80 tahun, fungsi ginjal
harus dipantau secara teratur dan, secara umum, Glucophage dan Glucophage XR tidak boleh dititrasi
mencapai dosis maksimal.

Sebelum mulai pengobatan Glucophage XR dan setidaknya setiap tahun sesudahnya, fungsi ginjal
harus dinilai dan dipastikan normal. Pasien dengan resiko peningkatan disfungsi ginjal, fungsi ginjal
harus dinilai lebih sering dan Glucophage XR dihentikan jika ada tanda kerusakan ginjal. Pengobatan
bersamaan dapat mempengaruhi fungsi ginjal atau disposisi metformin – pengobatan bersamaan
yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal atau membuat perubahan hemodinamik yang signifikan atau
dapat mengganggu disposisi metformin, seperti obat kationik yang dihancurkan melalui sekresi
tubular ginjal, harus digunakan dengan hati-hati.

Pemeriksaan radiologis yang menggunakan bahan kontras teriodinasi intravaskuler (contohnya

urogram intravena, cholangiografi intravena, angiografi, dan CT scan dengan zat kontras
intravaskuler) – pemeriksaan kontras intravaskuler dengan zat teriodinasi dapat menyebabkan
perubahan akut pada fungsi ginjal dan terkait dengan asidosis laktat pasien yang mendapat
metformin (lihat Kontraindikasi). Untuk itu, Glucophage XR pasien tersebut harus dihentikan
sementara pada saat atau sebelum prosedur, dan ditunda hingga 48 jam setelah prosedur dan
diberikan kembali setelah fungsi ginjal dievaluasi ulang dan menjadi normal.

Keadaan hipoksia – kolaps kardiovaskuler (syok) karena sebab apapun, gagal jantung kongestif akut,
infark miokard akut, dan kondisi lain berupa hipoksemia yang terkait asidosis laktat dan juga dapat
menyebabkan azotemia prerenal. Pada saat terdapat kejadian tersebut pada pasien dengan
Glucophage XR, maka pengobatan harus segera dihentikan.

Prosedur bedah – pengobatan Glucophage XR harus dihentikan sementara pada semua prosedur
bedah (kecuali prosedur minor yang tidak terkait dengan restriksi asupan makanan dan cairan) dan
tidak boleh diulang kembali hingga asupan per oral telah pulih dan fungsi ginjal dinilai normal.

Konsumsi alcohol – alcohol dapat mempotensiasi efek metformin pada metabolism laktat. Pasien
harus diingatkan untuk tidak mengkonsumsi alcohol, akut atau kronik, saat menerima Glucophage XR.

Gangguan fungsi hati – gangguan fungsi hati terkait dengan beberapa kasus asidosis laktat.
Glucophage XR umumnya dihindari pada pasien dengan penyakit hepatic secara klinis atau
laboratoris.

Kadar vitamin B12 – uji klinis terkontrol Glucophage selama 29 minggu, penurunan kadar subnormal
kadar vitamin B12, tanpa manifestasi klinis, terdapat pada sekitar 7% pasien. Penurunan ini,
kemungkinan karena gangguan absorpsi B12 dari kompleks faktor intrinsik-B12, bagaimanapun,
sangat jarang terkait anemia dan dapat reversibel dengan cepat melalui penghentian Glucophage atau
suplementasi B12.

Pengukuran parameter hematologis setiap tahun pada pasien dengan Glucophage XR dan
abnormalitas yang ada harus diperiksa dan dikelola dengan baik.

Beberapa pasien (dengan asupan atau absorpsi vitamin B12 atau kalsium) cenderung terdapat
peningkatan kadar vitamin B12 subnormal. Pada pasien ini