TRANSLATE INTERAKSI OBAT

sebagian besar reaksi biotransformasi fase I melibatkan NSAID. Meskipun beberapa NSAID (dan
metabolitnya) menjalani sirkulasi enterohepatik, umumnya, eliminasi NSAID terjadi terutama oleh
ekskresi ginjal.

Farmakodinamik

Semua NSAID dapat berfungsi sebagai anti-inflamasi, analgesik, antipiretik kecuali inhibitor selektif COX-
2 yang menghambat agregasi platelet. Di antara semua inhibitor COX non-selektif, aspirin telah terbukti
menjadi inhibitor agregasi platelet yang paling efektif.

Efek samping utama NSAID adalah mengiritasi GI. Meskipun fungsi inhibitor selektif COX-2 sama dengan
inhibitor non selektif, namun efek samping GI yang ditimbulkan lebih sedikit. Selain hepatotoxixity,
nefrotoksisitas telah diamati pada pasien yang mengkonsumsi NSAID secara kronis. Ini disebabkan
karena kemampuan NSAID untuk menghambat produksi PG, modulator utama aliran darah ginjal.
Rincian efek farmakologis dan merugikan dari NSAID akan dijelaskan di bawah ini.

Efek anti-inflamasi

Seperti disebutkan sebelumnya, ekosanoid, khususnya PG, adalah mediator kimia yang berperan
penting dalam proses inflamasi. Menghambat biosintesis eikosanoid ini menyebabkan gangguan pada
peristiwa biokimiawi dari proses inflamasi. Efek antiinflamasi utama NSAID dimediasi terutama oleh
penghambatan sintesis PG. Secara khusus, NSAID menghambat COX., Enzim tersebut mengkatalisis
pembentukan prostagladin endoperoksida PGG2 dan PGH2 dari asam arakidonat. Akibatnya, sintesis
semua PG dan tromboxana yang berasal dari endoperoksida ini terhambat (gambar 11.1). Ini tidak
berarti bahwa penghambatan COX menghasilkan mekanisme aksi antiinflamasi NSAID: mekanisme aksi
lain berkontribusi terhadap aktivitas antiinflamasi keseluruhan dari beberapa NSAID seperti down-
regulation sintesis IL-1, penghambatan kemotaksis , dan penurunan produksi superoksida dan radikal
bebas.

Efek antipiretik dari NSAID

Kontrol suhu tubuh terjadi di pusat termoregulatori di hypo-thalamus. Hal ini berfungsi dalam mengatur
keseimbangan antara hilangnya panas tubuh dan produksi panas. Demam terjadi ketika keseimbangan
ini diubah menjadi produksi panas. Proses inflamasi dan / atau endotoksin bakteri menyebabkan
pelepasan IL-1 dari sel makrofag, kemudian menginduksi biosintesis prostagladin tipe-E (PGE) di
hipotalamus, sehingga menyebabkan peningkatan suhu tubuh ( demam) dengan menaikkan
"thermostatic set-point". NSAID dapat mengatur ulang thermostatic set-point " tubuh melalui
penghambatan COX, yang menyebabkan biosintetika PGEn. Reaksinya dengan melebarkan pembuluh
darah superfisial dan meningkatkan keringat, diikuti oleh penurunan suhu. NSAID tidak berpengaruh
pada suhu tubuh normal.
Efek Analgesik NSAID

Kerusakan jaringan dan peradangan menghasilkan produksi PG. Beberapa dari PGs ini, seperti PGE2,
dapat membuat nosiseptor peka terhadap aksi bradikinin, histamin, 5-hidroksitriptamin, dan mediator
kimia lainnya. Dengan demikian, rasa sakit yang berkaitan dengan radang seperti radang sendi dan
beberapa bentuk kanker (kanker tulang metastik) secara efektif dapat dikurangi dengan NSAID. Selain
itu, dengan menghambat COX, NSAID sangat efektif dalam mengurangi sakit kepala akibat efek
vasodilatasi PG2. NSAID dan juga digunakan dalam kombinasi dengan opioid sehingga menghasilkan
pengurangan dosis efektif opiat sebanyak 30%.

Selain efek yang diberikan NSAID secara lokal dalam mengurangi rasa sakit, ada bukti yang berkembang
bahwa sebagian NSAID bereaksi melalui mekanisme terpusat. Namun, selain kemampuan NSAID untuk
menghambat COX, mereka dapat bertindak melalui sistem kontrol monoaminergik. PG seperti PGE2
telah terbukti meningkatkan aksi media saraf rangsang-menghambat aksi COX secara sentral, NSAID
memblokir PGE2, interferensi down-regulation dengan nosisepsi, sehingga mengurangi rasa nyeri.

Efek Anti-platelet dari NSAID

Sebagian besar NSAID (inhibitor COX non-selektif) menghambat sintesis tromboksan A2 (TXA2) dalam
trombosit sehingga menghambat agregasi trombosit. Karena aspirin adalah satu-satunya inhibitor COX-1
yang ireversibel, sehingga dapat berfungsi sebagai pusat agregasi anti-platelet yang paling efektif dari
semua NSAID.

Efek Samping NSAID yang Umum

Efek samping NSAID sering terjadi terutama pada seseorang yang menggunakan dosis tinggi dalam
jangka waktu yang lama. Efek samping yang umum sering ditemui pada saluran GI, kulit, ginjal, dan pada
tingkat yang lebih rendah di hati, limpa, darah, dan sumsum tulang. Tingkat keparahan dan frekuensi
terjadinya efek-efek ini sangat bervariasi dtergantung penggunaan NSAID.

Di Saluran Gastrointestinal

Efek paling buruk dari penggunaan NSAID adalah gangguan saluran GI yang meliputi dispepsia, diare,
konstipasi, mual, dan muntah. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan kerusakan lambung dan
berpotensi menyebabkan gastritis erosif, ulserasi peptikum, dan perdarahan serius. NSAID juga beresiko
menyebabkan pendarahan lambung.
Mekanisme NSAID menyebabkan kerusakan saluran GI adalah akibat dari penghambatan COX-1,
sehingga menghambat produksi PGE2, yang berfungsi untuk mengatur sekresi asam lambung dan
perlindungan mukosa. Efek NSAID pada kerusakan asam lambung dapat dikurangi dengan pemberian
oral dari analog PG seperti misoprostol yang ditambahkan untuk profilaksis terhadap ulkus yang
diinduksi NSAID.

Di Kulit

Efek samping paling umum kedua terkait dengan penggunaan NSAID adalah reaksi kulit, yang dapat
berkisar dari ruam ringan, fotosensitifitas, dan urtikaria hingga kondisi yang lebih serius. Untungnya,
efek samping yang berpotensi fatal terkait kulit jarang terjadi. Sulindac dan asam mefenamat memiliki
insiden reaksi kulit yang sangat tinggi, dengan frekuensi kejadian masing-masing 5-10% dan 10-15%.

Pada Sistem Ginjal

Secara umum, penggunaan NSAID secara normal berdampak kecil pada fungsi ginjal. Namun, beberapa
orang menderita insufisiensi ginjal reversibel akut, yang biasanya berakhir ketika pemberian obat
dihentikan. Efek ginjal ini terjadi karena PGE2 dan PGI2 mempengaruhi vasodilatasi ginjal dan
menghambat kerja hormon antidiuretik (ADH). Hal ini menghasilkan penurunan penerimaan air, dan
pengeluaran air yang meningkat. Penghambatan biosintesis PG oleh NSAID menghasilkan vasokonstriksi
ginjal, meningkatkan reabsorpsi air, sehingga meningkatkan retensi air. PAda kondisi kronis penggunaan
NSAID dapat menghasilkan efek samping yang lebih serius seperti nefritis kronis dan nekrosis papiler
ginjal. Kombinasi kedua kondisi ini dapat menyebabkan "analgesik nefropati".

Pada Sistem Kardiovaskular

Inhibitor selektif COX-2 telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular. Ini akan dibahas
secara lebih rinci pada "Inhibitor Selektif COX-2".

Interaksi Obat Umum

NSAID berinteraksi dengan beberapa agen terapi dan dengan diri mereka sendiri. Misalnya, aspirin telah
dikenal untuk memisahkan NSAID lain dari situs pengikatan protein plasma. Interaksi obat yang paling
penting yang melibatkan NSAID adalah interaksi dengan antikoagulan heparin dan oral. Pemberian
NSAID bersamaan dengan heparin atau antikoagulan oral seperti warfarin telah diketahui meningkatkan
risiko perdarahan. Ini karena kemampuan NSAID untuk menghambat agregasi trombosit dan
memindahkan agen-agen ini (antikoagulan) dari situs pengikatan protein plasma mereka, sehingga
mempotensiasi efeknya. Interaksi obat lain termasuk sulfonamida, yang juga dapat dipindahkan dari
situs pengikatan protein plasma oleh salisilat yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi sulfonamida
bebas dalam darah dan karenanya meningkatkan toksisitas yang terkait dengan agen ini. Demikian juga,
kombinasi NSAID dengan litium atau metotreksat dapat menyebabkan peningkatan toksisitas terkait
dengan agen-agen ini karena laju ekskresi mereka berkurang, sehingga meningkatkan kadar plasma
mereka. Selain itu, co-administrasi NSAID dan probenecid menghasilkan perlindungan efek NSAID.
Pasien yang menggabungkan NSAID dengan agen ini harus dimonitor untuk titrasi dosis.

Interaksi obat lain yang melibatkan NSAID adalah mereka dengan loop diuretik dan obat anti-hipertensi.
Pemberian NSAID bersamaan dan agen diuretik atau antihipertensi menyebabkan penurunan efikasi
agen ini. Dalam kasus seperti itu, pasien harus dipantau secara ketat untuk efektivitas obat.

Inhibitor COX yang tidak selektif

Salisilat

Sediaan salisilat yang tersedia meliputi asam asetil salisilat, natrium salisilat, asam salisilat, magnesium
salisilat, metilsalisilat, salisinamida, 5-aminosalisilat, dan diflunisal. Anggota yang paling sering
digunakan dari kelas obat ini adalah asam asetat salisilat (aspirin) dan natrium salisilat. Sampai
munculnya ibuprofen, aspirin adalah standar yang digunakan untuk mengukur semua NSAID. Seperti
NSAID lainnya, analgesik, antipiretik, dan aksi antiinflamasi salisilat terutama disebabkan oleh
kemampuannya menghambat COX. Tindakan salisilat diberikan baik di perifer dan di pusat
termoregulasi di otak.

Salisilat asetat

Aspirin (Asam Asetil Salisilat)

Penyerapan, Distribusi, dan Metabolisme Seperti halnya semua obat yang bersifat asam, penyerapan
aspirin (dan salisilat lainnya) dipengaruhi oleh pH. Aspirin cepat diserap di perut dan usus kecil bagian
atas dalam bentuk nonionisasi. Alkaliasi dari TABEL 11.3 asam lambung dan penggunaan sediaan aspirin
yang dilapisi enterik atau buffer menghasilkan hasil iritasi lambung yang berkurang dan laju absorpsi
yang menurun (bukan luas) tanpa mengurangi efektivitas klinisnya. Aspirin, seperti kebanyakan NSAID,
diangkut ke albumin (90%). Ini didistribusikan melintasi membran dengan difusi pasif. Melintasi plasenta
dan dapat dideteksi dalam susu, cairan tubuh lain dan jaringan.

Setelah diserap, aspirin mengalami hidrolisis yang cepat dari komponennya, salisilat dan asam asetat,
oleh aksi esterase jaringan dan plasma. Dengan demikian menyumbang waktu paruh plasma yang
pendek (15 menit). Waktu paruh salisilat dan NSAID lainnya ditunjukkan pada Tabel (11.3). Sebagian
besar efek terapi aspirin dikaitkan dengan metabolit salisilatnya. Kira-kira, 13% dari dosis terapi salisilat
yang diberikan dihilangkan dalam urin, dan sisanya menjalani beberapa rute reaksi biotransformasi
sebelum eliminasi, yang 50% terkonjugasi menjadi glisin, 20% adalah situs, dan sisanya (kurang dari 5).
%) dioksidasi menjadi asam gentisat.
Ketika konsentrasi plasma salisilat melebihi 300μg / mL (total beban tubuh 600mg), sistem enzim
metabolik yang bertanggung jawab untuk metabolisme salisilat menjadi jenuh sehingga menghasilkan
waktu paruh obat yang lebih lama. Pada titik ini, eliminasi konjugat salisilat oleh ginjal berubah dari
kinetika orde pertama ke orde nol. Ini berarti bahwa jumlah tambahan salisilat di luar titik ini akan
menghasilkan peningkatan konsentrasi salisilat yang tidak proporsional. Akibatnya, waktu paruh salisilat
meningkat dari 3 menjadi 5 jam pada dosis analgesik yang lebih rendah hingga 12-15 jam pada dosis
antiinflamasi yang lebih tinggi.

Tindakan Farmakologis dan Indikasi Terapi Aspirin memproses antiinflamasi, analgetik, antipiretik, dan
anti-platelet. Di antara semua NSAID, aspirin adalah satu-satunya agen yang menghambat COX secara
ireversibel dengan asetilasi pengurangan serin pada atau di dekat lokasi aktif enzim. Selain itu, itu
mengganggu fungsi mediator kimia inflamasi yang mengakibatkan menghambat kepatuhan granulosit
terhadap pembuluh darah yang rusak, menstabilkan situs inflamasi lisosmal.

Sebagai analgesik, aspirin diindikasikan untuk mengurangi rasa sakit dari hubungan ringan sampai
sedang. Itu tidak efektif dalam kasus melayani nyeri visceral. Dengan menghambat sintesis PG, PGE2
tidak akan tersedia untuk membuat ujung saraf peka terhadap aksi bradikinin, histamin, dan mediator
kimia peradangan lainnya, dan dengan demikian sensasi nyeri terhambat.

Sebagai antipiretik, aspirin diindikasikan untuk mengurangi suhu tubuh yang meningkat. Itu hampir tidak
berpengaruh pada suhu tubuh normal. Efek ini dimediasi oleh penghambatan COX di pusat
thermohregulatori di hipotalamus. Ini menghasilkan penghambatan biosintesis PGE2 yang biasanya
dilepaskan oleh leukosit sebagai respons terhadap peradangan atau infeksi. Selain itu, aspirin
menghambat IL-1 (sitokin yang dilepaskan dari makrofag selama radang). Tindakan semacam itu
berujung pada vasodilatasi pembuluh darah superfisial dan karenanya, meningkatkan pembuangan
panas.

Dalam dosis yang jauh lebih rendah, aspirin adalah agen antitrombotik yang sangat efektif yang
ditunjukkan dalam profilaksis infark miokard, stroke, dan gangguan tromboemboli lainnya.
Didokumentasikan bahwa PG TXA2 memunculkan agregasi platelet, suatu peristiwa utama dalam
pembentukan trombus. Pada dosis rendah, aspirin menghambat produksi TXA2 dalam trombosit
(dengan menghambat COX secara ireversibel) yang mengakibatkan agregasi trombosit terinduksi.

Aspirin juga telah terbukti mengurangi kejadian kanker usus besar ketika dikonsumsi secara kronis
sekitar 50%.

Persiapan dan dosis. Aspirin tersedia secara komersial dalam berbagai bentuk seperti tablet, tablet
kunyah, permen karet, tablet pelepasan terkontrol, tablet salut enterik, dan solusi. Umumnya, dosis
aspirin yang diperlukan untuk menghambat agregasi trombosit secara signifikan lebih sedikit daripada
yang diperlukan untuk efek analgesik atau antipiretik, yang pada gilirannya, kurang dari dosis yang
dibutuhkan untuk meredakan peradangan yang disebabkan oleh artritis dan gangguan peradangan
lainnya. Untuk menghilangkan nyeri ringan akibat demam, dosis optimal untuk orang dewasa dan
remaja berkisar antara 325 hingga 650mg setiap 4 jam, atau 500mg setiap 3 jam, atau 1000mg setiap 6
jam. Untuk anak-anak usia 2-14, dosis optimal berkisar dari 10 hingga 15mg / kg setiap 4 jam, hingga
80mg / kg / hari.

Untuk menghilangkan nyeri ringan hingga sedang yang berhubungan dengan peradangan, seperti pada
osteoartritis atau rheumatoid arthritis, dosis maksimum untuk orang dewasa tidak boleh melebihi 6 g /
hari. Untuk anak-anak, dosisnya berkisar dari 10 hingga 80mg / kg / gay, dalam dosis yang dibagi setiap
4-6 jam. Di sisi lain, diindikasikan untuk perawatan remaja