Proliferasi sel anti kanker

Beberapa tipe tumor mengekspresikan enzim sintesis histamin, L-histidine

decarboxylase (HDC) kemudian akan mengeluarkan histamin tingkat tinggi secara
parakrin dan / atau autokrin. Terjadi respons imun terhadap inflamasi, sekresi asam
lambung dan neurotransmitter. Pemberian simetidin dapat mempengaruhi reseptor H2
dan H4 (proliferasi sel kanker, invasi, angiogenesis histamin eksogen meningkatkan
pertumbuhan tumor dalam sel kolorektal manusia). Simetidine membalikkan
proliferasi yang distimulasi histamin (bergantung pada dosis).

Imunomodulasi

Histamin dikaitkan dengan lingkungan mikro tumor imunosupresif. Dimana hal

tersebut dapat

1. Meningkatkan aktivitas CD4, CD25 dan regulator sel T.

2. Meningkatkan aktivitas penyajian sel dendritik (DC).
3. Mengurangi aktivitas sel NK.
4. Meningkatkan aktivitas sel penekan turunan myeloid (MDSC).

simetidin membalikkan penghambatan proliferasi limfosit yang disebabkan oleh

histamin dan meningkatkan jumlah TIL pada pasien kanker kolorektal dan kanker
lambung yang terkait dengan signifikansi prognostik.

Menghambat adhesi sel

Simetidin memiliki efek penghambatan pada adhesi sel kanker terhadap sel endotel
yang terlepas dari aktivitas H2RA-nya yang tergantung pada dosis.

Anti angiogenesis
cimetidine diketahui mengurangi histmine dalam produksi faktor pertumbuhan
endotel vaskular (VEGF) dan mengurangi penekanan faktor pertumbuhan endotel
yang diturunkan dari platelet (PDECGF).

Itraconazole

Sebuah studi acak fase-II non-komparatif menyelidiki dua jadwal dosis monoterapi
itraconazole pada pria dengan kanker prostat metastasis yang resisten terhadap
pengebirian. Probandus dalam penelitian ini diberikan 2 perlakuan yaitu kelompok
dosis rendah (200 mg / hari) ditutup lebih awal dengan 17 pasien dan kelompok dosis
tinggi (600 mg / hari) selesai dengan 29 pasien sebagai probandus. Titik akhir primer
yang ingin dicapai yaitu antigen spesifik prostat (PSA), tingkat perkembangan
kelangsungan hidup (PFS) pada 24 minggu. Diperlukan 45% tingkat keberhasilan
untuk mencapai signifikansi statistik. Pada 24 minggu didapatkan hasil tingkat PFS
adalah 11,8% pada dosis rendah dan 48% pada dosis tinggi. Setelalh itu dilakukan
percobaan kecil fasa II terhadap karsinoma sel basal (BCC). Pada uji coba open label,
dua kohort pasien diobati baik dengan itrakonazol 200 mg/bb selama satu bulan (4
pasien). Titik akhir primer yang diharapkan adanya perubahan biomarker yang
berproliferasi dan terkait landak. Dan pada titik akhir sekunder diharapkan adanya
perubahan ukuran tumor. Dari studi tersebut didapatkan hasil pengurangan proliferasi
sel tumor sebesar 45% (P = 0,04). aktivitas jalur landak 65% (P=0.03) dan area tumor
berkurang 24% (95% Cl, 18.2-30.0%).

Laporan kasus kanker pankreas yang menunjukkan adanya respons terhadap

pengobatan itrakonazol. Pasien adalah laki-laki 64 tahun dengan adenokarsinoma
pankreas stadium III yang tidak dapat direseksi yang mengembangkan histoplasmosis
diseminata diikuti dengan siklus ketiga gemcitabine. Kemudian pasien diobati dengan
itrakonazol selama sembilan bulan, tanpa bersamaan dengan kemoterapi atau
pengobatan lain. Hasil pengobatan tersebut kanker pankreas ditemukan dapat
direseksi.
Mekanisme aksi

1. Anti angiogenik
2. Menghambat jalur landak
3. Menginduksi autophagy
4. Mengembalikan resistensi multidrug

1. Anti angiogentik

itrakonazol adalah penghambat potensial proliferasi sel endotel pada tingkat

plasma yang mudah dicapai, memberikan sedikit atau tidak ada efek pada sel non
endotel. Mekanisme tampaknya terkait dengan penangkapan siklus sel pada fase
G1. Investigasi mekanisme aksi anti-angiogenik dari itraconazole dilakukan pada
pensinyalan VEGF. Hasilnya itrakonazol mengganggu pengikatan VEGF dengan
VEGFR2.

2. Menghambat jalur landak (?)

Jalur landak diaktifkan dalam sejumlah jenis kanker dan dirasakan memainkan
peran utama dalam pemeliharaan sel induk kanker pada subset sel kanker yang
relatif tahan kemo dan radio. Itrakonazole dapat menghambat jalur ini.

3. Menginduksi autophagy

Itrakonazol ditemukan untuk menginduksi penghenti pertumbuhan sel autophagic

pada sel glioblastoma U87 dan C6. Efeknya terkait dengan penghambatan
pensinyalan mTOR, yang disebabkan oleh blokade kolsterol oleh itrakonazol.
Itrakonazole juga menghambat AKT1, regulator hulu mTOR yang menyebabkan
reaktivasi AKT1 membalikkan induksi autophagy dan penangkapan
pertumbuhan.
 4. Pembalikan resistensi obat

Itrakonazol telah terbukti sebagai inhibitor poten P-glikoprotein pada dosis yang
relevan secara klinis. Itrakonazol mampu mengurangi fungsi P-glikoprotein
hingga 50% dengan dosis sekitar 2 µM. Itrakonazol dengan dosis 0,1 dan 1 µM
dapat menghambat protein resistensi kanker payudara manusia (BCRP), sehingga
resistensi berkurang.

Uji klinis

Uji klinis penggunaan itraconazole beberapa di antaranya sedang berlangsung yaitu:

1. NSCLC
2. BCC (karsinoma sel basal)
3. Kanker prostat
4. Glioblastoma
5. Karsinoma ovarium
6. Kanker payudara metastatic
7. Kanker pancreas
 dr. Sehat Husada, SpB, SpB-K(Onk)
Dx: Ca Colon
SIP: 023/2015
Alamat praktek: Jl. Mawar 35 Surabaya

Surabaya, 26 Juli 2016

R/ 5-Fluorouracyl 450 mg No I
S.i.m.m

R/ Levamisol 50 mg No XX
S3dd1

Pro : Tn.AB
Usia : 60 thn