Retinoblastoma Unilateral Lanjutan: Dampak Ophthalmic Artery Chemosurgery

pada Tingkat Enukleasi dan Kelangsungan Hidup Pasien di MSKCC

Tujuan Untuk melaporkan pengaruh chemosurgery arteri mata (OAC) pada tingkat
enukleasi, kelangsungan hidup okular dan pasien dari metastasis dan berdampak
pada pola praktek di Memorial Sloan Kettering untuk anak-anak dengan
retinoblastoma intraokular unilateral lanjutan. Pasien dan metode Tinjauan
retrospektif pusat tunggal dari semua pasien retinoblastoma unilateral dengan
retinoblastoma intraokular lanjutan yang diterapi di MSKCC antara pengenalan
kami OAC (Mei 2006) dan Desember 2014. Titik akhir adalah kelangsungan hidup
okular, kelangsungan hidup pasien dari metastasis dan tingkat enukleasi. Hasil
156 mata dari 156 pasien retinoblastoma dimasukkan. Tingkat enukleasi primer
telah menurun secara progresif dari tingkat> 95% sebelum OAC menjadi 66,7%
pada tahun pertama penggunaan OAC hingga tingkat sekarang 7,4%. Persentase
pasien yang menerima OAC telah meningkat secara progresif dari 33,3% pada
tahun 2006 menjadi 92,6% pada tahun 2014. Secara keseluruhan, kelangsungan
hidup mata secara signifikan lebih baik pada mata yang diobati dengan OAC pada
tahun 2010–2014 dibandingkan dengan 2006–2009 (p = 0,023, 92,7% vs 68,0%
kelangsungan hidup okular pada 48 bulan). Tidak ada kematian metastatik pada
kelompok OAC tetapi dua pasien yang diobati dengan enukleasi primer telah
meninggal karena penyakit metabolis.

Kesimpulan OAC diperkenalkan pada tahun 2006 dan dampaknya pada

manajemen pasien sangat besar. Tingkat enukleasi telah menurun dari lebih dari
95% menjadi kurang dari 10%. Tingkat kelangsungan hidup okular kami juga telah
meningkat secara signifikan dan progresif sejak Mei 2006. Meskipun mengobati
mata yang lebih maju daripada enukleasi mereka kelangsungan hidup pasien
belum dikompromikan (tidak ada kematian metastatik pada kelompok OAC). Di
institusi kami, enukleasi tidak lagi merupakan pengobatan yang paling umum
untuk retinoblastoma unilateral lanjutan.

PENGANTAR Enukleasi selalu merupakan pengobatan yang paling umum untuk

retilaslastoma unilateral dan bilateral [1]. Meskipun telah menghasilkan hasil yang
sangat baik pasien, itu adalah prosedur bedah yang meninggalkan pengingat
kosmetik permanen dan menghalangi pasien dari setiap penglihatan yang
mungkin di mata (s). Eksternal iradiasi sinar adalah teknik pengobatan pertama
yang memungkinkan dokter untuk menyelamatkan mata-sering dengan visi yang
bermanfaat. Diperkenalkan lebih dari 100 tahun yang lalu itu adalah satu-satunya
pengobatan yang memungkinkan menyelamatkan mata dengan penyakit lanjut.
Untuk pasien dengan tingkat penyakit stadium rendah (Reese-Ellsworth I-III)
tingkat keberhasilannya tinggi [2]. Untuk mata lanjut (Reese-Ellsworth IV-V), yang
mewakili lebih dari 75% dari semua mata pada presentasi, tingkat keberhasilan
adalah 20% [3]. Sayangnya iradiasi sinar eksternal secara signifikan mengubah
waktu dan pola kanker kedua yang mengakibatkan rentang hidup yang
diperpendek. Kanker kedua pada anak-anak yang dipancarkan mengikuti kurva
respons dosis [4], dikaitkan dengan lebih banyak kanker “di lapangan” pada usia
yang lebih muda [5] dan terutama sangat penting pada anak-anak yang
menerima radiasi pada tahun pertama kehidupan [6 ] atau dalam kombinasi
dengan kemoterapi sistemik [7]. Dalam upaya untuk meminimalkan penggunaan
klinisi radiasi di seluruh dunia menggantikan radiasi sinar eksternal dengan
kemoterapi sistemik pada pertengahan 1990-an [8]. Meskipun kemoterapi saja
jarang bersifat kuratif, ketika dikombinasikan dengan teknik fokus seperti laser,
cryotherapy atau brachytherapy (dan kadang-kadang iradiasi sinar eksternal)
banyak mata bisa diselamatkan [9]. Mata dengan retinoblastoma lanjut namun
diselamatkan dalam kurang dari 50% kasus [8] dan efek samping, termasuk
Leukemia Myeloid akut sekunder yang mengkhawatirkan [10]. Reese pertama
melakukan kemoterapi intrarterial melalui arteri karotid 70 tahun yang lalu dan
menyebutnya "kemoterapi arteri" [11]. Selanjutnya Jepang memperkenalkan
teknik dengan balon mikro; mereka sementara menutup arteri karotid internal
dan menyuntikkan obat di bawah balon dekat pintu keluar untuk arteri mata. Ini
disebut "infus arteri ophthalmic pilihan kemoterapi" [12]. Ophthalmic artery
chemosurgery diperkenalkan oleh kami pada tahun 2006 sebagai alternatif untuk
enukleasi, iradiasi sinar eksternal dan kemoterapi sistemik untuk retinoblastoma
lanjut [13]. Dengan teknik ini (setelah heparisasi), microcatheter ditempatkan di
ostium dari arteri ophthalmic di bawah anestesi dan obat yang dikirim secara
selektif ke dalam arteri mata. Teknik ini pada mulanya disebut “super selective
ophthalmic artery infusion of chemotherapy” tetapi istilah yang lebih disukai
adalah “ophthalmic artery chemosurgery” (OAC). Baik dalam bahasa Jepang
maupun teknik kami adalah melalui arteri femoralis (Reese menggunakan arteri
karotid internal). Sejak diperkenalkannya OAC, telah berhasil dilakukan di lebih
dari 45 negara dan memiliki lebih dari 200 publikasi dalam literatur peer-review.
Selain itu, dalam survei OAC baru-baru ini adalah pilihan pertama untuk mata
maju di mayoritas atau pusat di seluruh dunia [14]. Tujuan dari laporan ini adalah
untuk menjelaskan bagaimana OAC telah mengubah pola praktik kami dan
melaporkan kelangsungan hidup okular, tingkat enukleasi dan kematian
metastatik pada populasi retinoblastoma kami.

Bahan dan metode Subyek Ini adalah tinjauan grafik retrospektif pasien yang
dirawat di Pusat Kanker Memorial Sloan Kettering (MSKCC) antara Mei 2006 dan
Desember 2014 dengan retinoblasoma tiroid intraokular lanjutan. Dewan Tinjauan
Institusi Cancer Sloan Kettering Cancer Centre (IRB) telah menyetujui penelitian
retrospektif ini; nomor pengabaian IRB adalah WA0634-14. Persetujuan tertulis
telah diperoleh dari keluarga terdekat / pengasuh untuk semua pasien untuk
melakukan enukleasi, dan perawatan OAC dan catatan / informasi pasien
dianonimkan dan dide-identifikasi sebelum analisis. Retinoblastoma tingkat lanjut
didefinisikan sebagai kelompok Reese-Ellsworth “Va” atau “Vb” dan Klasifikasi
Internasional Retinoblastoma (ICRb) “D” atau “E” (kelompok Onkologi Anak-
Kelompok COG). Pasien diobati dengan enukleasi primer dalam 30 hari diagnosis
di MSKCC (yaitu, tidak ada perawatan sebelumnya) atau OAC. Tanggal mulai dari
seri ini mewakili kedatangan OAC di institusi kami. Karakteristik klinis termasuk
usia saat presentasi, waktu tindak lanjut, kelangsungan hidup okular dan pasien
dan riwayat pengobatan dan informasi metastatik dikumpulkan melalui rekam
medis elektronik. Baik mata dan mata naif yang telah menerima terapi non-OAC
sebelumnya (kemoterapi sistemik atau intravitreal, pancaran eksternal atau
radioterapi plak) dimasukkan dalam analisis, yang terakhir disebut sebagai mata
yang "diobati sebelumnya". Kecenderungan enukleasi vs OAC dihitung setiap
tahun sebagai jumlah total mata yang menjalani enukleasi atau OAC sebagai
pengobatan utama sekali di institusi kami, dibagi dengan jumlah total mata
(jumlah sama dengan 100%). Jumlah total pasien digunakan untuk menghitung
rasio pasien yang menjalani OAC vs enukleasi. Prisma (GraphPad Software, Inc, La
Jolla, CA) digunakan untuk menghitung signifikansi D versus E eyes OAC yang
dirawat dan enukleasi pada periode antara 2006–2009 dan 2010–2014 (uji eksak
Fisher, dua ekor).

Kelangsungan hidup mata Analisis statistik dilakukan dengan Prisma. Data

survival Kaplan-Meier dengan uji log-rank digunakan untuk mengevaluasi
kelangsungan hidup okular, dan tes Mantel-Cox digunakan untuk membandingkan
kurva survival. Interval kepercayaan 95% digunakan dan kelangsungan hidup
okular 48 bulan dilaporkan.

Hasil Karakteristik Dasar Karakteristik klinis dari masing-masing kelompok

digambarkan pada Tabel 1. Seratus lima puluh enam pasien dengan
retinoblastoma unilateral lanjutan diidentifikasi. Empat puluh sembilan persen
mata yang kami obati dengan OAC memiliki terapi sebelumnya di tempat lain
(kebanyakan kemoterapi intravena). Tak satu pun dari pasien yang kita terutama
berinti memiliki usaha sebelumnya di terapi. Tren Enukleasi dan OAC OAC dimulai
pada Mei 2006; pada tahun itu 66,7% dari mata dengan penyakit tingkat lanjut
terutama terpaut versus hanya 7,4% pada tahun 2014 (Gambar 1). Pergeseran
dari enukleasi menuju pengobatan dengan OAC antara 2006 dan 2014 adalah
signifikan (Fisher's exact, p <0,0001). Jumlah total mata yang maju terlihat
Volume klinis kami penyakit intraokular lanjutan telah berkembang sejak tahun
2006. Pada tahun 2006–2009 jumlah total mata unilateral yang terutama di-
enukleasi atau OAC yang diobati hanya 55 sementara volume ini hampir dua kali
lipat pada tahun 2010–2014 menjadi 101 mata (Gambar 2) .

Kelompok ICRb dibandingkan dalam dua periode ini dan antara OAC dan mata
yang memiliki enukleasi. Distribusi mata D versus E berubah pada waktunya
untuk mata yang diobati OAC; secara signifikan lebih banyak mata E adalah OAC
yang diperlakukan pada periode 2010–2014 dibandingkan dengan 2006–2009
(tepatnya Fishp; p = 0,0016). Untuk kedua periode, distribusi jumlah mata D
versus E yang diobati berbeda pada OAC yang diterapi dibandingkan mata yang
terutama berinti, relatif lebih E mata mendapat enukleasi (eksak Fisher; p
<0,0001) (Gambar S1). Pilihan perawatan untuk mata D tidak berubah dalam
waktu (Gambar S2A). Namun, ada pergeseran jelas dalam pilihan perawatan
untuk mata E. Pada periode 2006-2009 hanya 3% dari mata E yang diperlakukan
OAC sedangkan pada periode 2010–2014 ini meningkat menjadi 50% (tepatnya
Fisher; p <0,0001) (S2B Fig). Kelangsungan hidup okular Kelangsungan hidup
mata yang diobati OAC berbeda ketika periode awal 2006-2009 (n = 25)
dibandingkan dengan periode akhir 2010-2014 (n = 71). Kelangsungan hidup
mata 48 bulan secara signifikan lebih baik pada periode selanjutnya (p = 0,0234),
masing-masing 68,0% (95% CI, 46,1% -82,5%) untuk
kurva belajar, penggunaan lebih besar dari lebih dari satu agen kemoterapi dan
penggunaan suntikan intravitreal kemoterapi. Kami mulai suntikan intravitreal
pada bulan September 2012 sehingga peningkatan tingkat penyelamatan okular
antara 2006 dan 2012 tidak disebabkan oleh suntikan. Pengembangan metastasis
Dalam kohort OAC, tiga pasien (3,1%) mengembangkan retinoblastoma
metastatik. Setiap pasien ini bebas penyakit dengan tindak lanjut dari 3, 4 dan 5
tahun setelah diagnosis metastasis, (total follow up untuk pasien ini masing-
masing 4,7,8 tahun). Enam pasien yang terutama menderita penyakit metastatik
yang mengalami enukleasi (10%) Empat dari pasien ini bebas penyakit dengan
tindak lanjut dari 1, 3, 5 dan 8 tahun setelah diagnosis metastasis, (total tindak
lanjut untuk pasien ini masing-masing 1, 3 , 5, 9 tahun). Tiga dari 6 pasien yang
telah mengembangkan metastasis setelah enukleasi primer memiliki faktor risiko
yang lebih tinggi (invasi saraf retrolaminar optik atau invasi choroidal yang luas)
pada saat enukleasi. Tidak ada yang menerima kemoterapi adjuvan. Ketika
metastasis didiagnosis 5/6 pasien menerima kemoterapi dan 1/6 telah menerima
terapi iradiasi. Dua dari pasien ini meninggal masing-masing 1 tahun dan 2 tahun
setelah diagnosis metastasis (total tindak lanjut untuk pasien ini masing-masing 2
dan 3 tahun).

Diskusi Sejak pengenalan kemosurgery arteri oftalmik pada tahun 2006 telah
direplikasi di lebih dari 40 negara di seluruh dunia, dan keuntungannya atas
perawatan konvensional telah ditekankan oleh banyak penulis. Telah berhasil
menghindari enukleasi untuk mata dengan penyakit unilateral lanjut [15],
penyakit bilateral (disebut "terapi tandem" [16]), mata dengan retinal detasemen
yang luas [17,18], mata dengan penaburan vitreous dan subretinal [19, 20] untuk
naif dan mata yang berkembang dengan terapi konvensional [21,22]. Kedua agen
tunggal dan beberapa rejimen obat digunakan; obat yang digunakan adalah
Melphalan (paling sering), Carboplatin dan Topotecan. Ini adalah prosedur rawat
jalan dan karena dosis rendah obat yang digunakan memiliki sedikit konsekuensi
hematologi (kurang dari 2% pasien mengalami febrile neutropenia atau
membutuhkan transfusi produk darah) [23]. Makalah ini merinci dampak
pengobatan ini pada manajemen retinoblastoma di MSKCC. Hampir setiap buku,
buku dan panduan pengajaran yang ditulis pada abad ke-20 tentang manajemen
retinoblastoma menekankan bahwa enukleasi adalah pengobatan yang paling
umum yang dilakukan untuk retinoblastoma unilateral dan bilateral di seluruh
dunia. Sebagai contoh, Reese dan Duke-Elder menyatakan bahwa enukleasi
adalah satu-satunya pilihan untuk pasien dengan penyakit unilateral [1]. Tidak
sampai bagian terakhir dari abad ke-20 adalah mata unilateral diobati dengan apa
saja tetapi enukleasi [24] dan bahkan kemudian mata maju jarang diobati dengan
apa pun kecuali enukleasi. Untuk kasus bilateral manajemen standar untuk
sebagian besar abad ke-20 adalah enukleasi mata dan radiasi mata yang paling
canggih [25]. Secara keseluruhan mayoritas pasien memiliki setidaknya satu
enukleasi, dan lebih dari 25% memiliki kedua mata dihapus [26].
Pengenalan OAC telah membalik skema manajemen 100 tahun ini. Hanya dalam 9
tahun kami telah menurunkan tingkat enukleasi kami untuk mata yang maju dari
lebih dari 95% menjadi 7,4%. Selain itu, kelangsungan hidup okular meningkat
secara signifikan pada periode 2010–2014 dibandingkan dengan 4 tahun pertama
dimana OAC digunakan di institusi kami. Kami berpikir bahwa peningkatan
kelangsungan hidup okular ini mungkin disebabkan oleh sejumlah faktor. Pada
bulan Mei 2006 ini adalah prosedur baru, dan telah ada kurva pembelajaran untuk
kedua dokter mata dalam mengelola penyakit dan ahli radiologi neuro
intervensional dalam melakukan prosedur. Selain itu penggunaan suntikan
intravitreous untuk mata dengan pembenihan vitreous dimulai selama periode
waktu kedua. Selanjutnya, pada waktunya ada pergeseran ke arah terapi tiga dan
pengobatan rekuren sekarang sangat berhasil diobati dengan tiga siklus OAC [27]

Keputusan tentang enukleasi vs OAC bervariasi dari pasien ke pasien karena

merupakan proses klinis yang dipengaruhi oleh preferensi keluarga dan dalam
beberapa kasus biaya. Pada mata umum dengan glaukoma rubeotik, buphthalmos
dan keterlibatan ruang anterior dienukleasi tetapi beberapa keluarga tidak akan
menerimanya sehingga beberapa dari mata ini diperlakukan dengan OAC.
Peningkatan ini bukan karena bias seleksi, namun, karena ada mata yang lebih
maju ("E") dalam kelompok paling baru (dengan tingkat keberhasilan tertinggi).
Aziz dan rekan membandingkan biaya OAC, enukleasi dan enukleasi dengan
kemoterapi sistemik pada 2012 [28]. Berdasarkan perhitungan mereka, biaya
yang terkait dengan jumlah rata-rata siklus OAC kami (3,4 per pasien di pusat
kami; hasil yang tidak dipublikasikan) akan menjadi $ 181.000 per pasien. Ini
tentu saja lebih dari perawatan enukleasi sederhana ($ 48.000) tetapi kurang dari
biaya yang terkait dengan kemoterapi sistemik ditambah enukasi yang
direncanakan ($ 281.000). Untuk pasien dengan penyakit unilateral yang hampir
selalu enukleasi pada abad ke-20 tingkat enukleasi kita (untuk yang naif dan yang
gagal terapi lini pertama) adalah 7,4%.
Terlepas dari fakta bahwa OAC telah digunakan untuk mata yang maju ini,
kelangsungan hidup pasien belum dikompromikan. Sampai saat ini tidak ada anak
yang telah kami obati dengan OAC telah meninggal karena penyakit metastatik.
Pengamatan yang mencolok ini telah direplikasi di pusat-pusat lain di seluruh
dunia [18,21,22,29–31]. OAC merupakan perubahan besar dalam manajemen
retinoblastoma yang menghasilkan waktu perawatan yang lebih singkat,
morbiditas yang lebih rendah, biaya yang lebih rendah (di beberapa pusat),
menghemat lebih banyak mata (banyak dengan penglihatan) tanpa
mengorbankan kelangsungan hidup pasien. Ini telah membalikkan pengobatan
retinoblastoma yang berusia 100 tahun; di pusat enukleasi kami tidak lagi
merupakan pengobatan yang paling umum untuk retinoblastoma unilateral.

informasi pendukung Gambar S1. Kelas ICRb dari mata yang memiliki enukleasi
versus OAC. Persentase mata yang merupakan kelompok ICRb D (hitam) atau
ICRb kelompok E (abu-abu) digambarkan per periode waktu pada mata yang
diberi OAC dan mata enukleasi primer. Distribusi jumlah mata D versus E
dibandingkan untuk menghitung signifikansi statistik dengan uji eksak Fisher
antara periode waktu dan perawatan yang berbeda. Perbedaan signifikan ditandai
dengan tanda bintang. 0 p = 0,0016, 00 p <0,0001, 000 p <0,0001. Jumlah mata
tercantum di bawah gambar (sebagai lawan persentase dalam grafik batang).
(BERTENGKAR) S2 Gambar. Mata primer yang memiliki enuklear versus OAC per
periode waktu pada D dan E mata. (A) Persentase D mata yang primer enukleasi
(hitam) atau OAC diobati (abu-abu) pada 2006-2009 dibandingkan 2010-2014. (B)
Seperti (A) tetapi dari pada mata E. Distribusi jumlah mata D dan E dibandingkan
antara dua periode waktu (uji eksak Fisher). Secara signifikan lebih banyak mata E
yang diperlakukan OAC dibandingkan enukleasi pada periode 2010–2014 (0 p
<0,0001). (BERTENGKAR)