Roferon-A: Sebuah Produk biologik Manusia Interferon Alpha 2a

Andri Wardiana * dan Ratih Asmana Ningrum

Pusat Penelitian Bioteknologi, Lembaga Ilmu Pengetahuan Indonesia, Indonesia

Abstrak

Manusia interferon alfa 2a (hIFNα2a) adalah sitokin yang mengatur sistem kekebalan tubuh yang telah digunakan pada hepatitis dan kanker
perawatan. Ini memiliki potensi biologis yang luas yang meliputi antivirus, antiproliferatif dan kegiatan immunomodulative. Ulasan ini mini membahas
Roferon-A sebagai produk komersial terkemuka hIFNα2a rekombinan yang dihasilkan dalam sistem bakteri, Escherichia coli, sebagai protein terapi
untuk beberapa penyakit, seperti B kronis virus Hepatitis, Hepatitis C, melanoma, leukemia sel berbulu dan karsinoma sel ginjal. Diskusi berfokus
pada proses pembangunan yang berkaitan dengan manufaktur, studi praklinis dan klinis, serta keberhasilan terapi. Selain itu, kami juga membahas
pengembangan biosimilar dari hIFNα2a dan potensi perkembangan masa depan dalam rangka peningkatan profil farmakokinetik.

Kata kunci: interferon alfa 2a, Roferon-A, protein terapeutik dan biosimilar

----------------------------
*
Penulis yang sesuai:
Cibinong Science Center, Jl. Raya Bogor Km. 46, Cibinong 16911, Indonesia Telp. +
62-21-8754587, Fax. + 62-21-87754588 E-mail. andri.wardian@lipi.go.id

pengantar Nyman et al., 1998; Platanias, 2005; samuel,

Interferon (IFN) adalah utama pertahanan garis sitokin
terhadap kekebalan sistem kekebalan tubuh yang mengatur
dengan aktivitas antivirus potensial. Penelitian telah
mengungkapkan bahwa
keluarga sitokin juga memiliki potensi untuk digunakan dalam
pengobatan kanker, termasuk melanoma, leukemia sel
berbulu, dan karsinoma sel ginjal. Pada tahun 1980, Institut
Nasional Alergi dan Penyakit Menular dan Organisasi
Kesehatan Dunia diklasifikasikan IFNs oleh tiga jenis, yaitu
IFN-α, IFN-β, dan IFN-γ. Saat ini, IFN diklasifikasikan oleh
dua kelompok besar, tipe I IFN dan tipe II IFN yang
dikategorikan oleh perbedaan dalam kemampuan untuk jenis
reseptor umum mengikat. Tipe I IFN, yang dikenal sebagai
IFNs virus, mengikat tipe I IFN reseptor. jenis ini termasuk
IFN-α (leukosit), IFN-β (fibroblast), IFN-ω (leukosit), dan IFN-τ
(ovin trofoblas) yang memiliki struktur homolog signifikan.
IFN-γ hanya satu tipe II IFN yang mengikat untuk mengetik II
IFN reseptor. IFN ini, dikenal sebagai IFN kekebalan tubuh,
diproduksi oleh Tcells dan pembunuh alami (NK) sel
(Esperanza Gómez-Lucía, 2009; Jonasch & Haluska, 2001;
2001).
Manusia IFN-α2a ditemukan sebagai yang pertama
protein manusia murni yang telah disetujui sebagai kanker
terapi sejak tahun 1986. Hal ini digunakan untuk pengobatan
ini leukemia sel berbulu dan saat ini sebanyak 86 negara telah
menggunakan rekombinan manusia IFN-α2a (rhIFN- α2a)
pada hepatitis dan kanker perawatan (Jonasch & Haluska,
2001). Hal ini juga melaporkan bahwa rhIFNα2a memiliki
efek terapi untuk beberapa penyakit kulit termasuk vaskulitis
urtikaria kronis dengan angioedema (Matteson, 1996), virus
herpes terkait
inflamasi usus penyakit
(Ulcerative colitis dan penyakit Crohn) (Ruther et al., 1998)
dan melanoma maligna kulit (Wang et al., 2007). Selain itu,
studi pendahuluan dalam model hewan mengungkapkan
terapi potensi rhIFNα-2a untuk pengobatan untuk infeksi
rabies (Roy et al., 2015). rhIFN-α2a diterapkan secara luas
di monoterapi atau terapi kombinasi dengan obat lain.
rhIFN-α2a dikombinasikan dengan ribavirin,
lamivudine atau adevofir di
pengobatan hepatitis dan dikombinasikan dengan cytarabin, vinblastin,
5-fluorouracil, tamoxifen atau
interleukin-2 dalam pengobatan kanker (Golan et al.,

Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015) 1

2008; Jonasch & Haluska, 2001; Buckle, 1996). Suntik solusi
rhIFN-α2a umumnya digunakan untuk terapi. Namun,
penelitian baru menunjukkan bahwa
suntik hyaluronic Asam-tyramine
hidrogel menggabungkan interferon-α2a lebih potensial
dalam keberhasilan apoptosis dan sel-sel kurang
berkembang biak dibandingkan dengan solusi rhIFN-α2a dalam sel
kanker hati dan memberikan profil farmakokinetik yang lebih baik
dalam model tikus (Xu et al., 2013).
karakteristik molekuler dari IFN-α2a
Penjelasan pertama dari struktur tiga dimensi dari
monomer Hifn-α2a dengan resolusi tinggi NMR dilaporkan
pada tahun 1997 oleh F. Hoffman-La Roche (Klaus et al., 1997)
(Gambar
1). Alam manusia IFN-α2 adalah protein O-glikosilasi
mengandung disakarida
galactosyl-Nacetylgalactosamine (Gal-GalNAc) terkait
dengan Thr-106. Situs pengakuan asparagin
terkait-glikosilasi (N-glikosilasi) tidak terdeteksi.
Umumnya, karakter IFN-α adalah sedikit asam (Adolf et
al., 1991). Karakteristik lain mencakup empat residu
sistein membentuk dua ikatan disulfida antara Cys 1-Cys
98 dan Cys 29-Cys 138 (Baron & Narula, 1990). Struktur
Hifn-α2a mirip dengan struktur Hifn-α2b mengandung
165 asam amino dengan hanya satu perbedaan residu
asam amino pada posisi 23 (Lys ke Arg). Secara umum,
fitur dominan dari struktur Hifn-α2a adalah sekelompok
lima α-heliks, yang ditunjuk A sampai E. Empat dari
mereka membentuk kidal helix bundel. Terkait dengan
empat bundel heliks sitokin, struktur Hifn-α2a mirip
dengan Hifn-α2b dan juga murine IFN-β yang terlihat
dari tulang punggung kali lipat, karena mereka milik tipe I
IFN. Berdasarkan analisis spektroskopi NMR, ada empat
domain diduga dari reseptor situs Hifn-α2a terdiri domain
A (Met16-Ser28) mengikat, AB (Cys29-Phe36), et al., 1997).
Mekanisme IFN-α2a
IFN-α2a adalah tipe I IFN, oleh karena itu, terlibat
dalam pertahanan terhadap infeksi virus.
2
Tipe I IFNs memainkan peran penting untuk menghasilkan
baik respon imun adaptif dan bawaan. Setelah virus
menginfeksi sel, menginduksi tipe I IFN diatur oleh dua
sinyal transduksi
jalur, klasik dan reseptor Toll-like (TLR) jalur.
Jenis yang disintesis saya IFN akan berikatan dengan
reseptor mereka yang spesifik, yaitu interferon alpha
receptor (IFNAR), yang dibentuk oleh dua subunit:
IFNAR-1 dan IFNAR-2 (Gambar 2). Interaksi ini
menghasilkan heterodimerisasi kedua subunit. Ini akan
mengaktifkan kinase tirosin TYK-2 dan janus kinase
JAK-1. Fosforilasi IFN-α atau IFN-β terlibat dalam
transduksi sinyal dari beberapa molekul, yaitu Sinyal
Transduksi dan Activator dari Transkripsi (STAT) -1 dan
STAT-2. Mereka mengikat IRF-9 kemudian membentuk
trimer (gen IFN-dirangsang faktor-3, ISGF-3). Setelah
translokasi ke nukleus, ISGF-3 mengikat
Interferon-Merangsang
Tanggapan elemen
(ISRE) dalam gen IFN-diinduksi. induksi ini menyebabkan
mRNA terjemahan dan pelepasan intraseluler
enzim seperti itu sebagai 2' , 5'
sintetase oligoadenylate dan double-stranded RNA
protein kinase tergantung, yang mengakibatkan
degradasi virus utusan-RNA dan penghambatan translasi
protein (Chawla-Sarkar
et al., 2003; Esperanza Gómez-Lucía, 2009; Samuel,
2001).
Gambar 1. struktur tiga dimensi dari IFN-α2a. flip terdiri dari lima
heliks. Dua ikatan disulfida
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
menstabilkan konformasi dari IFN-α2a yang berbeda dalam residu
asam amino satu dengan IFN-α2b pada posisi
23, lisin di tempat arginin (struktur 3D dibuat menggunakan PyMOL)
(Ghasriani et al., 2013; Klaus et al., 1997).
Gambar 2. Mekanisme induksi gen oleh tipe I interferon. Tipe I IFN
sinyal melalui JAK-STAT jalur (Ningrum, 2014).
Roferon-A
Roferon-A adalah protein rekombinan dari hIFNα2a
dengan aktivitas antivirus, yang mirip dengan zat alami
yang dihasilkan oleh leukosit dari tubuh manusia.
aktivitas antivirus ini melindungi tubuh dari invasi infeksi
virus, tumor dan bahan asing lainnya (Roche,
2010). Secara umum, pengembangan Roferon-A sebagai
biologis produk pencetus rhIFN-α2a tertutup produksi
protein rekombinan, studi praklinis dan klinis sebelum
produk mendapat persetujuan komersial dari regulator
obat.
proses manufaktur
Rekombinan rhIFN-α2a diproduksi oleh Hoffman
LaRoche menggunakan teknologi DNA rekombinan di Escherichia
coli sistem di bawah nama dagang Roferon-A (Trown et
al., 1986). Ada tiga tahap utama dalam pembuatan
IFN-α2a diungkapkan dalam E. coli, termasuk kloning gen
Hifn-α2a, ekspresi Hifn-α2a dalam sistem prokariotik, dan
produksi dan besar
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
pemulihan skala rhIFN-α2a dinyatakan dalam E. coli.
(Baron & Narulla, 1990)
1. Kloning manusia IFN-α2a
CDNA pertama IFN-α dihasilkan pada tahun 1980
menggunakan 12S poliA RNA dari leukosit manusia
dirangsang (Nagata et al., 1980).
2. Ekspresi manusia IFN-α2a di prokariotik
sistem
CDNA dikloning di pst Saya situs pBR322 plasmid.
Situs pembatasan ini terletak dalam pengkodean
wilayah yang memiliki ketahanan ampisilin gen
encoding β-laktamase. IFNα2a diungkapkan di
bawah kendali promotor triptofan. The rhIFN-α2a
ORF dinyatakan sebagai badan inklusi di E. coli
regangan K12. Tingkat ekspresi mencapai hingga 1 • 10
10 U / L menggunakan kombinasi strain bakteri dan
perbaikan kondisi fermentasi (Henco et al., 1985).
3. Produksi dan pemulihan skala besar rhIFN-
α2a dinyatakan dalam E. coli. Kombinasi proses
fermentasi dan penggunaan vektor canggih dalam
ekspresi protein dapat menghasilkan jumlah besar
IFN-α2a.
Namun, dalam pengolahan hilir, kontaminasi mikroba
mengganggu kemurnian protein. Akibatnya,
langkah-langkah pemurnian memainkan peran kunci
untuk memulihkan
protein murni. Sebelum
langkah pemurnian, pemulihan pertama
rekombinan manusia IFN-α2a terlibat
isolasi protein dari E. coli. Setelah panen, sel-sel
terganggu oleh pembekuan. Pelet yang mengandung
badan inklusi rekombinan diaduk dalam buffer
(Schmid & Dannert, 2016). puing-puing sel telah
dihapus oleh ultra-sentrifugasi dan ekstrak
diklarifikasi
mengandung IFN adalah
dipekatkan dengan ultrafiltrasi dan siap untuk
pemurnian. Dalam produksi rhIFN-α2a, proses
pemurnian ditingkatkan dengan penggunaan
dari immuno-afinitas kolom
kromatografi. antibodi monoklonal terhadap IFN-α2a
digunakan, diikuti oleh copperchelating kromatografi
afinitas untuk mendapatkan bentuk yang diinginkan dari
IFN-α2a. kromatografi filtrasi gel didirikan sebagai
langkah polishing untuk mendapatkan protein murni
sebelum proses perumusan dan vialing (Kuitang et al., 1988).
3

studi praklinis
teknologi DNA rekombinan menghasilkan protein yang
diinginkan murni yang bebas dari zat-zat lain dan subtipe
lain dari IFNs. Aktivitas biologis Roferon-A dibandingkan
dengan IFNs dari leukosit dimurnikan yang digunakan
sebelumnya. Studi praklinis dilakukan untuk memeriksa
aktivitas Roferon-A sebagai antivirus, anti-proliferasi atau
imunomodulating agen di kedua in vitro menggunakan jalur
sel dan in vivo. Studi ini juga termasuk farmakokinetik dan
pengujian toksikologi (Trown et al., 1986).
1. aktivitas antivirus
Aktivitas antivirus dari Roferon-A tidak berbeda secara
signifikan dari leukosit dimurnikan dalam beberapa
virus, seperti Rhinovirus, Herpes,
dan Encephalomyocarditis.
Selanjutnya, aktivitas antivirus dari IFN-α2a pada
marmut dapat memerangi patogen manusia, Herpes
Simplex Virus (HSV), yang mirip dengan herpes
genital pada manusia. Administrasi Roferon-A
diberikan 3 kali sehari pada 2 • 10 6 U / kg. Perawatan
ini efektif untuk menekan lesi (Kramer
et al., 1983).
2. aktivitas antitumor
Hasil aktivitas antitumor kurang berhasil daripada
pengujian antivirus. Di in vitro
Model, itu dibatasi hanya pada sel tumor manusia
tumbuh atau tikus telanjang. Dalam pengujian garis sel,
sensitivitas Roferon-A kurang dari 1000 U / mL dalam
beberapa baris sel kanker seperti melanoma Hs294T
dan A101D, ginjal karsinoma A498, adeno paru
karsinoma 549, T-sel akut lymphoblastoid leukimia
CCRFHSB-2 dan Burkitt limfoma Daudi (Czarniecki et
al., 1984).
Berdasarkan hasil, kepekaan berbeda ditemukan di
garis sel manusia untuk in vitro
belajar. in vivo analisis pada tikus telanjang mengungkapkan
bahwa tidak ada hambatan dalam melanoma manusia dan
karsinoma kolorektal manusia dicangkokkan pada hewan ini.
Tampaknya bahwa hewan inang
pengaruh efektivitas
aktivitas antitumor dari Roferon-A (Trown et al., 1986).
3. studi farmakokinetik
4
Analisis bioavailabilitas, distribusi dan eliminasi
dilakukan pada monyet tupai dan monyet hijau Afrika.
Metode ELISA digunakan sebagai bioassay. antibodi
monoklonal digunakan untuk mengenali epitop protein
IFN-α2a dalam serum. Data farmakokinetik
mengungkapkan bahwa eliminasi paruh berkisar
1,8-4,8 jam. Seperti dijelaskan dalam penelitian
sebelumnya, penyelidikan clearance ginjal
mengungkapkan bahwa ada proteolitik yang cepat
izin selama berbentuk tabung
reabsorpsi setelah protein itu benar-benar disaring di
glomerulus. Kemunculan kembali protein dalam sistem
melingkar itu diabaikan (Bocci et al., 1981).
4. Toksikologi
Karena khasiat IFN-α2a adalah speciesspecific,
pengujian toksikologi kurang berguna, karena studi
toksikologi di beberapa hewan telah gagal untuk
menunjukkan efek samping pada hewan-hewan serupa
dengan yang terjadi dalam studi manusia. Namun, studi
toksikologi termasuk toksisitas orangtua akut dan studi
toksisitas subkronis yang dilakukan untuk memastikan
bahwa tidak ada hasil yang tidak diharapkan terkait
dengan pemeriksaan obat pada dosis klinis di berbagai
hewan. Selain itu, studi ini menyarankan bahwa
Roferon-A tidak dianjurkan untuk diberikan kepada
wanita usia subur tanpa pertimbangan risiko tinggi obat
ini (Trown et al., 1986).
studi klinis
sifat-sifat farmakodinamik
rhIFN-α2a sebagai obat terapi menyebabkan degradasi
messenger RNA virus menyebabkan penghambatan
sintesis protein. Selanjutnya, rekombinan ini
protein memiliki beberapa
efek imunomodulator dan dapat digunakan untuk
pengobatan pasien dengan penyakit hati aktif.
1. efek antiviral
Mekanisme aktivitas antivirus dari IFN adalah melalui
penghambatan langsung dari replikasi virus. Interaksi
antara IFN-α dan reseptor dapat menghasilkan enzim
intraseluler, seperti 2'5-oligoadenylate sintetase dan
double-stranded RNA-dependent
kinase.
Enzim ini penting dalam degradasi virus mRNA.
Pada pasien dengan Hepatitis C,
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
 Terapi IFN-α telah menunjukkan kemanjuran klinis karena
penghambatan replikasi virus dengan meningkatkan
jumlah protein kinase (Cirelli & tyring, 1995; Dorr, 1993).
2. efek imunomodulator
Salah satu berbagai efek imunomodulator dari IFN-α
adalah aktivasi T-sel dan sel NK. Kebanyakan pasien
dengan penyakit hati kronis menunjukkan penurunan
jumlah sel NK. Terapi IFN-α2a dapat mengaktifkan
sel-sel NK untuk clearance sel yang terinfeksi virus.
Sebagai contoh, sel-sel NK yang terganggu pada pasien
Hepatitis C dapat dikembalikan hingga 57% setelah siklus
3 bulan
IFN-α2a 3 MU 3
kali / minggu. studi pendahuluan menyarankan bahwa itu
adalah sel-sel NK CD16 + yang menanggapi IFNα2a
pada pasien Hepatitis C. Selain itu, pemberian IFN-α2a
1-4,5 MU 3 kali / minggu selama 1 tahun bisa
menginduksi interleukine-2
oleh sekeliling darah
limfosit. Administrasi IFN-α2a (10 • 10 4 U / mL)
meningkatkan produksi interferon-γ
bioavailabilitas obat lebih besar dari 80%. Beberapa
dosis pada injeksi IM peningkatan konsentrasi serum
akumulasi dari 2 sampai 4 kali. Volume distribusi adalah
31,4 L ketika IFN-α2a diberikan melalui injeksi IV.
Reabsorpsi IFN-α2a dekat lengkap karena ada sejumlah
kecil radiolabeled IFN-α2a di terisolasi tikus ginjal.
IFNα2a disaring melalui glomeruli dan memiliki izin cepat
selama reabsorpsi (Roche, 2010).
profil farmakokinetik pada pasien dengan kronis
Hepatitis B adalah serupa dengan yang ditemukan pada
sukarelawan sehat. Variasi administrasi IFN-α2a termasuk
frekuensi pemberian dua kali sehari (0,5-36 MIU), sekali
sehari (1-54 MIU) dan tiga kali seminggu (1-136 MIU)
selama 28 hari, di mana tidak ada perubahan yang
ditemukan di eliminasi dan profil distribusi. Namun, dalam
kasus yang melibatkan leukemia sel berbulu dan terkait
AIDS pasien sarkoma Kaposi profil ini
tetap tidak diketahui. Beberapa
antibodi yang ditemukan setelah

di pythohaemaglutinin- administrasi dari IFN-α2a. Setidaknya satu dari lima

merangsang sel mononuklear darah perifer dari pasien merespon antibodi ini. Meskipun masih ada
pasien dengan kronis Hepatitis B. Selain itu, hubungan yang jelas antara antibodi dan kemanjuran,
penurunan yang signifikan dalam IgG dan IgM dalam beberapa kasus induksi kecil antibodi ini dapat
antibodi anty-pendamping ditemukan pada pasien memblokir atau menetralkan efek biologis IFNα2a
dengan kronis Hepatitis B setelah pemberian IFN-α2a (Roche, 2010).
10-20 MU 3 kali / minggu selama 6 bulan terapi (Haria
& Benfield, 1995).
Tabel 1. Berarti parameter farmakokinetik pada sukarelawan sehat
dengan dosis tunggal 36 MU IFN-α2a (Haria & Benfield, 1995)
3. efek hepatik
Setelah 6 bulan pengobatan IFN-α2a di 6 MU / kali
seminggu, perkembangan
sirosis mungkin melambat pada pasien dengan
Hepatitis B, C dan D. Tingkat penanda serum
dari hati fibroplasias, yaitu
procolagen tipe III propeptida aminoterminal (PIIINP)
ditemukan lebih rendah dari sebelumnya terapi IFN-α2a
akhir setelah 6 bulan (Haria & Benfield, 1995).

sifat farmakokinetik
Rekombinan manusia IFN-α2a umumnya diberikan
baik melalui intra otot (IM) atau subkutan (SC) injeksi. Ada
sejumlah studi farmakokinetik dilakukan dengan relawan
keberhasilan terapi
yang sehat (Tabel 1). Setelah pemberian 36 MIU melalui
IM dan SC, konsentrasi serum mencapai puncaknya pada
1. Beberapa uji klinis telah menunjukkan terapi
3,8 jam dan 7,3 jam masing-masing. Daerah di bawah
khasiat dalam hepatitis virus kronis, termasuk Hepatitis B
kurva menunjukkan bahwa
dan C.
itu

Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015) 5

 Studi klinis IFN-α2a pada pasien dewasa dengan
virus Hepatitis B kronis (HBV) umumnya digunakan
IM atau administrasi SC dengan dosis tetap berkisar
2,5-10 MU / m 2 3 kali seminggu hingga 6 bulan.
Perawatan ini juga digunakan pada pasien replikasi
virus yang sedang berlangsung dengan HBeAg
positif, HBsAg dan HBV-DNA. Respon serum
normalisasi dari positif ke HBeAg negatif, dan
HBV-DNA umumnya diamati pada 33-43% pada
dosis mulai dari 4,5
- 18 MU setelah 6 terapi bulan (Gambar 3) (4,5 MU setara
dengan 2,5 MU / m 2 untuk tubuh laki-laki rata-rata permukaan
adalah 1,8 m 2). Hilangnya lengkap HBsAg dilaporkan dalam
waktu kurang dari 20% dari pasien individu (Haria &
Benfield, 1995; Ryff, 1993). Sebuah perbaikan kecil
dilaporkan di mono-terapi IFN-α2a luar 6 bulan atau pada
dosis lebih besar dari 10 MU / m 2. dosis yang lebih rendah
(4,5 MU) memberi khasiat lebih baik dari dosis yang lebih
tinggi (18 MU)
(Ryff, 1993). Namun, itu
pendahuluan studi disarankan bahwa
Terapi kombinasi IFN-α2a dengan nonsteroid
anti inflamasi seperti
indometaxyn dapat meningkatkan terapi khasiat
untuk pasien Hepatitis B kronik (Findor et al., 1994).
Pada pasien Hepatitis C akut, 3 bulan terapi
dengan 6 MU 3 kali seminggu mengurangi kronisitas
tersebut. Dalam terapi 6 bulan, enam dari delapan
pasien sembuh total (Haria & Benfield, 1995). Studi
klinis di kronis Hepatitis C dilakukan di kedua
monoterapi dan terapi kombinasi. Roferon-A
monoterapi telah terbukti berkhasiat dalam
mengobati kronis Hepatitis C dengan beberapa
perbaikan setelah itu
selesai terapi, termasuk penurunan viral load
hepatitis C, hepatological peradangan hati,
dan penanda biokimia
(Roche, 2010).
Dalam terapi kombinasi, Roferon-A 3 MIU diberikan
melalui SC 3 kali seminggu dikombinasikan dengan
harian ribavirin 1.200 mg. Tanggapan virologi
menunjukkan bahwa itu adalah keberhasilan yang lebih
baik bila digunakan dalam terapi kombinasi (Tabel 2).
SVR ditentukan sebagai virus RNA tidak terdeteksi
HCV dalam serum pasien setelah pengobatan 24
minggu (Tatsuo et al., 2013). perbaikan histologis juga
diamati pada kedua kelompok. Secara umum, tidak ada
perubahan histologis yang signifikan pada mereka
perawatan (Roche, 2010).

Meja 2. tanggapan virologi pada hepatitis C kronis

Terapi (Diadaptasi dari Roche, 2010)
Pengobatan Roferon-A + Roferon-A,
Ribavirin, n = 21 n = 19
tanggapan 90% 42%
virologi, Akhir
pengobatan
(minggu 24)
Tanggapan 48% 11%
virologi yang
bertahan
(minggu 48)
Tanggapan 43% 6%
virologi yang
bertahan
(minggu 72)
Tanggapan 43% 6%
virologi yang
Gambar 3. tingkat respons pada pasien dengan hepatitis B kronis
bertahan
setelah terapi IFN- α2a dengan mengukur clearance HBV-DNA dan
(minggu 96)
HBeAg, dan normalisasi ALT. Dosis diberikan 3 kali seminggu di total
266 pasien (115 individu ada pengobatan) (Ryff, 1993).
Rekombinan manusia IFN-α2a sebagai agen
terapi untuk Hepatitis C dikaitkan

6
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
 dengan tingkat kekambuhan tinggi meskipun
normalisasi cepat Alanine Amino transferase (ALT)
menunjukkan kerusakan hati biasanya diamati setelah
4-12 minggu berikut
pengobatan. kambuh Hal ini terjadi terutama dengan
pasien yang memperoleh dosis rendah Roferon-A
terapi 1-1,5 MIU tiga kali seminggu.
Selanjutnya, disana ada Sebuah
Fenomena terobosan ketika ALT serum meningkat
setelah normalisasi di hampir 40% pasien dalam
waktu 2-9 bulan setelah terapi. Untuk menghadapi
fenomena ini, beberapa saran yang diberikan sebagai
solusi termasuk mengubah terapi dengan lainnya
IFNs-α (Roffi et al., 1995).
Pengobatan lain untuk pasien yang kambuh setelah
monoterapi menggunakan terapi kombinasi dengan
ribavirin. RoferonA sebesar 4,5 MIU SC tiga kali
seminggu dengan harian 1000 mg ribavirin memberikan
respon virologi signifikan hingga 88% setelah 24
perawatan minggu di semua genotipe. Fibrosis mulai dari
sedang hingga ringan atau tidak ada dilaporkan
dibandingkan dengan pengobatan monoterapi. fibrosis
tinggi atau berat menunjukkan sirosis (Roche, 2010).
Respon positif dari terapi IFNα2a tidak semata-mata
untuk pasien HCV, tetapi juga untuk pasien HCV yang
terkait dengan jenis II krioglobulinemia, hemofilia, infeksi
HIV, atau gagal ginjal kronis (Haria & Benfield, 1995).
2. Muka dan / atau metastasis ginjal sel
karsinoma (RCC)
terapi kombinasi digunakan untuk muka dan / atau
perawatan RCC metastasis menggunakan Roferon-A
dengan vinblastin atau bevacizumab. Roferon-A diberikan
melalui SC pada 3 MIU tiga kali seminggu selama minggu
pertama, kemudian 18 MIU tiga kali seminggu selama
minggu-minggu berikutnya. Vinblastin disuntikkan IV
pada 0,1 mg / kg sekali setiap tiga minggu. Pengobatan
dilanjutkan sampai satu tahun kecuali efek samping (s)
ditemukan. Pengobatan dihentikan setelah terapi 3 bulan
untuk pasien yang menunjukkan respon lengkap. Tingkat
kelangsungan hidup pasien RCC meningkat setelah
terapi kombinasi ini dibandingkan dengan hanya
monoterapi menggunakan vinblastine (Roche, 2010).
3. kelas rendah non-Hodgkyn limfoma ini
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
Studi klinis Roferon-A terapi pada pasien dengan
limfoma kelas rendah non-Hodgkyn ini dilakukan
dalam 2 uji klinis ketika digunakan sebagai tambahan
untuk kemoterapi dan radioterapi dan bersamaan
dengan kemoterapi.
Di kemoterapi dan
pasien radioterapi, pengobatan tambahan IFN-α2a di 3 MIU SC
atau IM tiga kali seminggu mengurangi tingkat kambuh dari 87
minggu untuk 135 minggu. Selanjutnya, IFN-α2a digunakan
dalam bersamaan dengan kemoterapi berkurang
perkembangan penyakit secara signifikan namun tidak ada
perbedaan yang ditemukan di tingkat kelangsungan hidup
(Roche, 2010).
4. Kronis leukemia myelogenous (CML)
pengobatan IFN-α2a selama 18 bulan diproduksi
remisi hematologi hingga 60% pada fase kronis
pasien CML (Roche,
2010).
5. Cutaneous T-sel limfoma (CTCL)
pengobatan IFN-α2a selama 6 bulan atau sampai
dengan terapi satu tahun menghasilkan respon tumor
lengkap dalam 60% pasien CTCL. respon parsial biasanya
hanya terlihat pada mereka yang menerima terapi 3 bulan
(Roche,
2010).
6. Berbulu Sel leukemia
Sekitar 61% pasien memiliki respon lengkap atau
parsial setelah terapi 16 minggu. Respon positif dari
IFN-α2a pada pasien leukemia sel berbulu mengurangi
transfusi sel darah merah dan trombosit. Kemungkinan
tingkat kelangsungan hidup mencapai 94% setelah terapi
tahun 2 (Roche, 2010).
7. AIDS terkait sarkoma Kaposi
Tingkat respon pada pasien dengan sarkoma
AIDSrelated Kaposi adalah sekitar 28,6% setelah 2-3
terapi bulan pada 36 MIU. Namun, respon itu hanya
dalam 10% dari pasien yang memiliki riwayat infeksi
oportunistik (Roche, 2010).
Tolerabilitas dan efek samping
Dosis yang biasa digunakan untuk mengelola
Roferon-A kurang dari 5 MIU per hari. Setelah 2-8 jam
injeksi di dosis pertama, pasien
mengalami “influenza seperti” sindrom dengan demam,
sakit kepala, menggigil, dan diaphoresis. keparahan lebih
tinggi di SC atau injeksi IM
7
dibandingkan dengan pemberian IV. Namun, setelah perawatan
beberapa minggu, toleransi yang lebih baik harus diamati. Efek
samping lain dilaporkan, termasuk kelelahan, anoreksia, rambut
rontok dan berat badan (Gambar 4) (Haria & Benfield, 1995).
Gambar 4. efek samping setelah terapi IFN-α2a di
2,5-10 MU 3 kali seminggu (Haria & Benfield, 1995).
kelemahan
Ada beberapa studi tentang perbandingan antara
Roferon-A dan produk terkait lainnya:
1. Penelitian mengungkapkan bahwa Roferon-A lebih
imunogenik dari Intron A (IFN-α2b) di kronis pasien
myelogenous leukemia (von Wussow et al., 1991). Studi
lain menunjukkan efek yang sama dalam administrasi
dari IFN-α2a untuk pasien dengan kronis Hepatitis B
(Antonelli et al., 1991). Sebuah perbandingan yang sama
dilakukan pada pasien tumor karsinoid (Oberg et al., 1989).
Semua studi tersebut mengungkapkan bahwa pemberian
IFN-α2a sebagai agen terapi antibodi yang diinduksi
terhadap IFN-α2.
2. Modifikasi IFN-α2a, PEG-IFN-α2a
(Pegasys) menunjukkan setengah kehidupan terminal lebih tinggi
sekitar 60 jam dibandingkan dengan 3-4
8
jam untuk Roferon-A (Roche, 2012). Sebagai
konsekuensi, kombinasi terapi
antara PEG-IFN-α2a dan Ribavirin menjadi obat
standar dalam pengelolaan Hepatitis C (Keating &
Curan, 2003).
3. Dalam uji klinis fase II, administrasi
PEG-IFN-α2a 450 mg sekali seminggu, dibandingkan dengan
9 MIU sekali sehari, mengakibatkan hematologi yang lebih
tinggi dan tingkat respon sitogenetik pada pasien CML (Lipton et
al., 2007).
Paten dan Biosimilars
Hoffman-LaRoche sebagai perusahaan yang
memproduksi inovator biologis produk rhIFN-α2a, telah dalam
kepemilikan beberapa paten yang berhubungan dengan itu.
Persetujuan pertama adalah di 4 Juni 1986. Namun,
sebagian besar paten telah berakhir kecuali paten untuk
solusi interferon yang akan berakhir pada tahun 2016
(Drugbank 2015). Ini adalah kesempatan besar bagi
perusahaan lain untuk membuat produk biosimilar dari
rhIFN-α2a. dekade terakhir, BioPartners GmbH disampaikan
produk biosimilar dari IFN-α2a ke European Medicines
Agency (EMA) pada 22 Desember 2003. Nama dagang
adalah Alpheon, 6 juta IU / ml solusi untuk injeksi. Saccharomyces
cerevisiae digunakan sebagai sistem ekspresi produk ini.
Badan Obat-obatan Eropa (EMEA) mulai memeriksa Alpheon
sebagai biosimilar dari IFN-α2a pada 21 Juni 2004 dan
memberikan hasilnya pada tanggal 5 September 2006.
Sayangnya, Komite Produk Obat untuk Manusia Gunakan
(CHMP) menolak permohonan Otorisasi Pemasaran untuk
Alpheon (Schellekens, 2009; EMA 2006).
Ada beberapa keberatan utama yang berhubungan
dengan penolakan ini. Pertama, Alpheon tidak memenuhi
penilaian komparatif. Kedua profil pengotor kualitatif dan
kuantitatif ditemukan di Alpheon, oleh karena itu,
komparabilitas Alpheon dibandingkan Roferon-A sebagai
obat referensi tidak dapat dicapai. Kedua, perusahaan
gagal untuk menyajikan data stabilitas yang cukup dari zat
obat dan kehidupan rak. Selain itu, pembuatan produk obat
belum cukup divalidasi. komparabilitas tidak memadai lain
dari Alpheon dibandingkan Roferon-A terkait dengan
perbedaan yang signifikan
dalam data virologi,
Data tidak meyakinkan dari tingkat respons di genotipe 1 pasien, tingkat
yang berbeda antara yang merugikan dan
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
peristiwa terkait laboratorium dan tidak cukup
dokumentasi imunogenisitas (EMEA, 2006).
pengembangan kemungkinan
Sana adalah beberapa terkait penelitian
Perkembangan bertujuan untuk mengurangi hasil terapi tidak
memuaskan dari rhIFNs berkaitan dengan pembersihan ginjal yang
cepat dan meningkatkan aktivitas biologis.
pegylated IFNs, PEG-IFN-α2a
(Pegasys) dan PEG-Intron (PEG-IFN-α2b) telah berhasil
meningkatkan setengah hidup di
profil farmakokinetik (Roche, 2012). Perkembangan lain
dilaporkan dalam kaitannya dengan peningkatan
farmakokinetik Profil di
IFNs manusia rekombinan. Ada pendekatan baru untuk
produksi IFN-α2a dengan memodifikasi struktur di sekitar
situs glikosilasi (Ghasriani
et al., 2013). Para penulis menambahkan glycan tunggal,
N- residu acetylgalactosamine, di Threonin 106 untuk studi
aktivitas biologis. Sebelumnya, itu telah menunjukkan
bahwa HAI- glikosilasi IFN-α2b diproduksi dalam (sel
HEK293) sel mamalia menunjukkan aktivitas antiviral lebih
tinggi dari nonglycosylated IFN-α2b diproduksi di E. coli
(Loignon et al., 2008). Fusi dengan albumin dapat
menjadi strategi alternatif untuk meningkatkan profil
farmakologi. Protein fusi Albumin-IFN-α2b (Albuferon)
dipamerkan setengah-hidup diperpanjang, lebih
berkhasiat dan ditoleransi dengan baik dari IFN-α2b
pada pasien Hepatitis C (Subramanian et al., 2007).
modifikasi lain untuk meningkatkan profil paruh meliputi
produksi muteins. Novel IFN-α2b mutein mengandung
substitusi sistein dengan asam aspartat menunjukkan
lebih lama sirkulasi plasma dari tipe liar IFN-α2b tanpa
mengurangi aktivitas (Ningrum et al.,
2012). Ini
Perkembangan mungkin juga cocok di rhIFNα2a untuk
meningkatkan profil farmakokinetik.
Kesimpulan
Roferon-A, inovator biologis produk Hifn-α2a telah
secara luas digunakan sebagai agen terapi untuk
beberapa penyakit, termasuk leukimia sel berbulu,
leukemia myeloid kronis, sarcoma Kaposi di AIDS, kanker
sel ginjal, kronis
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
aktif hepatitis B, dan kronis aktif hepatitis C. Kombinasi terapi
dengan obat lain seperti Ribavirin yang paling efektif dalam
pengobatan Hepatitis C. Berkenaan dengan beberapa paten
berakhir dari Roferon-A sebagai produk terkemuka dari
rhIFNα2a diproduksi oleh Hoffman-LaRoche, ada kesempatan
bagi perusahaan lain untuk mengembangkan produk biosimilar.
Kasus Alpheon pada tahun 2006 harus menjadi pertimbangan
bagi perusahaan bertujuan untuk melakukannya untuk
menjamin keamanan dan kualitas produk biosimilar. Mereka
harus memenuhi penilaian komparatif untuk memenuhi
tuntutan
pasar kesehatan. Strategi untuk
pengembangan untuk meningkatkan biologis aktivitas
dan farmakokinetik profil dari rhIFN-α2a harus ditangani,
yang meliputi penggunaan sistem ekspresi dan
obat-obatan alternatif formulasi.
Referensi
Adolf, GR, Kalsner, I., Ahorn, H., Maurer-fogy, I.,
& Cantell, K. (1991). Natural interferonalpha manusia 2 adalah
O-glikosilasi. The Biochemical Journal, 276 ( Pt 2), 511-518.
Antonelli, G., Currenti, M., Turriziani, O., &
Dianzani, F. (1991). Menetralisir antibodi terhadap
interferon-alpha: frekuensi relatif pada pasien yang diobati dengan
persiapan interferon yang berbeda. The Journal of Infectious
Diseases, 163 ( 4), 882.
Baron, E., & Narula, S. (1990). Dari kloning ke
realisasi komersial: alpha interferon Manusia.
Kritis Ulasan di Bioteknologi, 10 ( 3), 179-
190. doi: 10,3109 / 07388559009038206
Bocci, V., Pacini, A., Muscettola, M., Paulesu, L.,
Pessina, GP, Santiano, M., & Viano, I. (1981). Ginjal filtrasi,
penyerapan dan katabolisme interferon alpha manusia. Journal of
Interferon Penelitian,
1 ( 3), 347-352. doi: 10,1089 / JiR.
1981.1.347.
Buckle, P. 1996. protein rekombinan untuk terapi.
Trend Ilmu Farmakologi, 17 ( 12), 450-
456.
Cirelli, R., & tyring, SK (1995). terapi utama
menggunakan interferon. Imunoterapi klinis, 3,
27-87.
Chawla-Sarkar, M., Lindner, DJ, Liu, YF,
Williams, BR, Sen, GC, Silverman, RH, & Borden, EC (2003).
Apoptosis dan interferon: Peran gen interferon-dirangsang
sebagai mediator apoptosis. apoptosis, 8, 237-249.
9
Czarniecki, CW, Fennie, CW, Powers, DB, & Klaus, W., Gsell, B., Labhardt, AM, Wipf, B., &
Estell, DA (1984). kegiatan antiviral dan antipoloferative sinergis Escherichia Senn, H. (1997). Tiga dimensi tinggi Struktur Resolusi Manusia
coli- Interferon aaa -2a Ditentukan oleh heteronuklir Spektroskopi
berasal alpha manusia, beta, dan gamma NMR di Solution. Journal of Molecular Biolology, 274,
interferon. Journal of Virology, 49 ( 2), 490-496.
Dorr, RT (1993). Interferon-α di ganas dan 661-675.
penyakit virus. Sebuah ulasan. Narkoba, 45, 177-211 Drugbank. Kramer, MJ, Dennin, R., Kramer, C., Jones, G.,
(2015). Interferon Alfa-2a rekombinan. Conell, E., Rolon, N., Gruarin, A., Kale, R., & Trown, PW (1983).
Diperoleh dari http://www.drugbank.ca/ Studi sel dan sensitivitas virus dengan interferon alpha manusia
obat / db00034. rekombinan.
EMEA. (2006). Pertanyaan dan jawaban rekomendasi Journal of Interferon Research, 3 ( 4), 425-435.
untuk penolakan pemasaran Kuitang, T., Lun, X., Junzi, L., Meiping, Z., Wei, T.,
aplikasi untuk Alpheon. Diperoleh dari & Yunde, H. (1988). Kepadatan fermentasi tinggi
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/1 E. coli menyembunyikan Hyman alpha-I interferon.
9089606en.pdf. Journal of Interferon Penelitian, 8, 153.
Esperanza Gómez-Lucía, VMC, Guadalupe, M., & Lipton, J., Khoroshko, N., Golenkov, A.,
Ana, D. (2009). Pengaruh Jenis-I Interferon Retrovirus. Virus, 1, 545-573. Abdulkadyrov, K., Nair, K., Raghunadharao, D., Brummendorf,
T., Yoo, K., & Bergstrom, B. (2007). Tahap II,
Findor, J., Daruich, J., & Bruch Igartúa, E. (1994). acak, multicenter,
Interferon α-2a (IFN) dan indometasin (IMT) terapi kombinasi studi perbandingan peginterferon - 2a (40 kD) (Pegasys)
untuk hepatitis B kronis (CHB). studi percontohan. Hepatologi, 19 ( 4), dibandingkan interferon-2a (roferon-A) pada pasien dengan
I61-I61. doi: 10,1016 / 0270-9139 (94) 90.414-6. Ghasriani, H., pengobatan-naif, -Fase kronis
Belcourt, PJF, Sauve, S., Hodgson, leukemia myelogenous kronis. Leukemia dan Limfoma,
48 ( 3), 497-497.
DJ, Brochu, D., Gilbert, M., & Aubin, Y. (2013). Sebuah single doi: 10,1080 / 10428190601175393 Loignon, M., Perret, S.,
N-acetylgalactosamine Residu di Threonine 106 memodifikasi Kelly, J., Boulais, D., Cass,
dinamika dan struktur B., Bisson, L., Afkhamizarreh, F. & Durocher, Y. (2008). Stabil
interferon α2a sekitar itu volume produksi yang tinggi glikosilasi IFNalpha2b rekombinan
situs glycosulation. Journal of Biological Chemistry, manusia dalam sel HEK293. BMC Biotechnology, 8 ( 1), 65-65.
266, 247-254. doi: doi: 10,1186 / 1472-6750-8-65. Matteson, EL (1996). Interferon
10,1074 / jbcM112412252. terapi alpha 2a
Golan, DE, Baca, QJ, & Leader, B. (2008).
protein terapi: Sebuah ringkasan dan untuk urtikaria vaskulitis dengan angioedema
klasifikasi farmakologis. Nature Ulasan Penemuan Obat, 7, 21-39. rupanya berikut hepatitis A infeksi.
Journal of Rheumatology, 23 ( 2), 382-384.
Haria, M., & Benfield, P. (1995). Interferon-alfa-2a. Nagata, S., Taira, H., Hall, A., Johnsrud, L., Streuli,
Sebuah tinjauan dari sifat farmakologi dan penggunaan terapi M., Ecsodi, J., Boll, W., Cantell, K., & Weissmann. (1980).
dalam pengelolaan hepatitis virus. Narkoba, 50 ( 5), 873. sintesis di E. coli dari polipeptida dengan aktivitas interferon
leukosit manusia.
Henco, K., Brosius, J., Fujisawa, A., Fujisawa, JI, Alam, 284, 316-320.
Haynes, JR, Hochstadt, J., Kovacic, T., Pasek, doi: 10.1038 / 284316a0
M., Antonelli Schambock, A., Schimd, J., Ningrum, RA, Rahmatika, DE, Retnoningrum, D.
Todokoro, K., Walchi, M., Nagata, S., & Weissmann, C. (1985). S., Wangsaatmadja, AH, Sumirtapura, YC, & Rachmawati, H.
hubungan struktural gen interferon alfa manusia dan pseudogen. (2012). Pengembangan novel interferon muteins alpha2b dan
mempelajari farmakokinetik dan biodistribusi profil dalam model
Journal of Molecular Biology, 185 ( 2), 227-260. hewan. Journal of Biomedical Science and Engineering, 5 ( 3),
Jonasch, E., & Haluska, FG (2001). interferon di 104-112.
praktek onkologi: Ulasan interferon
biologi, aplikasi klinis, dan toksisitas. The Oncologist, Ningrum, RA (2014). Manusia interferon alfa-2b: a
6 ( 1), 34-55. protein terapeutik untuk kanker pengobatan.
doi: 10,1634 / theoncologist.6-1-34. Keating, G. M, Scientifica.
& Curran, MP (2003). http://dx.doi.org/10.1155/2014/9703515. Nyman, TA, Kalkinen,
Peginterferon alfa-2a (40 kD) plus ribavirin: Sebuah tinjauan Tӧlӧ, H. & Herlin, J. (1998).
penggunaannya dalam pengelolaan hepatitis C kronis Narkoba, 63 karakterisasi struktur oligosakarida N-linked dan Olinked
( 7), 701-701. berasal dari interferonα2b dan interferon-α14c diproduksi oleh
sendai-

10
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
 virus- diinduksi perifer manusia
leukosit. European Journal of Biochemistry,
253, 485-493.
Oberg, K., Alm, G., Magnusson, A., Lundqvist, G.,
Theodorsson, E., lebar, L., & Wilander, E. (1989). Pengobatan
tumor karsinoid ganas dengan rekombinan interferon alfa-2b:
Pengembangan antibodi interferon dan kemungkinan kehilangan
aktivitas antitumor. Journal of National Cancer
Lembaga, 81 ( 7), 531-535.
doi: 10,1093 / JNCI / 81.7.531.
Platanias, LC (2005). Mekanisme jenis-I- dan
tipe-II-interferon-dimediasi sinyal. Ulasan Nature Immunology, 5 ( 5),
375-386. doi: 10.1038 / nri1604. Roche.
(2010). Roferon-A. Diperoleh
http: // www. roche-australia.com/fmfiles/
re7229005 / download / anti-viral / roferon-pi.pdf. Roche.
(2012). Pegasys. Diperoleh
http://www.roche-australia.com/fmfiles/ re7229005 / download /
anti-viral / Pegasys-pi.pdf. Roffi, L., Dianzani, F., Mancia, G.,
Colloredo Mels,
G., Antonelli, G., Bellati, G., Panizzuti, F., Piperno, A., Pozzi, M.,
Ravizza D., & Angeli, G. (1995).
terobosan selama rekombinan
Terapi alfa interferon pada pasien dengan infeksi virus hepatitis
C kronis: Prevalensi, etiologi, dan manajemen. Hepatologi, 21 ( 3),
645-649. doi: 10,1016 / 0270-9139 (95) 90.512-X. Roy, S., Patil,
D., Ghadigaonkar, S., roy, R.,
Mukherjee, S., Chowdary, A., & Deshmukh, R. (2015). Sebuah
studi pendahuluan aktivitas interferon-α-2a manusia rekombinan
terhadap virus rabies dalam model murine. India Journal of
Medical Microbiology, 33 ( 1), 132-135. doi: 10,4103 / 0255-
0.857,148412.
Ruther, U., Nunnensiek, C., Muller, HA, Bader, H.,
Mei, U., & Jipp, P. (1998). Interferon alfa (IFN alfa 2a) terapi
untuk penyakit herpes virus-terkait radang usus (kolitis ulserativa
dan penyakit Crohn). Hepatogastroenterology, 45 ( 21), 691-699.
Ryff, J. (1993). Untuk mengobati atau tidak untuk mengobati? Yang bijak
penggunaan interferon-α-2a untuk pengobatan hepatitis B kronis Jurnal
Hepatology, 17, S42-S46. doi: 10,1016 / S0168-8278 (05)
80.422-2.
Annales Bogorienses Vol. 19 No 2 (2015)
darah Samuel, CE (2001). tindakan antivirus dari Interferon.
Mikrobiologi Klinik Ulasan, 14, 778-809.
Schellekens, H. (2009). Biosimilar therapeutrics-apa
kita perlu mempertimbangkan? Neprology Dialysis
Transplantasi, 2, i27-i36. doi: 10,1093 /
ndtplus / sfn177.
Schmid, RD, & Dannert, CS (2016).
Bioteknologi: primer digambarkan, John Wiley and Son.
Subramanian, GM, Fiscella, M., Lamousé-Smith,
A., Zeuzem, S., & McHutchison, JG (2007). Albinterferon
alpha-2b: protein fusi genetik untuk pengobatan hepatitis C
kronis Nature Biotechnology, 25, 1411.
Tatsuo, K., Kato, K., Tsubota, A., Takada, N.,
dari Nishino, T., Mikami, S., Miyamura, T., Maruoka,
D., Wu, S., Nakamoto, S., Arai, M., Fujiwara, K., Imazeki, F., &
Osamu, Y. (2013). Trombosit dan tanggapan virologi dalam
dari pengobatan hepatitis C. 世界 肝病 学 杂 志: 英文版 ( 电 子 版,
5, 182-188.
Trown, PW, Wills, RJ, & Kamm, JJ (1986). Itu
pengembangan praklinis Roferon-A. Kanker,
57, 1648-1656.
Von Wussow, P., Pralle, H., Hochkeppel, HK,
Jakschies, D., Sonnen, S., Schmidt, H., MullerRosenau, D.,
Franke, M., Haferlach, T., & Zwingers, T. (1991). Terapi
interferonalpha alami yang efektif pada pasien alpharesistant
interferon rekombinan dengan leukemia sel berbulu, Darah,
78, 38.
Wang, Y, Cen, Y., & Li, Z. (2007). hasil terapi
dari operasi gabungan dengan besar-dosis roferonA untuk
melanoma ganas kulit. Zhongguo xiu fu chong jian wai Ke za zhi
= Zhongguo Xiufu chongjian waike zazhi = jurnal Cina reparatif
dan bedah rekonstruksi, 21 ( 1), 37.
Xu, K., Lee, F., Gao, SJ, Chung, JE, Yano, H., &
Kurisawa, M. (2013). Suntik hidrogel acidtyramine hyaluronic
menggabungkan interferon-α2a untuk terapi kanker hati. Jurnal
rilis dikendalikan: jurnal resmi Rilis Society Controlled,
166 ( 3), 203-210. doi: 10,1016 /
j.jconrel.2013.01.008.
11